Nové aspekty v diagnostike a patofyziológii syndrómu polycystických ovárií

Souhrn

Cieľom práce autorov bolo zhrnúť súčasné názory na diagnostické kritériá pre syndróm polycystických ovárií (PCO) a rozvinúť niektoré nové poznatky v patofyziológii tohto syndrómu. PCO predstavuje nejednotnú skupinu žien s variabilným klinickým obrazom a endokrino–metabolickými zmenami. Nie je preto jednoduché určiť, ktoré diagnostické kritériá budeme považovať za hlavné, podľa ktorých môžme vysloviť jednoznačnú diagnózu. Na základe konsenzu konferencie ASRM a ESHRE z Rotterdamu a (2003) môžu byť do syndrómu PCO zahrnuté pacientky s medzinárodne určenými kritériami. To je základným predpokladom pre multicentrické randomizované štúdie, ktoré sú potrebné v ďalšom štúdiu tohto ochorenia [2].

Kľúčové slová:
PCO syndróm – diagnostika – patofyziológia – inzulínova rezistencia – LH

Úvod

Syndróm polycystických ovárií je najčastejšou endokrinopatiou u žien vo fertilnom veku. Napriek tomu, že je známy takmer 70 rokov, zostáva stále zahalený určitým závojom tajomstva. Neustále sa objavujú nové poznatky a vynárajú sa nové otázky spojené s týmto syndrómom. O nejednoznačnosti syndrómu svedčia aj názvy, pod ktorými bol v minulosti uvádzaný: Steinov-Leventhalov syndróm, syndróm polycystických ovárií, hyperandrogenický syndróm, chronická hyperandrogénna anovulácia.

Prevalencia syndrómu PCO

Je ťažké v medzinárodnom meradle stanoviť presný výskyt syndrómu PCO. V rôznych štúdiách sú rozličné vstupné kritériá pre tento syndróm a platí nejednoznačná nomenklatúra. Väčšina autorov súhlasí s prevalenciou PCO u 3–7 % žien. Takmer 75 % žien s nepravidelnosťami menzes a/alebo sterilitou majú PCO definované biochemickými a ultrazvukovými kritériami [1].

Syndróm PCO môže byť diagnostikovaný u pacientok v rôznom veku od menarché po menopauzu. Typicky pacientka prichádza vo veku 20–30 rokov s problémom otehotnieť. U niektorých pacientok sa syndróm prezentuje amenoreou v 10.–20. roku života.

Diagnostické kritériá pre PCO

V minulosti nebolo možné porovnávať štúdie týkajúce sa tohto ochorenia pre nejednoznačné vstupné diagnostické kritériá a chýbajúci konsenzus v definovaní tohto syndrómu. Syndróm PCO bol často diagnostikovaný na základe nálezu polycystických ovárií v ultrazvukovom obraze bez ďalších diagnostických kritérií. Preto bolo potrebné v prvom rade presne zadefinovať toto ochorenie. PCO je syndróm, u ktorého nestačí jedno diagnostické kritérium na stanovenie klinickej diagnózy.

Počas medzinárodnej konferencie National Institutes of Health v Bethesde o PCO v roku 1990 prebehla rozsiahla diskusia s malým konsenzom – diagnostickými kritériami, ktoré platili prakticky doteraz. Tieto kritériá zneli: a) chronická anovulácia a b) klinický a/alebo biochemický hyperandrogenizmus pri vylúčení inej etiológie hyperandrogenizmu. Tieto kritériá z roku 1990 boli prvým dôležitým krokom k štandardnej diagnóze a viedli k početným randomizovaným multicentrickým štúdiám v PCO výskume. Na základe týchto štúdií sme dospeli k poznaniu, že takto definovaný syndróm PCO nie je dostatočný. Zistilo sa, že syndróm zahŕňa široké spektrum znakov a symptómov ovariálnej dysfunkcie. Ženy s pravidelným cyklom, hyperandrogenizmom a polycystickými ováriami v ultrazvukovom obraze neboli zaradené do syndrómu. Na druhej strane pacientky bez klinickej evidencie androgénového excesu s ovariálnou dysfunkciou, oligo/anovuláciou a polycystickými ováriami v UZ obraze takisto nespĺňali diagnostické kritériá.

