Současný FIGO staging karcinomu děložního hrdla a léčba jednotlivých stadií

Souhrn

Východiska: Přehled změněného FIGO (Mezinárodní federace gynekologie a porodnictví) stagingu karcinomu děložního hrdla, vysvětlení důvodů změn, shrnutí vhodných diagnostických metod a léčba jednotlivých stadií podle současných doporučených postupů.

Cíl: FIGO staging byl změněn následovně. Ve stadiu IA byl zrušen laterální rozměr tumoru, jediným kritériem je hloubka stromální invaze < 5,0 mm. Stadium IB bylo rozděleno do tří substadií. IB1 – nádory v největším rozměru ≥ 5 mm až < 2 cm; IB2 – nádory velikosti 2–4 cm; IB3 – nádory ≥ 4 cm. Stadium IIIC zahrnuje zhodnocení retroperitoneálních lymfatických uzlin; IIIC1 pokud jsou zasaženy pouze pánevní lymfatické uzliny, IIIC2 pokud jsou infiltrovány paraaortální lymfatické uzliny. Změněný stagingový systém neukládá povinně použití žádné zobrazovací metody či chirurgické ověření rozsahu nádoru. Způsob určení stadia by měl být zaznamenán a uveden. Evropská společnost pro gynekologickou onkologii, Evropská společnost pro radioterapii a onkologii a Evropská patologická společnost společně vytvořily klinicky opodstatněné a na důkazech založené doporučené postupy pro zlepšení kvality péče o ženy s karcinomem děložního hrdla. Tyto doporučené postupy zahrnují staging, management a sledování pacientek s karcinomem děložního hrdla. Doporučené postupy jsou určeny pro potřeby onkogynekologů, chirurgů, radiačních onkologů, patologů, klinických onkologů, radiologů, praktických lékařů, odborníků paliativní péče a jiných pracovníků ve zdravotnictví.

Závěr: Shrnujeme novou FIGO klasifikaci vč. diagnostických metod a léčby jednotlivých stadií, hlavní změny vzhledem k předchozí variantě a jejich klinický dopad.

Klíčová slova:

doporučené postupy – staging nádorů – rakovina děložního hrdla – FIGO staging – gynekologický nádor

Úvod

Karcinom děložního hrdla je u žen celosvětově čtvrtým nejčastějším zhoubným nádorem, a dokonce druhým nejčastějším zhoubným nádorem v nízce a středně příjmových zemích [1]. V ČR byla v roce 2016 hlášena incidence 15,3 nových onemocnění / 100 000 žen (822 nových případů) [2] a celková prevalence onemocnění se navíc neustále zvyšuje [3]. Hlavním důvodem vysoké incidence je nízká účast žen na preventivních gynekologických prohlídkách, která jen mírně převyšuje 50 %, přestože od roku 2014 bylo zahájeno adresné zvaní zdravotními pojišťovnami [4].

Snížení incidence karcinomu děložního hrdla v ČR má zajistit: 1) legislativně i organizačně zajištěný národní screeningový program zavedený od roku 2007; 2) hrazení vakcinace proti nejčastějším vysoce rizikovým genotypům infekce lidským papilomavirem (human papillomavirus – HPV) z prostředků veřejného zdravotního pojištění pro dívky mezi 13.–14. rokem od roku 2012 (pro chlapce ve stejném věkovém rozmezí od roku 2018). Kombinace obou programů má velký potenciál dosáhnout signifikantní redukce případů karcinomů děložního hrdla [3,4].

Proces úpravy FIGO stagingu a doporučených postupů ESGO–ESTRO–ESP

Jedním z úkolů Mezinárodní federace gynekologie a porodnictví (The International Federation of Gynecology and Obstetrics – FIGO) je aktualizovat stagingové systémy ženských zhoubných nádorů, aby jednotlivá stadia odrážela přesnější prognózu onemocnění a indikaci ke konkrétní léčbě. Proces revize stagingu karcinomu děložního hrdla vedl profesor Neerja Bhatla, předseda Výboru FIGO pro onkogynekologii (FIGO Gynecologic Oncology Committee) [5]. Intenzivní diskuze proběhla s řadou onkogynekologických společností a také s organizacemi Mezinárodní výbor proti rakovině (International Union Against Cancer – UICC) a Americký společný výbor pro malignity (American Joint Committe on Cancer – AJCC). Konsenzu bylo dosaženo 10. dubna 2018 v Dubaji (FIGO Regional Meeting) a 14. dubna 2018 byl schválen Výkonným výborem FIGO. Dne 3. května 2018 byl v Ženevě představen organizacím AJCC a UICC na jejich každoročním zasedání (Annual TNM Meeting) [5]. Stagingový systém karcinomu děložního hrdla FIGO 2018 a jeho srovnání s klasifikací FIGO 2009 a TNM 2010 zobrazuje tab. 1.

