Současný pohled na vliv hormonální substituční terapie na kardiovaskulární rizika – update 2007

Súhrn

Reanalýza studie WHI ve věkových podskupinách potvrdila neutrální až mírně protektivní vliv hormonální substituční terapie pro kardiovaskulární systém při časném podání.

Klíčová slova:
hormonální substituční terapie – kardiovaskulární riziko – terapeutické okno

Úvod

Rozpor mezi výsledky observačních a randomizovaných prospektivních studií zkoumajících vztah hormonální substituční terapie (HT) a rizikových faktorů kardiovaskulárního systému stále zaměstnává odborníky v oblasti klimakterické medicíny.

Vliv hormonální substituční terapie na kardiovaskulární rizika

Tento rozpor nastolila studie Women’s Health Initiative (WHI). Do studie byly v letech 1993-1998 zařazovány ženy ve věku 50-79 let minimálně 6 měsíců po menopauze. Studie probíhala ve 2 základních liniích - čistě estrogenní léčba pro ženy po hysterektomii a kombinovaná estrogen-gestagenní terapie pro ženy s dělohou.

Větev s estrogen-gestagenní substitucí (EPT) ve složení 0,625 mg CEE (konjugované rovinní estrogeny) a 2,5 mg MPA (medroxyprogesteronacetát) byla po 5,2 roku trvání studie předčasně ukončena, protože se v ní projevilo více nepříznivých účinků léčby než ve větvi s placebem. V souboru 8 506 uživatelek a 8 102 kontrol bylo zjištěno zvýšení rizika ischemické choroby srdeční (ICHS). Studie je velmi dobře randomizována a všechny větve jsou naprosto srovnatelné. Avšak prezentace souboru – který snad představuje běžnou severoamerickou populaci – jako souboru zdravých žen je překvapivá. Pro zahájení primární prevence ICHS se průměrný věk 63,2 jeví poměrně vysoký a vysoká procentuální přítomnost faktorů ovlivňujících ICHS (34 % žen mělo body mass index nad 30, 50 % abúzus nikotinu, 4,4 % bylo diabetiček, 6,9 % žen užívalo hypolipidemika, 20 % užívalo aspirin) i samé anamnézy ICHS (4,4 %) je zarážející [1].

Také estrogenní větev studie WHI byla uzavřena předčasně po 6,8 (5,7-10,7) roku s odůvodněním, že další pokračování již nepřináší nové údaje, není sice překročeno žádné stanovené riziko, ale riziko ICHS se nesnižuje (tab. 1). V estrogenní větvi WHI bylo v letech 1993 –1998 randomizováno 10 739 zdravých žen; 5 310 z nich užívalo 0,625 mg CEE a 5 429 užívalo placebo. Zařazeno bylo 48 % léčených hypertoniček, 7,7 % diabetiček, 7,4 % uživatelek statinů, 19,4 % žen užívajících aspirin i 4,1 % žen s anamnézou ICHS. Opět zarazí široké věkové rozmezí od 50 do 79 let a nulové údaje o indikaci k zahájení terapie [2]. Data čistě estrogenní větve WHI byla již primárně publikována v rozdělení podle věku pacientek při zahájení léčby, což ukázalo rozdíl mezi časným a pozdním startem terapie (tab. 2).

Na faktor časování HT upozornila metaanalýza 30 randomizovaných studií provedených mezi roky 1966 a 2002 a zahrnujících celkem 26 708 žen. Ukázala, že HT snižovala celkovou úmrtnost ve skupině do 60 let, ale nikoli u starších žen. HT neovlivňovala úmrtí na kardiovaskulární nemoci či nádory, ale pouze úmrtí z jiných příčin (tab. 3) [3].

Význam načasování hormonální terapie sledovala i rozsáhlá reanalýza WHI podle věkových kategorií, časového odstupu zahájení terapie od menopauzy a přítomnosti akutního klimakterického syndromu [4]. Byly vyloučeny ženy bez udání data poslední menstruace, a tak skupina čítala 23 317 žen. Ženy v estrogenní větvi vykazovaly více rizikových kardiovaskulárních znaků. Předchozí HT referuje 61 % v kastrované a 41 % v nekastrované skupině, klimakterické potíže udává 43 % v ET, resp. 38 % v EPT větvi.

