CRISPR ve výzkumu a léčbě mnohočetného myelomu

V posledních letech došlo ke značnému pokroku v oblasti vývoje technik editace genomu a možnosti jejich klinického využití. Především objev adaptivního imunitního systému bakterií známého jako CRISPR a jeho rychlá implementace jako široce využitelné technologie způsobila zásadní převrat jak v základním, tak v aplikovaném biomedicínském výzkumu. Technologie CRISPR umožňuje editovat genom snadněji, rychleji a výrazně levněji než jakákoli jiná v současnosti dostupná technologie. Tímto se nabízí obrovský potenciál pro realizaci nových výzkumných přístupů a budoucí možnosti léčby nejrůznějších genetických onemocnění, vč. mnohočetného myelomu. Robustní využití CRISPR technologie v rámci genetických screeningů slibuje rychlejší identifikaci důležitých terapeutických cílů a současné odhalení biomarkerů s vysokou prediktivní hodnotou a doposud neznámých mechanizmů lékové rezistence. Výsledky takto směřovaného výzkumu tak mohou poskytnout nové diagnostické a prognostické přístupy, které umožňují přesnější stratifikaci pacientů pro personalizovanou léčbu s vyšší účinností. V tomto přehledném článku shrnujeme dosavadní znalosti technologie CRISPR s důrazem na její uplatnění při hledání nových terapeutických cílů, diagnostických markerů a genů zapojených do mechanizmů resistence na běžně používanou léčbu u mnohočetného myelomu. Závěrem prezentujeme potenciální budoucí využití technologie CRISPR v klinické praxi.

Klíčová slova:
mnohočetný myelom – CRISPR – léčiva

Tato studie byla podpořena Ministerstvem školství, mládeže a tělovýchovy (Institucionální Rozvojový Plán Ostravské univerzity IRP201550 a Studentskou grantovou soutěží Lékařské fakulty, Ostravské univerzity SGS03/LF/2017–2018), projektem: Posílení mezinárodní spolupráce ve vědě, výzkumu a vzdělávání 01211/2016/RRC) a Ministerstvem zdravotnictví (RVO-FNOs/2017).

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Obdrženo:
1. 6. 2017

Přijato:
22. 6. 2017

Autoři: Simicek M. ^1–3; Growkova K. ^1–3; R. Hájek ^1,2
Působiště autorů: Department of Haematooncology, University Hospital Ostrava, Czech Republic ¹; Faculty of Medicine, University of Ostrava, Czech Republic ²; Department of Biology and Ecology, Faculty of Science, University of Ostrava, Czech Republic ³
Vyšlo v časopise: Klin Onkol 2017; 30(Supplementum2): 68-74
Kategorie: Původní práce
prolekare.web.journal.doi_sk: https://doi.org/10.14735/amko20172S68

Souhrn

Obdrženo:
1. 6. 2017

Přijato:
22. 6. 2017

Zdroje

1. Russell SJ, Dunbar CE. Gene therapy approaches for multiple myeloma. Semin Hematol 2001; 38 (3): 268–275.

2. Check E. Gene therapy: A tragic setback. Nature 2002; 420 (6912): 116–118.

3. Urnov FD, Rebar EJ, Holmes MC et al. Genome editing with engineered zinc finger nucleases. Nat Rev Genet 2010; 11 (9): 636–646. doi: 10.1038/nrg2842.

4. Joung JK, Sander JD. TALENs: a widely applicable technology for targeted genome editing. Nat Rev Mol Cell Biol 2013; 14 (1): 49–55. doi: 10.1038/nrm3486.

5. Jiang W, Marraffini LA. CRISPR-Cas: New Tools for Genetic Manipulations from Bacterial Immunity Systems. Annu Rev Microbiol 2015; 69: 209–228. doi: 10.1146/annurev-micro-091014-104441.

6. Eid A, Mahfouz MM. Genome editing: the road of CRISPR/Cas9 from bench to clinic. Exp Mol Med 2016; 48 (10): e265. doi: 10.1038/emm.2016.111.

7. Jinek M, Chylinski K, Fonfara I et al. A programmable Dual-RNA-Guided DNA endonuclease in adaptive bacterial immunity. Science 2012; 337 (6096): 816–821. doi: 10.1126/science.1225829.

8. Cho SW, Kim S, Kim Y et al. Analysis of off-target effects of CRISPR/Cas-derived RNA-guided endonucleases and nickases. Genome Res 2014; 24 (1): 132–141. doi: 10.1101/gr.162339.113.

