Hereditární angioedém v těhotenství

Súhrn

Deficit inhibitoru C1 složky komplementu (C1 INH) je poměrně vzácná, autozomálně dominantně dědičná imunologická porucha, která se klinicky projevuje hereditárním angioedémem. Onemocnění je charakterizováno vznikem rychle nastupujících, nebolestivých a nesvědivých otoků podkoží a podslizničního vaziva. Při postižení sliznice gastrointestinálního traktu průběh napodobuje náhlou příhodu břišní, dojde-li k rozvoji edému laryngu, může nastat smrt zadušením. Tvorba otoků je způsobena nedostatečnou regulací komplementového systému při absolutním či relativním nedostatku C1 INH. Při aktivaci potom dochází k uvolnění meziproduktů, z nichž velká část má vazoaktivní účinek. Spouštěčem může být fyzikální inzult, psychický stres nebo infekce. Nemocní jsou odkázáni na dlouhodobou preventivní terapii, při akutním zhoršení je indikováno podání chybějící složky – tedy C1 INH. Většina léčiv používaných v terapii hereditárního angioedému je v těhotenství kontraindikována, bezpečné je pouze použití C1 INH. Navíc těhotenství končí porodem, který bezesporu představuje určitou formu fyzického i psychického stresu. Z těchto důvodů je potřeba těhotným ženám s hereditárním angioedémem věnovat zvýšenou pozornost a prenatální poradnu vést v úzké spolupráci s imunologem.

Klíčová slova:
edém – komplement – vazoaktivní látky – C1-inhibitor – hereditární angioedém – těhotenství

Úvod

Hereditární angioedém (HAE) je autozomálně dominantně dědičné onemocnění manifestující se nebolestivými a nesvědivými otoky podkoží a sliznic, zejména obličeje, končetin a genitálu. Otok sliznic trávícího traktu může způsobit závažnější viscerální projevy, například kolikovité bolesti provázené nauzeou a zvracením, často imitující náhlou příhodu břišní. Edém sliznice laryngu může být smrtelnou komplikací. Příčinou onemocnění je genová porucha způsobující absolutní nedostatek (snížená transkripce genu pro protein) nebo relativní nedostatek (produkce nefunkčního proteinu) inhibitoru C1-komplementu (C1 INH).

Komplementový systém je součástí humorální složky nespecifické vrozené imunity. Jedná se o systém řady faktorů tvořených proteázami, které mohou být aktivovány několika cestami. Klasickou cestou je komplement aktivován při vazbě C1-složky na protilátku třídy IgM nebo IgG. Složka C3 může být aktivována i přímo bakteriálními antigeny, tedy alternativní cestou, další možností je tzv. cesta lektinová. Během aktivace vznikají prozánětlivě působící látky, jejichž účinek je zejména chemotaktický a vazoaktivní. Výsledkem celé kaskády aktivace komplementového systému je tvorba membrány atakujícího komplexu (MAC) tvořeného složkami C5b6789. Rovnováha celé reakce je zajišťována inhibitory komplementu, z nichž klinicky nejdůležitější je C1 INH. Jedná se o multifunkční inhibitor serinových proteáz vyskytující se v plazmě. Tvořen je v hepatocytech, aktivovaných monocytech a dalších buňkách [1]. Je jediným známým inhibitorem C1r a C1s aktivovaných proteáz C1-komponenty komplementu. Je také hlavním inhibitorem aktivovaného faktoru XI, Hagemanova faktoru a plazmatického kalikreinu. Inhibicí přeměny prekalikreinu na kalikrein reguluje tvorbu bradykininu, jehož zvýšená tvorba u pacientů s HAE hraje výzmnanou roli při vzniku klinických příznaků. Svým působením zasahuje do prozánětlivého, koagulačního a fibrinolytického systému plazmy. Deficit C1-inhibitoru dovolí autoaktivaci C1 s konsumpcí C2- a C4-složky. Komplementový systém není správně regulován a nekontrolovaně proběhne celá kaskáda. Výsledkem je produkce anafylaktických, chemotaktických a vazoaktivních mediátorů, následuje pak zvýšení permeability cév a tvorba edémů [2,3].