Pre tieto nejasnosti bolo potrebné nanovo zadefinovať PCO syndróm. Počas konferencie ASRM a ESHRE v Rotterdame v roku 2003 boli prijaté tieto súčasné diagnostické kritériá: 1) oligo- alebo anovulácia 2) klinické a/alebo biochemické známky hyperandrogenizmu 3) polycystické ováriá v UZ obraze a vylúčenie inej etiológie (kongenitálna adrenálna hyperplázia, androgén secernujúci tumor, Cushingov sy). Na diagnostiku syndrómu sú potrebné 2 z 3 kritérií. Touto zmenou diagnostických kritérií mohli byť do PCO zaradené aj ženy oligoanovulujúce s polycystickými ováriami bez známok hyperandrogenizmu a takisto ženy pravidelne menštruujúce s hyperandrogenémiou a polycystickými ováriami [2].

Ultrazvukové nálezy pri PCOS

Normálne ovárium u dospelej ženy meria priemerne 3–5 cm v najdlhšom rozmere, 1,5 až 3 cm v kratšom a hrúbku má 0,5–1,5 cm. Ovariálna veľkosť je častejšie uvádzaná ako objem ovariálneho tkaniva vypočítaný podľa vzorca dĺžka × šírka × hrúbka × 0,523. Normálny objem ovária menštruujúcej ženy je 5–15 ml s priemerom 10 ml, avšak v niektorých štúdiách boli nájdené normálne ováriá s objemom 22 ml.

Polycystické ováriá majú v UZ obraze charakteristické črty. Typické sú početné folikuly, nezávisle od fázy cyklu veľkosti 3–8 mm a žiadny dominantný folikul. Folikuly sú periférne lokalizované v kortexe, avšak môžu sa vyskytovať hocikde v ovariálnom parenchýme. Tvar ovárií varíruje od ovoidu po guľatý. Ovariálny objem je zväčšený, avšak 30 % pacientok s biochemickými a klinickými prejavmi PCO nemá zväčšený objem ovária. Niektorí autori popisujú hyperechogenitu strómy polycystických ovárií, ale tretina pacientok má štruktúru ovárií izo- alebo až hypoechogénnu voči myometriu [3].

Ultrazvukové kritériá pre určenie polycystických ovárií prekonali takisto určitý vývoj. Známe sú Adamsove diagnostické kritériá: zväčšené ováriá, charakteristicky usporiadané folikuly v tvare náhrdelníka v počte minimálne 10 v jednom ováriu. Niektorí autori sa pokúšali oddiferencovať polycystické ováriá na základe zmien echogenity strómy alebo cirkulačných zmien v ováriu [4]. Na konferencii v Rotterdame v roku 2003 boli prijaté súčasné ultrazvukové kritériá pre polycystické ováriá: prítomnosť 12 a viac folikulov v každom ováriu merajúcich 2–9 mm v priemere a/alebo zvýšený objem ovária viac ako 10 ml. Subjektívne zdanie polycystických ovárií nemôže nahrádzať túto definíciu [6]. Folikulárna distribúcia môže byť vynechaná pri zvýšení stromálnej echogenicity a objemu. Len jedno ovárium je dostatočné na stanovenie tejto diagnózy. Ak je prítomný folikul o priemere viac ako 10 mm alebo žlté teliesko, má byť UZ vykonaný budúci mesiac. Prítomnosť abnormálnych cýst a asymetria ovárií vyžaduje ďalšie vyšetrovanie.

Ženy s polycystickými ováriami v UZ obraze bez dysfunkcie ovárií a hyperandrogenizmu nepatria do PCO syndrómu. Podľa Michelmora je výskyt polycystických ovárií v bežnej populácií 17–33 % bez iných PCO abnormalít. UZ je nápomocný pri liečbe PCO syndrómu v stimulačných cykloch a asistuje v rozhodnutí, či maturácia oocytu je dostatočná.