Evropská společnost pro gynekologickou onkologii (European Society of Gynaecological Oncology – ESGO) pod vedením svého prezidenta profesora Cibuly iniciovala vznik aktualizovaných doporučení pro diagnostiku, léčbu a sledování pacientek se zhoubným nádorem děložního hrdla. Tato doporučení vznikla ve spolupráci s Evropskou společností pro radioterapii a onkologii (European Society for Radiotherapy and Oncology – ESTRO) a Evropskou patologickou společností (European Society of Pathology – ESP), kterými byla odsouhlasena [6].

Stadium IA

Stadium IA je definováno jako invazivní nádor s nejhlubší invazí < 5,0 mm a může být diagnostikován pouze mikroskopicky. U stadia IA se ruší hranice horizontálního šíření ≤ 7,0 mm, rozhodujícím kritériem je pouze hloubka stromální invaze [5]. Stadium IA by mělo být stanoveno podrobným histologickým vyšetřením konizátu děložního hrdla. Management léčby by měl být individualizován na základě věku, přání otěhotnět a přítomnosti lymfangioinvaze (lymphatic vascular space invasion – LVSI). Hysterektomie může být provedena, ale nezlepšuje onkologické výsledky. Vyšetření lymfatických uzlin (lymph nodes – LN) může být provedeno ve stadiu IA1 při přítomnosti LVSI a ve stadiu IA2 bez LVSI, ale mělo by být vždy provedeno ve stadiu IA2 s LVSI. Oboustranná biopsie sentinelové lymfatické uzliny (sentinel lymph node – SLN) je dostatečnou metodou (tab. 2) [6].

Stadium IB

Nádor je omezen na dělohu, šíření z hrdla do těla děložního nemá na staging vliv. Stadium IB zahrnuje tumory s hloubkou invaze ≥ 5,0 mm, ale nově se dělí na tři substadia, novinkou je další členění pro tumory v největším rozměru 2,0 cm nebo méně (tab. 1) [5]. Velikost tumoru patří spolu s hloubkou stromální invaze a přítomností LVSI k největším rizikovým faktorům. Tato změna byla zařazena převážně na základě onkologických výsledků získaných sledováním pacientek po fertilitu šetřících operacích. Recidivy nádorů s největším rozměrem do 2,0 cm jsou signifikantně méně časté než u nádorů s největším rozměrem 2,0–4,0 cm [5,7–10].

Cílem léčby je nekombinovat radikální hysterektomii (odstranění dělohy vč. závěsného aparátu – parametrii) a radioterapii, protože kombinace obou modalit výrazně zvyšuje morbiditu pacientky. Radikální chirurgická léčba je preferována, primární chemoradioterapie je indikována u pacientek kontraindikovaných k primární operační léčbě. Typ radikální hysterektomie je indikován na základě přítomnosti rizikových faktorů (tab. 2). Typy radikálních hysterektomií zobrazuje tab. 3 [11]. U premenopauzálních žen s nerizikovým histiotypem nádoru (dlaždicobuněčný a obvyklý žlázový) je preferováno zachování vaječníku, ale oba vejcovody by měly být odstraněny jako prevence high-grade serózního karcinomu tuby a ovaria [12]. Chirurgický staging LN by měl být proveden, standardem je systematická pánevní lymfadenektomie, ale je doporučeno peroperační a následné podrobné definitivní histologické vyšetření SLN z obou stran pánve. Při peroperačním zjištění postižení SLN se mění stadium onemocnění, operace by měla být přerušena a pacientka odeslána k primární chemoradioterapii. Je ale možné provést paraaortální lymfadenektomii alespoň do úrovně odstupu a. mesenterica inferior k upřesnění stadia (IIIC1 vs. IIIC2). Při průkazu postižení LN, invaze do parametrií a/nebo dosahu nádoru k chirurgickému okraji preparátu z definitivního histologického vyšetření je indikována adjuvantní chemoradioterapie. U stadia IB1 (rozměr < 2 cm) a histologicky nerizikových nádorů je možné provést fertilitu zachovávající operaci [6].

