Zhoubné novotvary ovaria v populaci infertilních pacientek České republiky: 1. část

Souhrn

Autoři práce se zaměřují na složitou problematiku vztahu dysfertility a léčby poruch plodnosti ve světě a v České republice vzhledem k riziku vzniku ovariálních nádorů. Poukazují na klíčovou roli in vitro fertilizace v terapii neplodnosti a shrnují etiologické faktory vzniku ovariálního karcinomu. Práce shrnuje základní hypotézy účinků léků k léčbě infertility ve vztahu k etiologii nádorů ovaria a data jsou dokládána přehledem současných i dřívějších světových prací. Autoři prezentují potenciální zdroje medicínsky relevantních dat o asistované reprodukci, které je vhodné podrobit dalším rozborům.

Klíčová slova:
neplodnost – asistovaná reprodukce – ovariální nádory

Poruchy plodnosti ve světě a České republice

Světová zdravotnická organizace (WHO) definuje partnerskou dvojici jako neplodnou, pokud žena neotěhotní po dobu 2 let při pravidelném nechráněném pohlavním styku. Z praktického hlediska lze tento interval (training time) individuálně modifikovat a to především s přihlédnutím k věku nechtěně neplodného páru a jeho zdravotní anamnéze. Délka snahy o spontánní graviditu před absolvováním prvního léčebného cyklu asistované reprodukce (AR) je důležitým prognostickým faktorem, který ovlivňuje výsledek následné terapie dysfertility. Páry zařazené do programu AR nejpozději v průběhu 3 let neúspěšné snahy o spontánní koncepci mají v programu AR signifikantně vyšší procento oplozených oocytů (fertilisation rate - FR) a vyšší procento získaných klinických gravidit (pregnancy rate – PR) než páry léčené technikami asistované reprodukce až po více než 3letém intervalu [27].

Za jednu z hlavních příčin dysfertility lze považovat poruchy činnosti vaječníků – tzv. ovariální faktor, jehož incidence se u nechtěně neplodných párů pohybuje okolo 40 %. Stejným dílem (40 %) se na etiologii poruch plodnosti podílí andrologický faktor. Tubární faktor neplodnosti (25 - 30 %), reprezentující patologické stavy vejcovodů, patřil ke klíčovým příčinám ženské neplodnosti především v počáteční éře technik in vitro fertilizace. Mezi faktory s nižší incidencí, ale přinejmenším stejným klinickým významem, zle zařadit endometriózu (10 %), uterinní a cervikální faktor (5 %) a imunologický faktor neplodnosti (1 %). Pojem tzv. idiopatické sterility v sobě skrývá především genetické faktory neplodnosti či inkompletní diagnostický algoritmus.

Význam technik asistované reprodukce jako nejprogresivnějšího způsobu léčby poruch plodnosti se netýká jen České republiky, ale je vpravdě celosvětový [66]. Globálně zasahuje dysfertilita negativně do životů 60 - 80 milionů párů, přitom prevalence poruch plodnosti se v jednotlivých státech Evropy i světa výrazně liší (5 % Čína, 17,6 % Švédsko) [32,33].

Dysfertilita a asistovaná reprodukce

Z databáze Evropské společnosti pro lidskou reprodukci a embryologii (European Society of Human Reproduction and Embryology - ESHRE) vyplývá, že v průběhu roku 1998 bylo v zemích unie, které dodávají data o technikách AR do evropského registru, provedeno celkem 232 225 léčebných cyklů asistované reprodukce v 521 centrech AR. Spektrum provedených technik reprezentuje 103 919 cyklů (44,7 %) in vitro fertilizace (IVF), 89 196 cyklů (38,4 %) intracytoplazmatické injekce spermie (intracytoplasmic sperm injection - ICSI) a 34 036 cyklů (14,7 %) s transferem rozmražených embryí po kryokonzervaci (kryoembryotransferu - KET). Úspěšnost jednotlivých technik vyjádřena procentem dosažených klinických gravidit/embryotransfer – PR byla za sledované období u techniky IVF = 27,0 %, ICSI = 26,8 % a KET = 14,7 %.

