Sayana – nová tvář klasického depotního medroxyprogesteron acetátu

Úvod

Nástup hormonální antikoncepce (HA) na přelomu 50. a 60. let minulého století přinesl zásadní změny nejen v lidské sexualitě, ale i v celé společnosti. Oddělení sexuálních funkcí – rekreační od reprodukční – společně se změnami společenského klimatu v 60. letech vedlo k fenoménu obvykle nazývanému sexuální revoluce. Lidstvo poprvé v historii dostalo účinný nástroj regulace početí, který (spolu s dalšími aspekty) umožnil naplnit koncept reprodukčního zdraví. Z řady definic reprodukčního zdraví bych uvedl definici organizace Geneva Foundation for Medical Education and Research (2003): „Reprodukční zdraví je stav tělesné, duševní a sociální pohody, ve všech ohledech vztažený k reprodukční soustavě, a to ve všech etapách života. Dobré reprodukční zdraví předpokládá, že lidé budou schopni uspokojujícího a bezpečného sexuálního života, budou schopni se rozmnožovat a převezmou svobodu v rozhodování o těchto otázkách.“ Tab. 1 uvádí základní požadavky na kontraceptiva.

První přípravky HA měly tabletovou formu, a proto se tableta stala symbolem (někdy až synonymem) antikoncepce. Tablety mají jedno velké úskalí – značné nároky na uživatelskou přesnost. Pečlivé užívání tablet je hlavním problémem moderní perorální HA. S klesajícím hormonálním obsahem stoupají nároky na uživatelskou preciznost. Kontraceptiva s velmi nízkým hormonálním obsahem (15–20 mg ethinyl-estradiolu) by měla být užívána s odchylkou 1 hod (max. 2 hodin) od zvolené doby, preparáty s vyšším hormonálním obsahem (30–50 mg ethinyl-estradiolu) s odchylkou 2 hod, max. 3 hod. Chyba větší než 12 hod snižuje spolehlivost všech perorálních preparátů HA. Dle literárních údajů jsou chyby v užívání HA v 5–70 % cyklů, většina prací udává 20–30 % [1]. Tyto velké rozdíly jsou dány různými metodologickými přístupy. Velmi záleží na složení souborů a na tom, jaký typ chyb registrujeme – všechny chyby, ke kterým došlo (k tomu jsou potřeba speciální platíčka kontraceptiva spojená s časovým zařízením), nebo jen chyby pacientkou zaregistrované a přiznané.

Chybné užívání tablet má na svědomí cca 85–90 % všech selhání HA a významnou měrou se podílí na snížení uživatelského komfortu – s chybami je spojena významná část atypických krvácení, méně často citlivost prsou a další negativní efekty (kolísání nálad, změny libida apod.) [1].

Tyto problémy indukovaly výzkumné úsilí k nalezení metod a přípravků uživatelsky pohodlnějších. Jednu výzkumnou linii představoval vývoj nitroděložních tělísek z plastů s tvarovou pamětí, což spolu s rozšířením antibiotik k řešení zánětlivých komplikací znamenalo renezanci nitroděložní antikoncepce v 60. letech minulého století.

Druhou výzkumnou linií byl vývoj depotní hormonální antikoncepce. Počátkem 60. let byl firmou Upjohn vyvinutgestagen depotní medroxyprogesteron acetát (DMPA) a uveden na trh pod komerčním názvem Depo-Provera. V jedné ampulce bylo 150 mg DMPA a aplikovala se intramuskulárně v tříměsíčních intervalech. V následujících dekádách patřila Depo-Provera k nejprodávanějším kontraceptivům na světě. Nicméně vývoj jde dále, a tak se v minulé dekádě objevila nová aplikační forma DMPA – Sayana. Na český trh přišla v roce 2008. Oproti Depo-Proveře má dva základní rozdíly (tab. 2).