Doporučené postupy pri UZ vyšetrení: a) kvalifikovaný personál, b) podľa možností použiť TVS, zvlášť u obéznych pacientok, c) pravidelne menštruujúcim ženám vykonať UZ vyšetrenie vo včasnej folikulárnej fáze (3.–5. deň cyklu), ženám s oligo/amenoreou na 3.–5. deň po pregestínom indukovanej menštruácii, d) kalkulácia objemu ovária na základe vzorca 0,523 × dĺžka Nové aspekty v diagnostike a patofyziológii syndrómu polycystických ovárií www.praktickagynekologie.cz 195 × šírka × hrúbka ovária, e) počet folikulov by mal byť stanovený v longitudinálnej a anteroposteriórnej rovine ovária.

Hyperandrogenizmus

Hyperandrogenizmus môže byť vyjadrený jednak biochemicky ako hyperandrogenémia, t.j. zvýšenie hladín cirkulujúcich androgénov alebo klinickými prejavmi.

Hlavné androgény, ktorých hladina u žien môže byť zvýšená sú dihydrotestosterón, testosterón, androstendión a dehydroepiandrostendion. Ich androgénna účinnosť klesá v uvedenom poradí.

Väčšina pacientok s PCO má hyperandrogenémiu, avšak bolo dokázané, že časť pacientok nemá abnormality v cirkulujúcich androgénoch. Limitáciou definovania androgénového excesu meraním cirkulujúcich androgénov je variabilita laboratórnych metód. Môžu byť merané rozličné androgény, je široká variabilita hladín v normálnej populácii a normatívne hladiny neboli dobre stanovené použijúc dobre charakterizovanú kontrolnú populáciu. Vek a BMI nebol zohľadnený pri stanovení normatív, málo normatívnych dát je zisťovaných u adolescentiek a starších žien.

Napriek týmto nedostatkom sa zistilo, že stanovenie voľného testosterónu alebo FAI (free androgen index) je dostatočne senzitívnou metódou stanovenia hyperandrogenémie [7]. Odporúčaná metóda pre stanovenie FAI je pomer celkového testosterónu (nmol/l) a SHBG (nmol/l). Samostatné meranie celkového testosterónu nemusí byť senzitívny marker excesu androgénov. Malá časť pacientok s PCO môže mať izolované zvýšenie DHEAS. Existuje málo dát o rutinnom meraní hladín androstendionu u hyperandrogenemických žien.

Klinicky sa hyperandrogenizmus u ženy môže prejaviť ako akné, seborea, hirzutizmus, difúzna alopécia, hydradenitis až známkami virilizácie a to prehĺbením hlasu, klidoridomegáliou, mužským habitom a hypertrofiou svalstva.

Veľa klinických lekárov verí, že primárnym indikátorom androgénového excesu je prítomnosť hirzutizmu, avšak treba zdôrazniť nasledovné. Stanovenie hirzutizmu je subjektívne, málo klinických lekárov používa v klinickej praxi skórovacie metódy. Často je hirzutizmus liečený predtým, ako pacientka príde ku gynekológovi a takisto je málo vyjadrený u hyperandrogenemických žien pôvodom z východnej Ázie alebo u adolescentiek. Treba dôrazne rozlišovať medzi hirzutizmom a hypertrichózou. Hypertrichóza nie je prejavom hyperandrogenizmu.

Samostatná prítomnosť akné je nedostatočný marker pre hyperandrogenizmus, podobne samostatná prítomnosť androgénovej alopécie ako indikátora hyperandrogenizmu sa zdá byť relatívne slabým markerom androgénového excesu u oligomenoroických žien [8].

Inzulínová rezistencia

Inzulínová rezistencia, definovaná ako znížená inzulín-mediovaná glukózová utilizá-cia je všeobecne nájdená v širokej populácii v 10–25 % [9]. U pacientok s PCO ju nájdeme v 40–60 %. S inzulínovou rezistenciou a hyperinzulinizmom sa častejšie stretneme u žien obéznych.