Stadium II

Nádor se šíří mimo dělohu bez šíření ke stěně pánevní či do dolní třetiny pochvy. Stadium II zůstává beze změny [5]. Léčba stadia IIA (šíření do horní třetiny pochvy) je většinou primárně chirurgická (tab. 2). Neoadjuvantní chemoterapie v případě velkých bulky tumorů není před chirurgickým výkonem doporučena, nemění prognózu onemocnění. Léčba stadia IIB (šíření do parametrií přes pericervikální fascii) je založena na primární chemoterapii a konkomitantní brachy-a teleradioterapii. Radikální chirurgie je určitou alternativou u pacientek s iniciální invazí tumoru do parametrií a je vyhrazena jen zkušeným operačním týmům. Kvalita chirurgického výkonu vč. resekce parametrií je zásadní. Je doporučeno perioperační histologické zhodnocení SLN a v případě jejího postižení operaci ukončit a pacientku odeslat k primární chemoradioterapii. Paraaortální lymfadenektomie alespoň do úrovně odstupu a. mesenterica inferior může být provedena k chirurgické verifikaci stadia a určení rozsahu ozařovaného pole. Neoadjuvantní chemoterapie před chirurgickým výkonem ke snížení stadia onemocnění je kontroverzní [6].

Stadium III

Nádor se šíří ke stěně pánevní a/nebo postihuje dolní třetinu pochvy a/nebo způsobuje hydronefrózu či afunkci ledviny a/nebo jsou postiženy pánevní LN a/nebo paraaortální LN. Průkaz hydronefrózy nebo afunkční ledviny řadí onemocnění minimálně do stadia IIIB bez ohledu na další konsekvence. Podobně postižení pánevních nebo paraaortálních (suprapánevních) LN řadí onemocnění do stadia IIIC [5,6]. Novinkou je vytvoření substadií IIIC1 (postižení pánevních LN) a IIIC2 (postižení paraaortálních LN). V předchozím stagingovém systému bylo postižení paraaortálních LN klasifikováno jako vzdálená metastáza a bylo řazeno do stadia IVB. Při označení stadia IIIC by se měla uvádět metoda průkazu postižení LN přidáním písmene „r“ v případě zobrazovací metody a písmene „p“ v případě chirurgického (patologického) stagingu (např. IIIC2r nebo IIIC2p). Vždy by měla být uvedena technika zobrazovací metody nebo patologického vyšetření, v případě nejasností se uvádí nižší stadium [5].

U pacientek ve stadiu III je léčebnou metodou první volby primární konkomitantní chemoterapie (cisplatina 40 mg/m² povrch těla týdně) a kombinovaná radioterapie; brachyterapie a zevní ozáření s celkovou dávkou 45–50 Gy (1,8–2 Gy na frakci), nejlépe v modalitě ozařování modulovanou intenzitou svazku. V případě postižení paraaortálních LN se ozařuje i tato oblast vč. odstupu renálních žil. Brachyterapie (cílená léčba na základě zobrazovacího vyšetření) je aplikována v celkové anestezii a spočívá v intrakavitární aplikaci (zdroj záření se implantuje do pochvy), v indikovaných případech se intrakavitární aplikace může doplnit intersticiální punkturou (zdroj je vložen přímo do nádorové tkáně). Brachyterapie se zahajuje během zevního ozařování nebo těsně po jeho ukončení. Paraaortální lymfadenektomie alespoň do úrovně odstupu a. mesenterica inferior může být provedena k chirurgické verifikaci stadia a určení rozsahu ozařovaného objemu. Chirurgické odstranění zvětšených LN v pánvi může být bráno v úvahu jako alternativa v rámci debulkingu onemocnění. Celková doba celé léčby by neměla přesáhnout 7–8 týdnů [6].

