Cílená – biologická léčba karcinomu ovaria

Souhrn

Epiteliální ovariální karcinom je druhou nejčastější gynekologickou malignitou a má mezi gynekologickými nádory nejvyšší úmrtnost. Základní léčba obsahuje chirurgický výkon a chemoterapii na platinové bázi. U většiny žen s pokročilým onemocněním včetně těch, které dosáhly kompletní léčebné odpovědi, dojde k relapsu nemoci. V současné době je vyvíjeno celé spektrum nových látek k léčbě ovariálního karcinomu. Mnoho z nich je zacíleno na angiogenezi – vývoj nových cév a lymfatik. Angiogeneze je nezbytně nutná pro vývoj a růst solidních tumorů. V posledních letech bylo objeveno mnoho specifických nových inhibitorů angiogeneze. Jde o druh terapie, která pomocí monoklonálních protilátek nebo jiných částic vyhledává a napadá nádorové buňky. Obzvlášť slibným cílem se jeví vaskulární endoteliální růstový faktor. Velkého pokroku v cílené léčbě karcinomu ovaria bylo dosaženo použitím bevacizumabu. V současnosti je cílená biologická léčba jednou z hlavních priorit protinádorového výzkumu.

Klíčová slova:
karcinom ovaria – cílená léčba – bevacizumab – inhibitory tyrozinkináz

V drtivé většině případů je léčba karcinomu ovaria zahájena operací,kterou následuje chemoterapie. Hlavním cílem primárního chirurgického vstupu je dosažení minimálního makroskopického rezidua nemoci. Na základě mnoha studií bylo prokázáno, že velikost ponechaného rezidua po operaci je důležitým prognostickým faktorem, jenž výrazně ovlivňuje jak dobu přežití bez progrese (PFS), tak celkové přežití (OS). Role chirurgie v léčbě karcinomu ovaria je tedy společně s chemoterapií stěžejní.

Od 60. let minulého století, kdy byl k léčbě karcinomu ovaria používán cyklofosfamid v monoterapii s celkovou léčebnou odpovědí 30–40 %, došlo k výraznému rozvoji chemoterapie. V devadesátých letech byla do léčebných schémat zapracována kombinace platinových derivátů s paklitaxelem a celková léčebná odpověď se zvýšila až na 85 %. Režim karboplatina AUC 6 s paklitaxelem se stal standardní kombinací pro zahájení chemoterapie karcinomu ovaria. To vše vedlo k tomu, že se medián celkového přežití pacientek s pokročilým karcinomem ovaria za posledních cca 25 let prodloužil ze 17 na více než 65 měsíců. I přes velmi dobré odpovědi na primární cytostatickou léčbu dochází stále u řady pacientek v poměrně krátkém časovém horizontu k recidivě nemoci. Klinické studie zabývající se přidáním třetího cytostatika (lipozomální doxorubicin, gemcitabin, topotecan) ke standardní kombinaci karboplatina + paklitaxel nepřinesly očekávaný efekt, pouze konstatovaly zvýšení toxicity léčby.

To, že recidivy neumíme efektivně léčit, se odráží v míře mortality, která se v průběhu posledního desetiletí významně nesnížila. Proto jsou hledány nové možnosti terapie.

Ovlivnění angiogeneze

V posledních desetiletích došlo k výraznému pokroku v pochopení buněčných a molekulárních dějů, jež tvoří základ tumorogeneze zhoubného nádoru. Byla detekována řada nových biomarkerů tohoto onemocnění umožňujících detekci nemoci v rané fázi, např. transthyretin, Apo-A1 [1], mesothelin, HE4 [2], AGR2 [3] a další. Především pak byly identifiko-vány i potenciální terapeutické cíle, cožumožnilo zahájení nové éry terapie – cílené biologické léčby. Principem léčby je inhibice nitrobuněčných signálních drah aktivovaných tumoro-genezí. Přesné popsání procesů umožnilo najít cílové struktury a ty pak terapeuticky ovlivnit. V současné době je cílená biologická léčba součástí standardní terapie u následujících solidních nádorů: karcinom tlustého střeva a konečníku, plic, ledvin a prsu.