Celkem bylo zaznamenáno 396 příhod ICHS v intervenčních a 379 v placebových větvích. Ve skupině do 10 let od menopauzy bylo RR ICHS 0,76 (0,5-1,16), ve skupině 10-19 let 1,1 (0,84-1,45) a nad 20 let 1,28 (1,03-1,58), to znamená na 10 000 ženských roků úbytek 6 případů respektive nárůst 4 a 17. Tento trend je hraničně významný s p = 0,02. Nesignifikantní je trend ve věkových skupinách (tab. 4).

HT tedy ve studii WHI nesnižuje riziko ICHS, ale po adjustaci k rizikovým faktorům lze říci, že riziko je nižší pro ET než pro EPT (p = 0,02). Výskyt ICHS se zvyšuje s věkem, ale HT tento trend statisticky neovlivňuje. Ve věkové skupině 50–59 let se na rozdíl od vyšších věkových kategorií nezvyšuje riziko ICHS při HT.

Statisticky významný je trend zvyšování rizika ICHS u symptomatických žen (p < 0,01), kde RR pro věkovou skupinu 50-59 let je 0,86 (0,44-1,65), 60–69 let 1,2 (0,7–2,04) a 70–79 let 5,08 (2,08-12,4). Nutno však zmínit počet sledovaných žen: V nejvyšší věkové kategorii je jich zastoupeno jen 2krát 200, tedy 5krát méně než v kategorii nejnižší. Zatímco vazomotorické příznaky časně postmenopauzálních žen mohou být způsobeny reakcí cév s normální endoteliální funkcí, u starších žen je pravděpodobně příčina jiná.

Prof. Genazzani zdůrazňuje kardiovaskulární bezpečnost HT při jejím časném startu do 10 let od menopauzy a z pohledu trvání léčby zdůrazňuje nulový nárůst rizika karcinomu prsu v prvních 7 letech EPT a 15 letech ET [5].

Jedním z důvodů, proč ani reanalýza neukázala při časném a indikovaném startu HT protektivní vliv na ICHS – jak jej známe například z Nurse’s Health Study – může být i nedostatečná rozsáhlost WHI. Z belgického modelu [6] je patrné, že kardiovaskulární mortalita u žen 50–54letých resp. 55–59letých je 0,85 resp. 1,58 %. K průkazu, že 10leté užívání HT snižuje riziko kardiovaskulární mortality o 30 %, by bylo třeba 34 630 probandek, o 20 % 82 436 a o 10 % 348 059 pro 50–54 let. Pro kategorii 55-59 let by to bylo 18 541, 44 072 a 185 936 žen.

Studie WHI-CAC (Coronary-Artery Calcification) navázala na estrogenní větev WHI: V souboru 1 064 žen, nasazených na terapii v 50-59 letech po 7,4 roku užívání ET byla provedena CT srdce a hodnoceno skóre kalcia ve stěně koronárních cév. Studie prokázala snížení ukládání kalcia v cévní stěně při HT a posunula tak prokazatelně bezpečný věk pro užívání až na 65 let [7].

Výrazný vzestup kardiovaskulárního rizika u žen v menopauze byl impulzem k opakovaným setkáním European Heart Society a International Menopause Society vedoucí k publikovanému konsensuálnímu stanovisku [8]. HT u perimenopauzálních žen snižuje vazomotorické příznaky a zlepšuje kvalitu života. Neexistuje přesvědčivý důkaz, že by tato léčba zvyšovala riziko karcinomu prsu. U starších žen převyšuje kardiovaskulární riziko spojené s HT přínosy této terapie, proto nemá být HT užívání v primární ani sekundární prevenci ICHS. V léčbě mladších symptomatických žen mají být přínosy hodnoceny v porovnání s riziky terapie.

Závěr

Racionální přístup k ICHS a HT se stále hledá. Dostupná data včetně dat z reanalýzy WHI ukazují na existenci terapeutického okna, tedy doby, ve které podávání HT přináší více přínosů než rizik. HT aplikovaná těsně po menopauze je účinná nejen co se týče příznaků akutního klimakterického syndromu a v prevenci osteoporózy, ale rovněž má neutrální až slabě pozitivní vliv na kardiovaskulární systém.

Doručeno do redakce: 18. 9. 2007

MUDr. Tomáš Fait

Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN Praha