Stadium IV

Nádor postihuje sliznici močového měchýře nebo rekta a/nebo se šíří mimo malou pánev. Stadium IV zůstává beze změny. Stanovení stadia IVA (postižení sliznice močového měchýře nebo rekta) by mělo být podle FIGO histologicky ověřeno [5]. U pacientek ve stadiu IVA je léčebnou metodou první volby zevní radioterapie či chemoradioterapie. Brachyterapie není indikována vzhledem k vysokému riziku vzniku vezikovaginální nebo rektovaginální píštěle. V raritních případech může být určitou alternativou exenterace pánve u pacientek bez postižení LN (T4 N0 M0). Ve stadiu IVB (vzdálené metastázy) je indikována nejlépe kombinovaná chemoterapie v režimu cisplatina/paklitaxel nebo karboplatina/paklitaxel pro 1. linii léčby. Biologická léčba bevacizumabem je doporučena jako doplněk standardní chemoterapie u pacientek s dobrým performance statusem (0–1). V případě klinických potíží by měla nastoupit paliativní léčba zaměřená na symptomy pacientky, paliativní radioterapie je indikována v případě vaginálního krvácení nebo pánevní bolesti zvláště u pacientek, které ještě nebyly ozářeny. Není žádné standardní doporučení pro 2. linii chemoterapie a tyto pacientky jsou kandidátkami pro zařazení do klinických studií [6].

Diskuze

Dobrý stagingový systém měl by mít tři základní charakteristiky: odůvodněnost na základě poznatků evidence-based medicine, důvěryhodnost a praktičnost se snadnou uplatnitelností v praxi [13]. Mezi hlavní cíle dobrého stagingového systému patří stanovit odhad prognózy onemocnění, usnadnit plánování terapie a umožnit výměnu relevantních informací mezi onkologickými centry celého světa (např. srovnání účinnosti rozdílných léčebných postupů) [13]. První stagingový systém gynekologických nádorů byl vypracován pro karcinom děložního hrdla na přelomu 20. století, od té doby prošel devíti revizemi. Pacientky s karcinomem děložního hrdla by měly být primárně klasifikovány podle TNM systému, ale FIGO staging by měl být vždy také uveden [6].

Základem stanovení správného stadia onemocnění je zvolení nejvhodnější diagnostické stagingové metody. Podle původního doporučení FIGO měl být zahájen vstupní diagnostický algoritmus v rozsahu gynekologického vyšetření pacientky zkušeným vyšetřujícím v celkové anestezii, cystoskopie, rektoskopie, intravenózní vylučovací urografie a rentgenového vyšetření hrudníku [14]. V současnosti FIGO striktně nedoporučuje žádnou zobrazovací metodu a konečné stadium by mělo být určeno až na základě výsledků všech vyšetření [5].

Zobrazovací techniky mohou zahrnovat expertní ultrazvuk, počítačovou tomografii (computed tomography – CT), magnetickou rezonanci (magnetic resonance imaging – MRI), pozitronovou emisní tomografii kombinovanou s počítačovou tomografií (PET-CT) v závislosti na možnostech pracoviště [3]. Díky schopnosti vysokého tkáňového rozlišení v pánvi se nabízí MRI jako nejvhodnější zobrazovací metoda pro stanovení rozsahu zhoubného nádoru děložního hrdla [8,14,15]. Na druhou stranu MRI nemusí být běžně dostupná, je relativně drahá a má oproti ultrazvuku některé kontraindikace [14]. První studie srovnávající diagnostickou přesnost ultrazvuku a MRI v lokálním stagingu zhoubného nádoru děložního hrdla byla uveřejněná v roce 2008 a pochází z českého pracoviště [16]. Tato prospektivní studie prokázala signifikantně vyšší spolehlivost ultrazvuku ve srovnání s MRI v měření objemu nádoru, identifikaci reziduálního nádoru po předchozí biopsii a v měření malých nádorů do 1 cm³ [16]. Podobnou nebo větší přesnost ultrazvuku oproti MRI při měření velikosti nádoru, hloubky stromální invaze nádoru, měření volného okraje nádoru od pericervikální fascie, postižení parametrií a detekci reziduálního nádoru po konizaci potvrdily další studie [14,17,18].