Klinické kritériá, ktoré potvrdzujú inzulínovú rezistenciu sú BMI viac ako 27 a weist–hip ratio viac ako 0,85 alebo prítomnosť acanthosis nigricans [10].

Laboratórne kritériá pre inzulínovú rezistenciu sú zvýšená koncentrácia inzulínu a zvýšený pomer glukóza/inzulín. Mnohí endokrinológovia určujú rezistenciu na základe vzorca l/(log inzulín + log glukóza) [11]. V súčasnosti nemáme jednoduchý valídny klinický test na stanovenie inzulínovej rezistencie v populácii. Dynamické testy ako euglykemický clamp a glukózový tolerančný test sú náročné na čas. Kalkulované hladiny pomeru inzulínu a glukózy korelujú dobre s dynamickými testami, avšak sú početné faktory ovplyvňujúce tieto vyšetrenia: zmeny vo funkcii beta buniek s rozvojom DM, normálna fyziologická fluktuácia v hladine inzulínu a chýbanie štandardného inzulínového preparátu.

Hyperinzulinémia a inzulínová rezistencia sú dôležité v patofyziológii PCO a zvýšení hladín luteinizačného hormónu. Dorn a kol. sledovali efekt inzulínu na expresiu promótera LH-beta génu a zistili, že inzulín stimuluje 2–4-krát aktivitu promótera a má vplyv na zvýšenie hladín LH-beta mRNA. V kontraste inzulín nemal signifikantne efekt na GnRH-dependentnú LH-beta expresiu. Inzulín teda zvyšuje transkripciu LH-beta génu a tým hladinu LH [12].

Ukazuje sa veľmi dobrá korelácia medzi poklesom hladín SHBG a inzulínovou rezistenciou. Pokles SHBG ako samostatný marker by mohol byť dostatočne senzitívny na selekciu pacientok s inzulínovou rezistenciou [13].

Vo vaječníkoch sa inzulínová rezistencia nevyvíja, inzulín tu pôsobí ako kogonadotropín. Inzulín zvyšuje produkciu androgénov v thekálnych bunkách vplyvom LH a IGF-l a produkciu estrogénov v bunkách granulózy vplyvom FSH [14].

Inzulínová rezistencia je asociovaná s reprodukčnými abnormalitami u žien s PCO. Zlepšenie inzulínovej senzitivity zmenou životného štýlu alebo farmakologickou intervenciou môže upraviť tieto abnormality.

Na stanovenie syndrómu PCO nie je potrebný žiadny test inzulínovej rezistencie. Takisto vyšetrenie nie je potrebné pre selektovanie liečby, uplatňuje sa skôr v klinických štúdiách. Určitý skríning je potrebný u obéznych žien (meranie hladiny glyké- Nové aspekty v diagnostike a patofyziológii syndrómu polycystických ovárií 196 Prakt Gyn 2006; 10(5) mie) vzhľadom k možnému rozvoju DM a metabolického syndrómu.

Obezita a PCO

Nadváha a obezita sú často príčinou inzulínovej rezistencie. Nadváha je definovaná ako BMI medzi 25 až 30 kg/m². Obezita je definovaná ako BMI nad 30 kg/m². Anovulačná infertilita je jasne spojená s BMI väčším ako 25 kg/m². Veľa žien s nadváhou má inzulínovú rezistenciu a spravidla všetky ženy, ktoré sú obézne, majú inzulínovú rezistenciu. Veľa štúdií poukazuje na to, že ženy s PCO a obezitou majú po redukcii váhy zlepšenú inzulínovú senzitivitu, zníženú hladinu testosterónu a návrat pravidelného ovulačného cyklu. Efektívne je často zníženie hmotnosti o 7–10 %. Dosiahnutie BMI medzi 20–25 kg/m² je optimálny cieľ na dosiahnutie normálneho ovulačného cyklu. Metformin používaný pri liečbe PCO signifikantne znižuje hmotnosť. V kontraste k metforminu inzulínová liečba a iné antihyperglykemické lieky ako glyburid, chlorpropamid, pioglitazon a rosiglitazon sú spojené s nárastom hmotnosti [15].