V oblasti cílené léčby karcinomu ovaria bylo dosaženo největšího pokroku v možném ovlivnění angiogeneze, která je považována za rozhodující prorůstový faktor tumorózní léze. Proces je ovlivňován humorálními faktory angiogenními a antiangiogenními, které jsou za normálních okolností udržovány v rovnováze [4]. Jakmile nádor dosáhne určité velikosti (cca 1–2 mm³), potřebuje ke svému dalšímu růstu nově vytvořené cévní zásobení. Novotvorba cévního řečiště je spuštěna tzv. angiogenní kaskádou. Začátek procesu je nejvíce ovlivňován rodinou vaskulárních endoteliálních růstových faktorů (VEGF-A až -D). Nově vytvořená céva je v závěru angiogeneze pod vlivem dalších angio-genních faktorů – angiopoietinů (angio-poietin-1 a angiopoietin-2, ANG-1, ANG-2),které ovlivňují maturaci nově vytvořených cév. Novotvorbu cévního řečiště lze ovlivnit aplikací antiangiogenních faktorů nebo omezením účinků faktorů angiogenních. V současné době je nejlépe zdokumentována a ověřena metoda, která využívá blokádu angiogenní kaskády, a to především inhibice signální dráhy pro VEGF [5]. Zvýšené hladiny VEGF u karcinomu ovaria korelují s vyšší tvorbou ascitu, zakládáním vzdálených metastáz a celkově horší prognózou. Zvýšená exprese VEGF byla prokázána i u některých karcinomů endometria a děložního čípku. Rovněž zde vysoké hladiny VEGF korelují s celkově horší prognózou (špatná diferenciace tumoru, myometrální invaze, metastázy v lymfatických uzlinách).

Bevacizumab

Průkopníkem a nejlépe prostudovaným lékem s antiangiogenními účinky je bevacizumab, rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka proti růstovému faktoru cévního endotelu (VEGF). Protilátka neutra-lizuje ligand tím, že blokuje volný VEGF-A, VEGF-B a VEGF-C. Lék tedy brání interakci mezi VEGF a receptory, které se nacházejí na povrchu endoteliálních buněk. Bevacizumab byl již, v kombinaci s chemoterapií, úspěšně zapracován do léčby kolorektálního karcinomu [6] a postupně se indikace rozšířila i na jiné solidní tumory (karcinom ledviny, prsu).

U karcinomu vaječníků je prokázána jejich vysoká vaskularizace a současně i výrazná exprese VEGF. Studie z roku 1997 [7] prokázala statisticky významnou korelaci mezi celkovým přežitím pacientek s karcinomem ovaria a expresí VEGF. Ženy s nízkou či nulovou expresí VEGF přežívaly významně déle.

Výsledky studie vedly k myšlence zakomponování bevacizumabu do léčby karcinomu ovaria. V roce 2007 publikoval Burger výsledky použití bevacizumabu v monoterapii u pacientek s recidivou karcinomu vaječníků, které byly předléčeny 2–3 liniemi chemoterapie.Jednalo se o tumory vůči platině senzitivní i rezistentní. Celková léčebná odpověď se pohybovala mezi 16 a 21 % s mediánem do progrese 4,4–4,7 měsíce.