V časných stadiích je chirurgický staging LN standardním kritériem pro zhodnocení prognózy a léčby (tab. 2). Ve stadiích IB a IIA1 by měla být provedena systematická pánevní lymfadenektomie, histologické vyšetření pouze SLN je v těchto stadiích zatím vyhrazeno pouze pro klinické studie. Při zhodnocení LN pomocí zobrazovacích metod kolísá senzitivita (záchyt pozitivních LN) detekce postižených LN podle různých studií mezi 60–88 % se specificitou (počet falešně pozitivně hodnocených LN) dosahující až 97 % [5,15]. Recentní metaanalýza zjistila při hodnocení stavu LN nejvyšší specificitu pro ultrazvukové vyšetření (99 %) ve srovnání s PET-CT (97 %), MRI (95 %) a CT (93 %) [19]. Infiltrované LN jsou často < 5–10 mm, což je velká limitace pro MRI i PET-CT, proto je senzitivita těchto vyšetření relativně malá a zvyšuje se až u pokročilých onemocnění [14,15].

Klíčovým problémem zůstávají pacientky s lokálně pokročilým onemocněním. Výskyt extrapelvických metastáz (zejména v paraaortálních LN) se pohybuje v rozmezí 10–30 % [20]. ESGO-ESTRO-ESP doporučuje v případě lokálně pokročilého onemocnění (od IB3 s výjimkou IIA1) a u časných onemocnění s nálezem suspektních LN doplnit PET-CT nebo CT s cílem detekovat LN a vzdálené metastázy. V případě jednoznačné indikace k primární chemoradioterapii je preferováno PET-CT před CT [6]. Paraaortální lymfadenektomie alespoň do úrovně odstupu a. mesenterica inferior může být u lokálně pokročilých nádorů s nesuspektními LN provedena k chirurgické verifikaci stadia. Potenciální roli chirurgického stagingu u pacientek s pokročilým nádorem (IIB–IV) upřesnila randomizovaná studie, ve které chirurgický staging vedl ke zhoršení stadia (up-staging) ve 33 % případů ve srovnání s radiologickým stagingem [21].

Dalším problémem je, že v mnoha zemích s velkou incidencí karcinomu děložního hrdla je zároveň vysoká prevalence některých infekčních onemocnění (tuberkulóza, HIV) způsobujících signifikantní zvětšení LN. Dosud neexistují žádná radiologická kritéria pro odlišení zvětšených LN metastatickým nebo infekčním procesem [5]. Ultrazvuk ani jiné zobrazovací metody vč. MRI neumožňují absolutně spolehlivé hodnocení postižených LN a chirurgický staging zůstává u menších nádorů nadále zlatým standardem v diagnostice stavu LN [14,20].

Pro průkaz stadia IVA (postižení sliznice močového měchýře nebo rekta) je podle doporučení FIGO nutné histologické ověření. Na druhé straně, cystoskopie a/nebo rektoskopie by měla být provedena pouze tehdy, pokud klinický nález jednoznačně nasvědčuje postižení těchto orgánů nebo pokud pacientka udává signifikantní potíže [14]. Při podrobném popisu ze senzitivních zobrazovacích vyšetření (MRI, expertní ultrazvuk) je přínos bioptické verifikace diskutabilní. Potenciální šíření nádoru mimo dělohu by mělo být biopticky ověřeno pomocí biopsie tlustou jehlou (tru-cut, core-cut) [20]. Metodika tohoto zákroku byla v české literatuře již popsána [22].

Všechny stagingové systémy v onkogynekologii se s výjimkou cervikálního karcinomu a trofoblastické nemoci přesunuly z klinické na chirurgickou (patologicko-anatomickou) platformu, kdežto stagingový systém karcinomu děložního hrdla nadále zůstává klinický [13]. Výbor FIGO pro onkogynekologii se usnesl, že posouzení pánevních a paraaortálních LN by mělo být součástí stagingu, ale jejich zhodnocení (zobrazovací metoda nebo chirurgický staging) zůstává v rukách místních autorit podle dostupnosti a možností lokální péče [5]. Ultrazvukové vyšetření může být provedeno přímo onkogynekologem s nejvyšší znalostí problematiky onemocnění. Endovaginální sonda s vysokým tkáňovým rozlišením může být zavedena transvaginálně nebo transrektálně. Transrektální přístup je preferován především s ohledem na riziko krvácení z nádoru při vaginálním vyšetření [14,20]. Vzhledem k dostupnosti ultrazvuku a jeho evidentním výhodám je vyšetření ultrazvukem při předoperačním stagingu v ČR většinou dominantní metodou. Pracovní skupina českých expertů vytvořila návrh standardního postupu pro ultrazvukový staging karcinomu děložního hrdla, součástí vyšetření by mělo být i použití transabdominální sondy s popisem suprapánevních LN a dalších břišních orgánů [23].