Farmakokinetika DMPA

DMPA je bílá krystalická látka, pro klinické použití je připravena ve vodné suspenzi v injekční stříkačce. Jde o progestin odvozený od 17alfa-hydroxy-progesteronu. Má minimální androgenní a anabolické efekty, nevykazuje estrogenní aktivitu. Rovněž tlumí sekreci hypofyzárních gonadotropinů.

Při podkožní aplikaci se DMPA uvolňuje rychle do krevního oběhu, kde dosahuje účinné hladiny za 5–7 dnů. Sérová koncentrace je průměrně 1,5 ng/ ml (0,5–3,0). Za antikoncepčněefektivní se považují hladiny nad 0,2 ng/ ml. Většina DMPA (cca 86 %) se váže na sérové albuminy a nedochází k interakci s SHBG. DMPA je odbouráván v játrech na řadu metabolitů, které se poté vylučují močí. Na konci třetího měsíce po aplikaci klesá hladina pod 0,5 ng/ ml.

Výhodou DMPA je, že (oproti perorálním formám) je méně výrazně ovlivňován léky indukujícími aktivitu jaterních enzymů (např. barbituráty, rifampicin, carbamazepim atd.). Stejně jako všechna parenterální kontraceptiva primárně obchází portální oběh a játra, čili větší množství léku se dostává do cílových tkání a až v druhém sledu je menší část metabolizována játry.

Mechanizmy účinku

Antikoncepční efekt DMPA je komplexní a skládá se z účinků centrálních i periferních. Na centrální úrovni tlumí sekreci gonadotropinů v hypofýze, především předovulační vzestupLH. Tím je navozen významný útlum ovulace. Vliv na hypotalamické struktury není příliš prozkoumán. Na periferní úrovni se uplatňuje na třech etážích:

1. cervikální hlen – mění se jeho konzistence, stává se permanentně hustým, a proto je trvale obtížně prostupný pro spermie;
2. endometrium – atrofuje, což snižuje možnost nidace;
3. ovaria – přímý vliv DMPA na ovaria není podrobněji objasněn.

Indikace

Základní indikací a v případě subkutánní formy DMPA (přípravek Sayana) je jedinou indikací antikoncepční zabezpečení. Stejně jako kombinovanákontraceptiva má ale gestagenní HA léčebné efekty, které vychází především z indukce amenorey. Nejznámější a zřejmě i nejčastěji využívaný je léčebný vliv na endometriózu. Depo-Provera je výhodná k léčbě recidivujících metroragií či polymenorey – pochopitelně po vyloučení organických příčin. Další pozitiva najdeme u záchvatovitých onemocnění vázaných na perimenstruační období – např. některé formy epilepsie či migrény.

Kontraindikace

Gestagenní antikoncepce má méně kontraindikací než kombinovaná HA a většina kontraindikací je pouze relativní. Proto je vhodné při její preskripci individuálně zhodnotit celkový zdravotní stav ženy po linii gynekologické i všeobecně medicínské. Tab. 3 ukazuje hlavní kontraindikace [1,2,7].Zvláště v problematice cévních onemocnění došlo v poslední době k významnému poklesu obav z tromboembolickéemoci (TEN) při heterozygotních trombofilních mutacích. Vysoce individuální přístup je rovněž na místě u žen se záchvatovitými onemocněními vázanými na premenstruační a menstruační období (epilepsie, migréna).

Zvláštní skupinou jsou některými autory nazývané „subjektivní kontraindikace“ [2]. Zájemkyně o metodu se obávají amenorey (na druhou stranu ta je částí žen vítána) či atypických krvácení. Mnoho žen má obavy z gestagenně podmíněných změn, jako je pokles libida, zhoršení akné, retence tekutin, depresivní ladění apod. Jistě se v ordinaci s těmito pocity setkáváme, nicméně často mají jiné příčiny než antikoncepci. Opět je nutný vysoce individuální přístup ke každé pacientce.