Dle údajů posledního kompletního Národního registru asistované reprodukce (NRAR) bylo v ČR v průběhu roku 2000 v 16 centrech provedeno celkem 7 158 monitorovaných cyklů AR a dosaženo 1 742 klinických gravidit. Efektivita všech metod (PR = 26,3 %) je zcela srovnatelná s úspěšností center AR v Evropské unii. Závěry Národního registru asistované reprodukce České republiky [60,61,62] a publikovaných tuzemských demografických studií [11] potvrzují, že metody léčby neplodnosti a techniky asistované reprodukce zaznamenaly v ČR za posledních 20 let obrovský rozvoj a korespondují s celosvětovým nárůstem počtu párů s poruchou fertility. Z prognostického hlediska se asistovaná reprodukce stává oborem, jehož uplatnění bude v budoucnosti nabývat stále většího významu.

Etiologie ovariálního karcinomu

Příčina vzniku ovariálních nádorů je pravděpodobně multifaktoriální. Asi 5 – 10 % epiteliálních zhoubných nádorů je geneticky vázáno a za většinu z nich odpovídá mutace genů BRCA1 a BRCA2. Tyto geneticky vázané karcinomy ovaria bývají velmi agresivní. Mezi řadu rizikových faktorů vzniku ovariálního karcinomu, jako jsou dietetické faktory, expozice radiačnímu záření a vlivy životní prostředí, patří zcela jednoznačně počet ovulačních cyklů v životě ženy.

Zatím co incidence ovariálního karcinomu v České republice stále stoupá a v roce 1997 představovala 23,1 na 100 tisíc žen, v západní Evropě začíná pod vlivem masivního dlouhodobého užívání hormonální antikoncepce incidence ovariálního karcinomu klesat [51]. V České republice lze očekávat podobný pokles nejdříve za 10 let. Mortalita je stále vysoká, a to především pro obtížnost včasné diagnostiky ovariálních nádorů - až 80 % karcinomů ovaria je diagnostikováno ve stadiu III a IV. Ovariální nádory představují nejčastější příčinu úmrtí ve skupině pacientek s gynekologickými nádory. Hlavní skupinou ovariálních nádorů jsou zhoubné epiteliální karcinomy, které tvoří přibližně 90 % ovariálních nádorů. U této skupiny nádorů je průměrný věk pacientek v době diagnózy 57 let, zatímco u neepiteliálních nádorů ovaria přibližně 33 let

Na potenciální vztah mezi léčbou poruch plodností metodami IVF a zvýšeným rizikem vzniku ovariálních nádorů upozorňuje celá řada tuzemských i zahraničních autorů [33,34].

Animální modely a etiologie karcinomu ovaria

Spojitost ovariálního karcinomu a léků ovlivňujících fertilitu, především gonadotropních hormonů, prokazují některé publikované experimentální práce. Ze závěrů těchto prací jednoznačně vyplývá výrazná role gonadotropních hormonů v etiopatogenezi ovariálního karcinomu. Dostupná epidemiologická data o úloze gonadotropinů v etiologii ovariálního karcinomu u člověka tuto teorii podporují. Klasické animální modely ovariálního karcinomu spočívají v arteficiální blokaci zpětné vazby hypotalamohypofyzární osy. Experimenty prokázaly, že ovariální karcinom nevzniká u samic hlodavců, u nichž byla provedena hypofyzektomie [15]. V experimentu na zvířecím modelu se podařilo prokázat, že alfa-inhibin snižuje sérovou hladinu gonadotropinů a gonadální tumory vznikají konstantně u hlodavců s cílenou delecí genu pro alfa-inhibin [43]. Dříve než se u hlodavců tohoto modelu tumor vyvine, vykazují myši s delecí genu pro alfa-inhibin 2násobný až 3násobný vzestup sérových hladin gonadotropinů.

Na rozdíl od hlodavců jsou u člověka cirkalunární procesy ovulace spojeny s vývojem cyst za významné spoluúčasti ovariálního stromatu. V důsledku toho je u člověka prioritní manifestací ovariální stimulace epiteliální diferenciace a proliferace stromatu ovaria. Gonadotropinovou teorii podporují i epidemiologická data. Výskyt karcinomu ovaria stoupá prudce u pacientek ve věku 45 - 54 let a zůstává pak zvýšen pro celý zbytek života, stejně jako sérové hladiny gonadotropinů.