Hereditární angioedém

Klinické vymezení

Gen pro protein zvaný inhibitor C1 je situován na 11. chromozomu. Je známo více než 100 různých mutací v tomto genu, až ve 25 % se jedná o spontánní mutaci [1]. Při poruše genu dochází buď ke snížené transkripci genu, a tím snížené produkci C1-inhibitoru, nebo k tvorbě defektního nefunkčního proteinu. Z toho plyne dvojí podoba laboratorní manifestace hereditárního angioedému:

• I. typ se vyskytuje v 85 % případů, nacházíme při něm snížené plazmatické koncentrace C1-inhibitoru na 5-30, C4-složka je rovněž snížena
• II. typ (15 % případů) se vyznačuje normálními až vyššími hladinami C1-inhibitoru, který je však dysfunkční. Nedojde k jeho vazbě na proteázy, a tím je prodloužen jeho poločas.

Estrogen-dependentní dědičný angioedém (dříve III. typ) je vzácný, hladiny C1-inhibitoru i C4-složky komplementu jsou normální. Postiženy jsou pouze ženy a přenos se zdá být autozomálně dominantní. Klinická manifestace je ve všech 3 případech totožná [2].

V populaci se onemocnění vyskytuje s frekvencí 1 : 50 000-150 000, bez závislosti na rase a pohlaví. Obvykle se manifestuje ve školním věku až ve 2. dekádě života.

Kromě vrozených typů angioedému existují i získané formy asociované nejčastěji s lymfoproliferativními chorobami, infekcemi, užíváním farmak (inhibitory angiotenzin-konvertujcího enzymu - ACEI).

Typickým projevem hereditárního angioedému je vznik nesvědivého, rychle nastupujícího otoku, trvajícího asi 2-5 dnů. Dle lokalizace se odvíjí i klinické příznaky, které jsou variabilní ve frekvenci i tíži [2,4]:

• ohraničené podkožní otoky obličeje, končetin, genitálu
• otok břišních orgánů způsobující nauzeu, zvracení, dehydrataci, kolikovitou bolest až šokový stav, což může imitovat náhlou příhodu břišní
• edém horních cest dýchacích, zejména laryngu může být pro postiženého fatální.

Spouštěcím mechanizmem pro vznik otoků může být lokální fyzikální inzult, trauma, anxieta, stres nebo infekce. Ataka může být vyvolána i farmaky obsahujícími estrogeny nebo ACEI [1,2]. V méně než 2 % se hereditární angioedém sdružuje se systémovým lupus erythematodes, vzácněji s jinými autoagresivními chorobami.

Diagnostika

Diagnostika hereditárního angioedému je kromě klinických příznaků laboratorní:

• snížené hladiny C2- a C4-složky komplementu, normální C1q (Stanovení C4-složky je vhodnou screeningovou metodou. Pokud detekujeme sníženou hladinu, jsou na místě další testy [1])
• typ I: snížený C1-inhibitor v séru
  typ II: normální (8-24 mg/dl) nebo vyšší hladiny C1-inhibitoru
• testy funkce inhibitoru C1

Hodnotit laboratorní parametry lze až po ukončeném 1. roce života [1]. Genetické vyšetření může ozřejmit genovou poruchu, ale není nutné k potvrzení diagnózy [4].

Diagnostická kritéria hereditárního angioedému způsobeného deficiencí inhibitoru C1 [2].

Klinická kritéria

1. nezánětlivý subkutánní edém bez větší urtikarie, opakovaně se vyskytující, trvající déle než 12 hodin, spontánně mizející
2. břišní bolest bez zjevné organické příčiny, často se opakující a trvající více než 6 hodin
3. rekurentní laryngální edém

Laboratorní kritéria

1. hladina inhibitoru C1 pod 50 % ve 2 odběrech a po 1. roce života
2. funkce inhibitoru C1 nižší než 50 % ve 2 odběrech a po 1. roce života
3. mutace v genu pro C1-inhibitor porušující jeho syntézu nebo funkci

Přítomnost 1 klinického a 1 laboratorního kritéria je podkladem stanovení diagnózy hereditárního angioedému.

Léčba

V primární prevenci akutních atak se pokoušíme o odstranění spouštěčů, tedy infekčních fokusů, stresu, vyhýbáme se farmakům obsahujícím estrogeny a ACEI.