V roce 2010 [8] byly zveřejněny výsledky III. fáze randomizované, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované klinické studie GOG-0218, která hodnotila časově různou délku léčby bevacizumabem. Do studie byly zařazeny ženy s karcinomem vaječníků, vejcovodůnebo peritonea ve stadiu FIGO III–IV,bez předchozí chemoterapie. Hlavními stratifikačními kritérii bylo: stadium nemoci dle FIGO, reziduální pooperační nález a performance status. Pacientky byly randomizovány do tří skupin. První skupina obdržela standardní léčbu karboplatinou (AUC 6) a paklitaxelem (175 mg/m²). Druhá skupina byla navíc léčena bevacizumabem v dávce 15 mg/m², od druhé do šesté série chemoterapie vždy po 3 týdnech. Pacientky třetí skupiny byly léčeny bevacizumabem opět v dávce 15 mg/m² od druhé série chemoterapie po dobu 15 měsíců, opět v třítýdenních intervalech. Celkem bylo do studie zařazeno 1 873 pacientek, z nichž byla většina ve stadiu IV nebo III se suboptimálním pooperačním reziduem. U pacientek, které užívaly bevacizumab i po ukončení chemoterapie (třetí skupina), bylo statisticky významně (p < 0,0001) prodlouženo přežití bez progrese (PFS): 14,1 proti 10,3 měsíce. Lepší PFS byl prokázán ve všech podskupinách. K potvrzení věrohodnosti hodnocení progrese nemoci dle Kritérií pro hodnocení odpovědi solidních nádorů (RECIST) bylo řešiteli provedeno nezávislé zaslepené zhodnocení radiologických nálezů a klinických dat. Později proběhlo další hodnocení nezávislou komisí na základě pochybností amerického Úřadu pro potraviny a léky (FDA). Výsledky analýzy PFS při nezávislém hodnocení a hodnocení řešiteli byly vysoce konzistentní. Tato informace zazněla v červnu 2011 na konferenci ASCO.

Další studie zabývající se užitím bevacizumabu v léčbě karcinomu ovarií, jejíž výsledky byly publikovány, je III. fáze klinické studie ICON7. Do studie bylo zařazeno 1 528 pacientek ve stadiu FIGO I–IV, bez předchozí chemoterapie. Stratifikační kritéria byla následující: stadium nemoci dle FIGO, operační léčba, odstup od operace. Pacientky byly randomizovány do dvou skupin. První skupina obdržela standardní léčbu karboplatinou (AUC 6) a paklitaxelem (175 mg/m²).Druhá skupina byla navíc léčena bevacizumabem v dávce 7,5 mg/m² od druhé série chemoterapie vždy po 3 týdnech po dobu 12 měsíců. Primárním cílem bylo hodnocení délky PFS. První data studie ICON7 byla prezentována na kongresu ESMO v Miláně v roce 2010 [9]. Biologická léčba bevacizumabem prokázala benefit přežití bez progrese – prodloužila časový medián PFS o 28 % (z 18 na 24 měsíců), současně byl pozorován trend zlepšení celkového přežití, šlo však pouze o předběžné hodnocení. Mezi nejčastějšími nežádoucími vedlejšími účinky, které provázely podání biologické léčby, se vyskytly gastrointestinální příhody (perforace, píštěle – 2,8 % proti 1,2 % u pacientek pouze se standardní léčbou) a hypertenze (22,9 % proti 7,2 %). Četnost zbývajících vedlejších účinků (bolest, neutropenie, trombembolická příhoda) byla srovnatelná s výskytem při standardní léčbě chemoterapií (karboplatina (AUC 6)) a paklitaxelem (175 mg/m²). V červnu 2011 byla na konferenci ASCO odborná veřejnost seznámena s průběžnou analýzou celkového přežití. Především u podskupiny pacientek s vysokým rizikem bylovýznamně prodlouženo celkové přežití:36,6 měsíce u skupiny s bevacizumabem proti 28,8 měsíce u kontrolní skupiny (p = 0,002) [10]. Konečné zhodnocení přežití se předpokládá v roce 2013.