Animálnímu modelu odpovídá i zvýšené riziko vzniku ovariálního karcinomu u pacientek po ozařování malé pánve pro carcinoma cervicis uteri za 10 - 15 let po primární léčbě [50].

Geneze ovariálního karcinomu v souvislostech

Etiologii ovariálního karcinomu se v podstatě snaží vysvětlit 2 základní teorie.

Gonadotropinová hypotéza

Tato hypotéza považuje za příčinu vzniku karcinomu ovaria chronicky zvýšené hladiny gonadotropních hormonů, které stimulují ovariální epitel, a podporují tak vznik a vývoj karcinomu. Gonadotropinovou etiologii podporují i epidemiologická data ze západní Evropy, kde dochází v populaci vlivem dlouhodobého plošného užívání hormonální antikoncepce ke snížení incidence ovariálního karcinomu. Spornou otázkou zůstává, zda je protektivní účinek hormonální antikoncepce způsoben zábranou ovulace, nebo spíše supresí produkce gonadotropních hormonů. Epidemiologická data svědčí spíše pro možnost gonadotropinové suprese. Pokles incidence ovariálního karcinomu lze například pozorovat u žen užívajících pro dysmenoreu dlouhodobě paracetamol, který snižuje koncentraci gonadotropinů v séru, ale neovlivňuje schopnost ovulace [16].

Hypotéza neustálé ovulace

Tato hypotéza se opírá o předpoklad, že zvýšený počet ovulací způsobuje iterativní mikrotraumatizaci povrchového epitelu ovaria, která může rezultovat v maligní zvrat a kancerogenezi. Během ovulace se kromě mikrotraumat povrchového epitelu uplatňuje i současná expozice epiteliálních buněk proliferačnímu vlivu vysokých hladin estrogenů. Epiteliální ovariální buňky jsou ve zvýšené míře vystaveny pro ně nepřirozenému peritoneálnímu prostředí. Riziko, že se proliferace buněk vymkne kontrole, stoupá s počtem ovulačních cyklů [15].

Léčba neplodnosti a riziko ovariálního karcinomu

Ve světové literatuře existují práce upozorňující na hormonální situaci ženy ve vztahu k etiologii karcinomu ovaria. Pacientky s karcinomem ovaria jsou zpravidla nulipary, nebo ženy porodivší své první dítě po 30. roku věku. Jak naznačuje souhrn publikací zabývajících se danou problematikou, je infertilita považována za nezávislý rizikový faktor vzniku karcinomu ovaria. Přesto, že byla spojitost mezi indukcí ovulace a zvýšeným rizikem ovariálního karcinomu nalezena, není dosud specifikován vliv farmakologické stimulace činnosti vaječníků, anovulace či chybění těhotenství. Definovat některé z těchto kauzálních vztahů je velmi obtížné [3].

Bristow poukazuje ve své práci na asociaci mezi indukcí ovulace a vyšším rizikem výskytu ovariálního karcinomu, a to především u infertilních pacientek, jejichž terapie nebyla úspěšná [9,10]. Hardiman zdůrazňuje jako etiologický faktor ovariálního karcinomu potencionální vliv mužského faktoru neplodnosti spojeného s chlamydiovou infekcí partnera. Tímto autorem je diskutována také koincidence infekce bakterií Mycoplasma hominis, původce sexuálně přenosného onemocnění, s rizikem vzniku ovariálního karcinomu. Na základě studie Hardimana nelze přesně definovat vliv infertility nebo její terapie na vznik ovariálního karcinomu [26]. Další autoři uvádějí výskyt zhoubného tumoru u infertilních pacientek v souvislosti s endometriózou. Jedná se především o vztah endometriózy a endometroidního karcinomu, nádoru z jasných buněk a smíšeného ovariálního adenokarcinomu. Vercellini poukazuje na možnost maligní transformace epitelu v souvislosti s atypickou hyperplazii ektopicky lokalizovaného endometria [59].