Dlouhodobá profylaxe je indikována u klinicky závažných forem.

Využít lze danazol, anabolický steroid a antigonadotropin, který zvyšuje syntézu C1-inhibitoru v játrech, a tím snižuje počet epizod. Dospělí užívají 400-600 mg denně, u žen ve fertilním věku danazol nepoužíváme nejlépe vůbec pro jeho nežádoucí virilizující účinky. Dalšími nežádoucími účinky jsou hypertenze, příbytek hmotnosti, akné, hirzutizmus, ztráta vlasů či poruchy cyklu. Vysloveně kontraindikován je v těhotenství a při kojení, nepodává se dětem.

Dalšími látkami užívanými v dlouhodobé profylaxí jsou antifybrinolytika: kyselina ε-aminokapronové (EACA) nebo kyselina tranexamová. Tyto látky inhibují aktivaci plazminogenu, a tím snižují počet a sílu atak, nejsou však tak efektivní jako atenuované androgeny [4]. Mohou způsobovat nauzeu, vertigo, průjem, vyčerpání. Před preskripcí antifibrinolytik je nutno vyloučit trombofilní stavy. Při používání obou skupin látek kontrolujeme jaterní testy 2krát do roka, jednou za 2 roky pak USG jater [4].

Akutní stavy (komplikace viscerálního charakteru, edém laryngu) vyžadují přímo podání C1 INH v dávce 500-1 500 jednotek, není-li k dispozici, nahradíme nedostatek čerstvou mraženou plazmou. Zlepšení by mělo nastat do 30-90 min po podání, úplné vymizení příznaků nastává do 24 hodin [4]. Je-li přítomen život ohrožující edém laryngu, je nezbytná tracheální intubace a intenzivní péče. Antihistaminika a kortikoidy jsou v těchto případech bez terapeutického efektu.

Před chirurgickými a stomatologickými zákroky lze podat 500-1 500 jednotek C1 INH k prevenci komplikací. Antifibrinolytika či atenuované androgeny lze podat v režimu asi 5 dní před výkonem a 2 dny po výkonu [1]. Prognóza onemocnění je při správné diagnostice a terapii dobrá.

Těhotenství a hereditární angioedém

Hereditární angioedém u žen nemá pravděpodobně přímý vliv na fertilitu. V optimálním případě je gravidita plánována a prekoncepčně se vysadí veškerá profylaktická medikace. Ženám ve fertilním věku ani těhotným v dlouhodobé profylaxi nepodáváme danazol, v nevyhnutelných případech aplikujeme kyselinu tranexamovou, která sice prochází placentou do oběhu plodu, ale její teratogenicita nebyla nikdy prokázána [1]. Akutní stavy řešíme stejně jako u netěhotných podáním chybějícího C1 INH.

V těhotenství může dojít jak ke zlepšení, tak ke zhoršení příznaků, změny mohou nastat i ve frekvenci atak. Příznaky jsou obdobné jako před těhotenstvím, větší rizika ovšem plynou z podezření na náhlou příhodu břišní. Sledování těhotné probíhá současně v poradně rizikové gravidity a v ambulanci imunologa, který upravuje medikaci HAE dle potřeby. Frekvence návštěv je individuální dle aktuálního klinického a laboratorního nálezu.

Před porodem, stejně jako před jiným chirurgickým či stomatologickým zákrokem těhotnou zajistíme preventivní dávkou koncentrátu inhibitoru C1 (500-1 000 jednotek). Doporučuje se podání ve 2 dávkách po 500 mezinárodních jednotkách. První 8-6 hodin a druhá 4-2 hodiny před porodem plodu. Je-li indikováno akutní či plánované ukončení těhotenství operační cestou, preferujeme aplikaci lokální analgezie (epidurální analgezie). Tím se vyhneme intubaci a následně se vyvíjejícímu edému laryngu [1]. Pokud se žena rozhodne kojit, platí v terapii stejná pravidla jako v graviditě.

Po ukončení těhotenství je možné zahájit podávání hormonální antikoncepce gestagenního typu, estrogenům se vzhledem k jejich negativním účinkům na tvorbu edémů vyhýbáme.