Konečně v pořadí již třetí ukončená klinická studie fáze III – OCEANS, zabývající se zapracováním bevacizumabu do léčebného protokolu karcinomu ovaria, přinesla své první výsledky, jež byly poprvé publikovány rovněž v červnu 2011 na ASCO [11]. Do studie bylo zařazeno 484 pacientek s recidivujícím nádorem vaječníku, peritonea nebo vejcovodů citlivým k platině. Hlavními stratifikačními kritérii bylo: délka intervalu bez platiny (6–12 měsíců vs interval delší než 12 měsíců a podstoupení cytoreduktivní operace pro rekurentní onemocnění – ano, nebo ne). Pacientky byly randomizovány do dvou skupin. První skupina obdržela léčbu karboplatinou (AUC 4) a gemcitabinem (1 000 mg/m² D1 + D8). Druhá skupina byla navíc léčena bevacizumabem v dávce 15 mg/m² každé 3 týdny až do progrese. Primárním cílem bylo hodnocení délky přežití bez progrese (PFS). Sekundární cíle představovaly: počet a délka trvání léčebné odpovědi a délka celkového přežití (OS). Kombinovaná léčba s bevacizumabem proti kontrolnímu ramenu prodloužila časový medián PFS z 8,4 na 12,4 měsíce. Průběžná analýza OS ukázala medián přežití 35,5 měsíce proti 29,9 měsíce kontrolního ramena. Tato data však nejsou konečná. Rozdíl v objektivní léčebné odpovědi mezi rameny byl 21,1 % (p < 0,0001) ve prospěch testované látky. Údaje o bezpečnosti zkoušené látky odpovídají profilu bevacizumabu. I výsledky této studie naznačily event. novou možnost léčby recidivujícího karcinomu ovaria.

Publikované výsledky těchto tří studií jistě ovlivní rozhodování o schématech dalších klinických studií – jedná se především o stanovení optimální dávky bevacizumabu a délku časového intervalu jeho aplikace. Kombinace zlatého standardu chemoterapie – karboplatina (AUC 6) a paklitaxel (175 mg/m²) s biologickou léčbou (bevacizumab) a následnou biologickou léčbou v monoterapii by měla být považována za standardní léčebnou možnost pro pokročilý karcinom vaječníků.

Další možnosti cílené léčby karcinomu ovaria

Alternativou bevacizumabu je nově zkoušený aflibercept (AVE0005), což je protein vznikající syntézou části lidského IgG s extracelulárním ligandem pro VEGFR-1 a VEGFR-2. Aflibercept vykazuje mnohem vyšší afinitu a schopnost vazby na VEGF než bevacizumab. Látka působí jako kompetitivní inhibitor VEGF receptorů. V současné době jsou publikovány výsledky klinické studie (fáze II) zabývající se léčbou pacientek s recidivujícím karcinomem ovaria. Aflibercept byl podáván v kombinaci s docetaxelem. Do studie bylo zařazeno 33 pacientek „platina rezistentních“ a 13 žen „platina senzitivní“. Celková odpověď na léčbu dosáhla 54 % [12]. Aflibercept se jeví jako látka, která je pacientkami dobře snášena a která prokázala svou účinnost i u pacientek „platina refrakterních“. Rovněž se ukazuje, že je účinná i u karcinomu ovaria, který již byl léčen cílenou biologickou léčbou.

Mezi látky s antiangiogenním účinkem u karcinomu ovaria patří i AMG 386. Vzniká fúzí zkráceného IgG1 s kopiemi syntetického anti-angiopoietinu. Takto vzniklý protein je biologicky aktivní a inhibuje angiogenezi interakcí mezi angiopoietinem-1 a 2 (endoteliální buněčné růstové faktory) a Tie2 receptory (receptor pro angiopoietin-1 a 2). Účinnost látky v monoterapii proti placebu byla prokázána u pacientek s recidivující nemocí. Studijní látka byla podávána v dávkách 10 nebo 3  mg/ kg. Kombinace AMG 386 s paklitaxelem podávaná v týdenním režimu v klinické studii (fáze II) přinesla rovněž povzbudivé výsledky. Od října 2010 proto běží klinická studie fáze III – TRINOVA-1. Do studie jsou zařazovány pacientky s recidivující nemocí, u nichž se doba do progrese nemoci pohybuje mezi 6 a 12 měsíci – tedy „platina částečně senzitivní“. Primárním cílem studie je vyhodnocení PFS. Tento cíl si stanovila i další studie fáze III – TRINOVA-2. Spektrum pacientek je obdobné jako ve studii předcházející. Projekt běží od března 2011 a hodnotí účinnost kombinace pegylovaného lipozomálního doxorubicinu s AMG 386.