Indukce ovulace v terapii infertility a karcinom ovaria

V roce 1992 Whittemore a Collaborative Ovarian Cancer Group (COCG) publikovali výsledky metaanalýzy 12 klinických studií ovariálního karcinomu provedených v letech 1956 - 1986 ve Spojených státech amerických. Na podkladě těchto výsledků uvedli do souvislosti užívání léků k léčbě infertility a riziko vzniku ovariálního karcinomu. Jmenovaná studie vyvolala v následujících letech celou řadu polemik a její oponenti vyčítali autorovi především řadu metodických chyb. Uváděná spojitost mezi užíváním léků k léčbě infertility a rizikem vzniku ovariálního karcinomu je sice v citované metaanalýze značná, ale jednoznačně ji nelze považovat za prokázanou. Studie tohoto typu je spíše základem pro vytyčení určité hypotézy, než definitivním průkazem vztahu léků užívaných k indukci ovulace a rizikem vzniku ovariálního karcinomu [81,82].

Za metodologicky optimálně provedenou studii lze považovat práci Rossinga z roku 1994. V této studii autor dokládá signifikantní korelaci mezi aplikací klomifencitrátu a karcinomem ovaria. Tato korelace se však prokázala pouze u těch žen, které užívaly klomifencitrát déle než 12 měsíců a jejichž terapie nebyla úspěšná. Jednalo se tedy o pacientky, které v programu asistované reprodukce neotěhotněly [52]. Další autoři prokazují vyšší výskyt karcinomu ovaria u žen léčených pro poruchy plodnosti pomocí lidského menopauzálního gonadotropinu (human menopausal gonadotropin - hMG). Metodickou správnost těchto studií však sami autoři zpochybňují, jelikož uvádějí, že se pravděpodobně jednalo o ženy neúspěšně léčené právě klomifencitrátem [54].

Za mimořádně ohroženou skupinu pacientek lze považovat ženy se syndromem polycystických ovarií. Tyto pacientky absolvují zpravidla při léčbě neplodnosti nejdříve 3 - 6 terapeutických cyklů s klomfencitrátem. Při neúspěchu léčby a pokračování neplodnosti je pak v této skupině terapie antiestrogeny kombinována s kortikoidy či léky snižujícími hladinu prolaktinu. Přibližně 50 % pacientek z této skupiny i nadále netěhotní a podstupují následnou terapii pomocí gonadotropních hormonů. Pacientky tak absolvují v průměru 18 - 24 měsíců neúspěšné terapie neplodnosti, než jsou zařazeny do programu in vitro fertilizace [55].

Whittemore a řada dalších autorů zabývajících se problematikou souvislosti infertility a její terapie s ovariálním karcinomem upozorňují na potřebu dalších studií. Pozornost je třeba zaměřit na typ použité stimulace, terapeutickou dávku antiestrogenů a gonadotropních hormonů, délku jejich aplikace a dataci jejich podání vzhledem k věku pacientky. V neposlední řadě je třeba vzít v potaz i klinický výsledek léčebného cyklu IVF. Autoři zdůrazňují potřebu analýz velkých souborů v prospektivních studiích a vhodnost dlouhodobého sledování rizikové populace pacientek po léčbě metodami IVF.

Na základě této studie se vyjádřila k riziku ovariálního karcinomu ve spojitosti s použitím léků k terapii neplodnosti expertní skupina IFFS (International Federation of Fertility Societies) a konstatovala, že vliv infertility a její terapie na riziko vzniku karcinomu ovaria je méně jasný [12], že je třeba připustit relativně vyšší riziko vzniku ovariálního karcinomu u infertilních pacientek, ale současně je obtížné na základě Whittemorovy studie definovat kauzální faktory. Pracovní skupina IFFS proto doporučuje rozšířit soubor a pokračovat v nových studiích. Jelikož randomizované prospektivní studie jsou prakticky neproveditelné, je možno se spokojit pouze s historickými prospektivními studiemi.

Novější práce světových autorů přinášejí aktuální poznatky, ale i další rozpory do této složité a eticky citlivé problematiky.

Brinton se spolupracovníky poukazuje na fakt, že u infertilních pacientek je signifikantně zvýšeno riziko ovariálního karcinomu oproti běžné populaci. Přesto ve své práci neprokazuje souvislost mezi užitím léků podporujících ovulaci a vznikem ovariálního nádoru [7].