Léčba karcinomu děložního hrdla by měla být indikována ve spolupráci více-oborového onkogynekologického týmu na základě znalosti přesného stadia onemocnění, rizikových faktorů a celkového stavu nemocné. Pacientka by měla být informována o léčebném plánu a jeho alternativách a také o potenciálních rizicích a výhodách jednotlivých léčebných modalit.

Změna s největším dopadem pro klinickou praxi je rozdělení stadia IB do tří substadií (tab. 1). Nová definice stadia IB1 (největší rozměr < 2,0 cm) odráží výsledky recentních studií a také nové doporučené postupy ESGO-ESTRO-ESP [6]. V případě nízce rizikových karcinomů děložního hrdla (histologicky skvamózní, adenoskvamózní nebo adenokarcinom, největší rozměr tumoru < 2 cm, hloubka stromální invaze ≤ 10 mm, bez LVSI, negativní biopsie SLN) je riziko postižení parametrií velmi malé a operace bez resekce parametrií (extrafasciální hysterektomie, neradikální trachelektomie, konizace děložního hrdla) je dostatečným výkonem [6–10].

Tématem k diskuzi může být zařazení přítomnosti lymfangioinvaze a vyšetření SLN do dalšího stagingového systému. Určitým problémem je fakt, že průkaz lymfangioinvaze na rozdíl od SLN nemění anatomický rozsah onemocnění. Nicméně jako významný rizikový faktor průkaz lymfangioinvaze mění rozsah radikální chirurgie u pacientek s identickým stadiem onemocnění (tab. 2) [6]. Opakovaně byla publikována dobrá senzitivita a specificita při vyšetření SLN s přijatelnými falešně negativními výsledky a podrobné histopatologické vyšetření SLN umožňuje diagnostikovat prognosticky významné mikrometastázy [5,24]. Velikost postižení SLN může být uvedena, ale nemění stadium onemocnění [5]. Vzhledem k neměnící se prognóze onemocnění podle velikosti LN není účelné do stagingu zahrnout jejich velikost. Metastázy v LN jsou definovány jako tumorózní hmoty rozměru > 2,0 mm a mikrometastázy jako nádorové hmoty velikosti 0,2–2,0 mm. Ložiska v LN < 0,2 mm jsou uváděna jako izolovaná nádorová depozita. Průkaz izolovaných nádorových depozit lze prokázat pouze imunohistochemicky a měl by být zaznamenán v dokumentaci. Jejich biologický význam je nejasný, pacientky by měly podstoupit adjuvantní radioterapii [24].

Dalším tématem k diskuzi je zařazení postižení ovarií do stagingového systému. Postižení ovarií se u časných stadií cervikálního karcinomu vyskytuje poměrně zřídka – v < 1 % případů dlaždicobuněčného nádoru a v < 5 % případů u ostatních histologických typů nádorů – a je často spojeno s přítomností jiných rizikových faktorů. Zatím neexistují jednoznačně vypovídající data o vlivu postižení ovarií nádorem na dobu 5letého přežití a v současnosti postižení ovarií nemění stadium onemocnění [5].

Závěr

Účelem stagingového systému je poskytnout klasifikaci šíření tumoru, aby jednotlivým stadiím odpovídaly určité modality terapie. Změněný stagingový systém je strukturován tak, aby zahrnul hlavní prognostické faktory ve smyslu anatomického rozsahu onemocnění. Současně členění jednotlivých stadií lépe odpovídá doporučeným terapeutickým přístupům. Změny ve stagingu FIGO budou v určité modifikované formě převzaty organizacemi UICC a AJCC do stagingového systému TNM, aby oba systémy byly co nejvíce identické. Absence průkazu vyšetření SLN odráží limity diagnostiky v řadě zemí zejména třetího světa a je námětem k dalším diskuzím.

Práce byla podpořena projektem UNCE 204065 Karlovy univerzity.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Obdrženo: 30. 3. 2019

Přijato: 14. 5. 2019

as. MUDr. Borek Sehnal, Ph.D.

Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK

Nemocnice Na Bulovce

Budínova 2

180 81 Praha 8

e-mail: boreksehnal@seznam.cz