Snaha o zablokování intracelulární – tyrozinkinázové domény receptorů pro angiogenní faktory přinesla již první výsledky. Jedná se o tyrozinkinázové inhibitory (TKI). Výhoda TKI spočívá v tom, že působí hned proti několika tyrozinkinázovým receptorům současně. Teore-ticky tedy mají výhodu proti bevacizu-mabu, který působí vysoce selektivně.U karcinomu ovaria je intenzivně zkoumán tyrozinkinázový inhibitor nesoucí pracovní označení BIBF 1120 [13]. Tento inhibitor působí proti receptorům VEGFR-1,2,3, FGFR-1 a 3, PDGFR – alfa a beta. V roce 2010 byla zahájena klinická studie AGO OVAR12, která má za úkol vyhodnotit účinnost standardní chemoterapie (karboplatina + paklitaxel) doplněné o perorálně podávaný BIBF 1120 v dávce 200  mg s následnou udržovací léčbou BIBF 1120, časově omezenou na maximální dobu trvání 120 týdnů. Primárním cílem studie, do které má být zařazeno 1 300 pacientek, je vyhodnocení PFS.

Dalšími perspektivními přípravky se jeví olaparib a iniparib. Jedná se o inhibitory poly (adenosin difosfát [ADP] –ribosa) polymerázy (PARP). Tato skupina multifunkčních enzymů je důležitá při opravě jednořetězcových zlomů poškozené DNA. Inaktivita těchto enzymů má za následek nahromadění zlomů, které vedou až ke zlomu v obou vláknech DNA. Tyto inhibitory významně posilují účinek chemoterapie, zejména u ovariálních karcinomů s mutacemi BRCA1 a BRCA2.

Klinické studie ve fázi I vyhodnocují účinky combretastatinu (CA4P) – látka působící destrukci již existujícího vaskulárního řečiště tumoru – v kombinaci s bevacizumabem.

V léčbě karcinomu ovaria je rovněž používána metronomická chemoterapie. Jedná se o aplikaci nízkých dávek cyklofosfamidu nebo etoposidu (u obou 50 mg pro die). Takto nízké dávky cytostatik sice neničí nádorové buňky, ale působí inhibičně na endotelové buňky včetně jejich prekurzorů, a navíc současně podporují tvorbu antiangiogenního faktoru – trombospondinu. I když se jedná o chemoterapeutický režim, tím, že ovlivňuje angiogenezi, můžeme rovněž tuto metodu zahrnout mezi biologickou léčbu karcinomu ovaria. Zde ovšem s čistě paliativním záměrem [14].

Závěr

I když jsou výsledky klinických studií fáze III zkoumající účinek látek blokujících angiogenezi u karcinomu ovaria povzbudivé, stále přetrvávají otázky, které nejsou vyřešeny:

1. nežádoucí účinky cílené léčby vzniklé útlumem fyziologické angiogeneze v jiných tkáních,
2. absence přesné identifikace těch pacientek s karcinomem ovaria, které budou mít jasnou výhodu z léčby pomocí inhibitorů angio-geneze a
3. vysvětlení, proč u některých nádorových klonů dochází k rychlému rozvoji rezistence vůči inhibitorům angiogeneze.

Tato práce byla podporována RECAMO CZ.1.05/2.1.00/03.0101.

Doručeno do redakce: 16. 7. 2011

Přijato po recenzi: 19. 8. 2011

prim. MUDr. Josef Chovanec, Ph.D.

Oddělení gynekologické onkologie,

Masarykův onkologický ústav v Brně

josef.chovanec@mou.cz