Kazuistika

V roce 2004 byla do poradny rizikové gravidity Gynekologicko-porodnické kliniky (GPK) LF MU a FN Brno imunologem odeslána 18letá žena léčená 2 roky pro hereditární angioedém. V genu pro inhibitor C1 byla identifikována mutace způsobující typ I hereditárního angioedému. Žena byla primigravida, těhotenství bylo zachyceno v 8. týdnu. Ihned po potvrzení gravidity byla vysazena preventivní medikace kyselinou tranexamovou. V případě akutního nástupu edémů bylo plánováno podání C1 INH. Do 18. týdne těhotenství probíhalo nekomplikovaně. V 18. týdnu došlo k rozvoji příznaků náhlé příhody břišní, bolesti a nález imitovaly apendicitidu. Za hospitalizace na chirurgické klinice byla apendicitida vyloučena a stav byl zvládnut konzervativně podáním C1 INH. Další průběh již nevyžadoval speciální péči. Invazivní prenatální diagnostiku k detekci genové mutace u plodu rodička odmítla. Ve 38. týdnu byla pacientka přijata k prepartální hospitalizaci na GPK, při které bylo imunologem doporučeno přesné dávkování a podání C1 INH v peripartálním období jako prevence vzniku akutních edematózních komplikací. Aby byly splněny podmínky podání inhibitoru 8 a 4 hodiny před porodem, byl porod indukován podáním 0,5 mg PGE₂ extraamniálně. Po jedné dávce došlo k rozvoji pravidelných silných kontrakcí, v úvodu byla podána 1. dávka C1 INH (500 IU). Vzhledem ke stagnaci vaginálního nálezu při pevné brance 3 cm a pravidelným bolestivým kontrakcím byla aplikována epidurální analgezie. 4 hodiny po podání 1. dávky a při brance 5 cm byla podána 2. dávka C1 INH (500 IU).

Porod plodu nastal 4 hodiny po zahájení indukce. Druhá doba porodní trvala 20 min. 3. dávka byla uschována k podání v případě rozvinutí otoků po porodu, k čemuž nedošlo a aplikace nebyla nutná. Žena porodila živého chlapce 2 950 g/48 cm, s dobrou poporodní adaptací (skóre podle Apgarové 8,9,9). Matka se rozhodla kojit. Porod i poporodní období probíhalo nekomplikovaně, proto byla rodička propuštěna domů 4. den po porodu. Po ukončení laktace byla znovu nasazena profylaktická léčba kyselinou tranexamovou. Jako antikoncepční metoda byla doporučena bariérová a gestagenní antikoncepce. Z pupečníkové krve odebrané po porodu plodu byla genetickým vyšetřením zjištěna stejná mutace genu pro C1 INH, jaká byla přítomna u matky novorozence.

Závěr

Ženy s HAE by měly těhotenství plánovat, aby mohla být zavčas vysazena dlouhodobá medikace. Jako antikoncepční metodu lze využít kromě bariérové antikoncepce i gestagenní hormonální antikoncepci. I po otěhotnění je třeba pamatovat na možné klinické příznaky a včas podat koncentrát inhibitoru C1. V případě očekávaných spouštěcích mechanizmů, kterým porod bezesporu je, musíme aplikovat C1 INH preventivně. Protože je nutné podání C1 INH v daném časovém rozmezí pre- a peripartálně, porod programujeme za využití prostaglandinů. Prenatální péče je poskytována v těsné spolupráci s imunologem, příznaky jsou pečlivě sledovány a při rozvoji příznaků náhlé příhody břišní je třeba vždy myslet i na viscerální příznaky hereditárního angioedému a postupovat konzervativně. Pokud známe genovou poruchu, je možné vyšetřit plod z buněk plodové vody.

Při znalosti patofyziologie a terapie onemocnění je možné těhotnou dovést ke zdárnému konci těhotenství, tedy k fyziologickému porodu v termínu.

MUDr. Barbora Kuřecová¹

MUDr.Petr Janků¹

prof. MUDr. Jiří Litzman, CSc.²

¹Gynekologicko-porodnická klinika LF MU a FN Brno

²Ústav klinické imunologie a alergologie LF MU a FN U sv. Anny v Brně