9. Schwank G, Koo BK, Sasselli V et al. Functional repair of CFTR by CRISPR/Cas9 in intestinal stem cell organoids of cystic fibrosis patients. Cell Stem Cell 2013; 13 (6): 653–658. doi: 10.1016/j.stem.2013.11.002.

10. Yu W, Mookherjee S, Chaitankar V et al. Nrl knockdown by AAV-delivered CRISPR/Cas9 prevents retinal degeneration in mice. Nat Commun 2017; 8: 14716. doi: 10.1038/ncomms14716.

11. Tagde A, Rajabi H, Bouillez A et al. MUC1-C drives MYC in multiple myeloma. Blood 2016; 127 (21): 2587–2597.

12. Manier S, Powers JT, Sacco A et al. The LIN28B/let-7 axis is a novel therapeutic pathway in multiple myeloma. Leukemia 2017; 31 (4): 853–860. doi: 10.1038/leu.2016.296.

13. Lu G, Middleton RE, Sun H et al. The myeloma drug lenalidomide promotes the cereblon-dependent destruction of Ikaros proteins. Science 2014; 343 (6168): 305–309.

14. Ohguchi H, Harada T, Sagawa M et al. KDM6B modulates MAPK pathway mediating multiple myeloma cell growth and survival. Leukemia. In press 2017. doi: 10.1038/leu.2017.141.

15. Song Y, Ray A, Li S et al. Targeting proteasome ubiquitin receptor Rpn13 in multiple myeloma. Leukemia 2016; 30 (9): 1877–1886. doi: 10.1038/leu.2016.97.

16. Chapman MA, Lawrence MS, Keats JJ et al. Initial genome sequencing and analysis of multiple myeloma. Nature 2011; 471 (7339): 467–472. doi: 10.1038/nature09837.

17. Lohr JG, Stojanov P, Carter SL et al. Widespread genetic heterogeneity in multiple myeloma: implications for targeted therapy. Cancer Cell 2014; 25 (1): 91–101.

18. Egan JB, Shi CX, Tembe W et al. Whole-genome sequencing of multiple myeloma from diagnosis to plasma cell leukemia reveals genomic initiating events, evolution, and clonal tides. Blood 2012; 120 (5): 1060–1066. doi: 10.1182/blood-2012-01-405977.

19. Ministerstvo životního prostředí. Geneticky modifikované organismy (GMO). 2017 [citováno 24. května 2017]. Dostupné z: http: //www.mzp.cz/cz/geneticky_modifikovane_organismy.

20. Shi CX, Kortum KM, Zhu YX et al. Crispr Sgrnas Genome-Wide Screen Identifies the Proteasome Regulatory Subunit PSMC6 As a Bortezomib Resistance Gene in Human Multiple Myeloma Cells. Blood 2015; 126 (23): 450.

21. Sievers Q, Gasser J, Cowley G et al. Genome-Scale Screen Reveals Genes Required for Lenalidomide-Mediated Degradation of Aiolos By CRL4-CRBN. Blood 2016; 128 (22): 5139.

22. Anderson KC. Lenalidomide and thalidomide: mechanisms of action – similarities and differences. Semin Hematol 2005; 42 (4 Suppl 4): S3–S8.

23. Mishirma Y, Shi J, Moschetta M et al. In Vivo Analysis of Clonal Evolution of Multiple Myeloma. Blood 2016; 128 (22): 799.

24. Shen Y, Manier S, Park J et al. In Vivo Genome-Wide Crispr Library Screen in a Xenograft Mouse Model of Tumor Growth and Metastasis of Multiple Myeloma. Blood 2016; 128 (22): abstr. 1137.

25. Su S, Hu B, Shao J et al. CRISPR-Cas9 mediated efficient PD-1 disruption on human primary T cells from cancer patients. Sci Rep 2016; 6 (1): 20070. doi: 10.1038/srep20070.

26. CLN Stat. Federal Panel OKs CRISPR Gene-Editing Technology for First Use in Clinical Trial. [cited 2017 May 24]. Available from: https: //www.aacc.org/publications/cln/ cln-stat/2016/july/21/federal-panel-oks-crispr-gene-editing-technology-for-first-use-in-clinical-trial.

27. van Rhee F, Szmania SM, Zhan F et al. NY-ESO-1 is highly expressed in poor-prognosis multiple myeloma and induces spontaneous humoral and cellular immune responses. Blood 2005; 105 (10): 3939–3944.

28. Jelinek T, Hajek R. PD-1/PD-L1 inhibitors in multiple myeloma: The present and the future. Oncoimmunology 2016; 5 (12): e1254856. doi: 10.1080/2162402X.2016.1254856.