Kritéria pre metabolický syndróm u žien s PCO:

1. abdominálna obezita: obvod pása viac ako 88 cm
2. triacylglyceroly 150 mg/dl a viac
3. HDL-C menej ako 50 mg/dl
4. tlak krvi systola 134 a viac/diastola 85 a viac
5. hladina glukózy po 2 hod pri oGTT 140–199 mg/dl.

Pre stanovenie diagnózy sú potrebné 3 z 5 kritérií.

LH a FSH

Absolútna hladina cirkulujúceho LH a pomer k FSH je signifikantne zvýšený u žien s PCO v porovnaní s kontrolnou skupinou [16]. Je to podmienené zvýšenou amplitúdou a frekvenciou LH pulzov. Zvýšená koncentrácia LH je zisťovaná u približne 60 % žien s PCO, avšak pomer LH/FSH je zvýšený až u 95 % žien s týmto syndrómom [17].

Negatívne vplyvy LH na humánnu reprodukciu sú vysoko kontroverzné, niektorí autori tvrdia, že vysoká LH hladina má škodlivý efekt na maturáciu oocytu a fertilizáciu, ako aj na nižší počet gravidít a viac porušených gravidít [18]. Avšak iné štúdie neukázali žiadny vplyv na oocyt a kvalitu embrya alebo na výsledok fertilizácie, implantácie a tehotenstva [19]. Na základe štúdií sa zdá, že vysoká hladina LH nemusí byť bezpodmienečne nutná pre stanovenie diagnózy PCO. LH hladiny sú nápomocné v diagnostike ako sekundárny parameter hlavne u žien s amenoreou alebo vo výskume.

Dlhodobé riziká PCO

U pacientok s PCO bola zaregistrovaná asociácia s endometriálnym adenokarcinómom. Neoponovaná estrogénna stimulácia endometria je známa vyšším rizikom endometriálnej hyperplázie a transformácie do endometriálneho karcinómu. V súvislosti s PCO môže byť zvýšené riziko karcinomu prsníka [20].

Stále prebiehajú odborné diskusie o PCO syndróme ako možnom predisponujúcom faktore neskoršieho rozvoja DM 2. typu a metabolického syndrómu. Wild udáva 3–7krat vyššie riziko DM 2. typu ako v bežnej populácii. Niektorí autori preto doporučujú u žien s PCO a inzulínovou rezistenciou pravidelné kontroly hladiny glukózy eventuálne oGTT, hlavne u obéznych žien, na včasný záchyt diabetu 2. typu [21].

Legro udáva vo svojej štúdii vyšší výskyt poruchy funkcie srdcových komôr a vyššie riziko rozvoja ochorení KVS u pacientok s PCO [22].

Záver

Syndróm PCO zostáva stále nejasným ochorením. Na základe ďalších randomizovaných štúdií bude možné pokročiť vo výskume tohto syndrómu. Je možné, že vzhľadom ku širokej škále klinických prejavov, bude PCO syndróm rozčlenený do viacerých podskupín a že sa budú meniť s pribúdajúcimi poznatkami aj diagnostické kritériá tohto syndrómu.

Aj keď v súčasnosti máme viacero možností liečebne ovplyvňovať klinické prejavy PCO syndrómu, táto liečba nie je kauzálna. Je potrebné preto doplniť chýbajúce kamienky do mozaiky PCO, objasniť etiopatogenézu a následne umožniť účinnú kauzálnu liečbu.

MUDr. Petr Krajkovič

doc. MUDr. Stanislav Tomáš, Ph.D.

MUDr. Pavol Žúbor, Ph.D.

Gynekologicko-pôrodnícka klinika Jesseniovej LF UK, Martin