Doyle, který podrobuje analýze incidenci zhoubného nádoru prsu, těla děložního a ovaria rozborem dat Národního onkologického registru Velké Británie, nenachází signifikantní rozdíly u žen, které podstoupily stimulaci ovulace a u žen bez léčby neplodnosti [22]. Podobně Dor neprokazuje ve své studii z roku 2002 zvýšené riziko ovariálního karcinomu u pacientek po IVF [21].

Pouze v subpopulaci infertilních úspěšně léčených pacientek byla nalezeno nižší riziko vzniku ovariálního karcinomu proti subpopulaci infertilních pacientek, které léčbu neabsolvovaly [34]. Aplikace léků k terapii neplodnosti u nuligravidních žen byla asociována s výskytem serózních tumorů ovaria hraniční malignity (OR = 2,43, 95% CI: 1,01, 5,88), ale nikoliv s histologicky invazivními subtypy. Data poukazují na možnou roli specifických biologických faktorů souvisejících s neplodností, ale nikoliv na vztah mezi užitím fertilitních preparátů a ovariálním karcinomem [49].

Přestože závěry Rossingovy studie podporují hypotézu vyššího rizika vzniku ovariálního karcinomu u neúspěšně léčený infertilních pacientek, nedaří se prokázat kauzální vztah těchto faktorů [53]. Většina publikovaných studií poukazuje, že riziko invazivního ovariálního karcinomu se u infertilních pacientek nezvyšuje, ale je patrný vzestup rizika ovariálních tumorů s hraniční (borderline) malignitou [80].

Databázové systémy AR a jejich validita

Databáze klinického registru CAR 01 //JSOU SUBTITULKY PŘIJATELNÉ?//

Tato databáze léčebných cyklů centra asistované reprodukce CAR 01 reprezentuje téměř 25 let léčby neplodnosti na Gynekologicko-porodnické klinice LF MU a FN Brno. Tato databáze představuje reprezentativní soubor medicínsky vysoce validních dat o AR v elektronické podobě.

Databáze Národního registru AR (NRAR)

Databáze je přístupná v elektronické podobě v dostatečném objemu, formě i struktuře dat. Zahrnuje ovšem kompletní data pouze z let 1995 - 1999 včetně. Časový interval předchozí léčby technikami in vitro fertilizace je tedy maximálně 10 let, a pro analýzy vlivu terapie infertility na riziko vzniku ovariálního karcinomu není tedy tento interval dostatečně dlouhý.

Databáze EIM ESHRE – Evropského registru asistované reprodukce

zahrnuje pouze sumární údaje o počtu cyklů a počtu center AR v jednotlivých zemích Evropy. Dále shromažďuje údaje o efektivitě léčebných technik IVF, ale neobsahuje údaje sloužící ke konkrétní identifikaci pacienta. Tato databáze je proto pro analýzy vztahu terapie neplodnosti technikami IVF prakticky nevyužitelná.

Národní onkologický registr (NOR) České republiky

Registr představuje z pohledu //LZE POUŽÍT MÍSTO PŮVODNÍHO SLOVA „tohoto“? diskutované problematiky// vysoce validní databázi medicínských dat v optimální formě a rozsahu a tato data lze ve spolupráci s Úsekem regionální správy NOR na Masarykově onkologickém ústavu analyzovat.

Zhodnocení stavu

Řada provedených klinických studií dosud nedokázala odpovědět na kauzální otázky. Příčinou je jednak malý rozsah sledovaných dat, nedostatečný follow-up-proces a nejednotnost v klasifikaci, specifikaci a dávkování léků k indukci ovulace. Tyto práce však určily směr a další orientaci výzkumu v této složité oblasti. Zájem je třeba koncentrovat v prospektivních studiích s dlouhodobým sledováním především na neúspěšně léčené infertilní pacientky [8].

Řešeno za podpory grantu IGA MZ ČR 7696-3.

as. MUDr. Robert Hudeček¹

prof. MUDr. Pavel Ventruba, DrSc.¹

MUDr. Martin Huser¹

MUDr. Eva Račanská¹

MUDr. Radka Vavrušová¹

doc. RNDr. Jana Šarmanová, CSc.²

MUDr. Jan Novák³

MUDr. A. Koukalová³

¹Gynekologicko-porodnická klinika LF MU a FN Brno

²Fakulta elektrotechniky a informatiky, VŠB, Ostrava

³Národní onkologický registr, MOÚ Brno