Onkologická problematika

V onkologické oblasti má DMPA (Depo-Provera) dvojí tvář – je využíván v některých indikacích jako adjuvantní terapie (karcinom prsu a endometria), na druhou stranu není zcela jasný jeho vztah ke vzniku karcinomu prsu. Vůči ostatním lokalizacím nebyl prokázánzvýšený výskyt onkologických onemocnění, naopak byl prokázán protektivní efekt před karcinomem endometria.

V otázce vztahu ke karcinomu prsu je světová odborná literatura značně nejednotná. Některé studie ukázaly na mírně zvýšený výskyt během užívání DMPA, jiné toto neprokazují (vč. největší WHO studie) [3,6]. Zdá se, že případné riziko vzniku karcinomu prsu stoupá s věkem uživatelky, v němž začala s gestagenní HA, a nezáleží na délce užívání. Po vysazení DMPA se frekvence karcinomu prsu vyrovnává ve skupině užívajících i neužívajících. Není zcela jasné, zda se jedná o přímý farmakologický vliv, či lepší záchyt v rámci důslednější kontroly žen s HA. Shoda panuje v doporučení neužívat DMPA pět let po vyléčení karcinomu prsu a v případě nasazení konzultovat postup s onkologem.

Vztah k osteoporóze

Suprese hypothalamo–hypofyzární – ovariální osy vede k nižším hladinám estrogenů v periferních tkáních. V důsledku toho dochází k lehké aktivaciosteoklastů a převaze jejich aktivitynad činností osteoblastů, což ústí v mírnýúbytek kostní hmoty. Po vysazení DMPA se v horizontu 1–3 let vrací kostní denzita do výchozích hodnot [4,7].

Vliv DMPA je problematický v období zrání kostní hmoty (tj. v menstruačním stáří 2–8 let), což odpovídá věku do 20–23 let. V této životní etapě je DMPA doporučován pouze u žen, které nemohou užívat hormonální antikoncepci s estrogeny. Někteří autoři doporučují i periodickou estrogenní suplementaci u mladých uživatelek.

Zrcadlovým obrazem dospívání je věk nad 40 let, kdy postupně ubývá ovulačních cyklů, klesají hodnoty estrogenů a u žen se začínají projevovat příznaky osteopenie až osteoporózy. U žen v této věkové skupině užívajících DMPA je vhodné provádět pravidelná denzitometrická vyšetření, osobně mám dobrou zkušenost s preventivním podáváním vápníku a hlavně vitaminu D.

Při porovnání Sayany s Depo-Proverou byl u Sayany zjištěn nižší pokles kostní denzity v prvních dvou letech, ve třetím roce se rozdíly vyrovnaly. Bohužel nejsou k dispozici dlouhodobější studie.

Kontrola cyklu

Depotní gestagenní antikoncepce vede k dlouhodobé amenoree, což je částí pacientek vítáno, pro jiné ženy je to obtížně akceptovatelné. Hlavně v prvních měsících se setkáváme s častějším špiněním. S délkou užívání se frekvence menstruace i špinění snižuje. Po prvním roce má úplnou amenoreu skoro 60 % žen, po dvou letech téměř 80 %. Dle některých autorů je frekvence atypických krvácení vyšší u žen s BMI pod 25 [1,7]. Nezapomínejme na to, že významná část atypických krvácení z rodidel je dána zánětlivými změnami (především poševními) a s antikoncepční metodou přímo nesouvisejí. Před nasazením DMPA je nutné pacientku poučit o změnách v menstruačním cyklu.

Spolehlivost

Odstranění lidské chyby výrazně redukuje výskyt chyb tak charakteristických pro tabletové formy. Pearl index pro první rok je vyčíslen na 0,3–1, s délkou užívání jeho hodnota klesá. Spolehlivost není vázána na BMI. Oproti tabletovým formám též odpadá problematika časových posunů při cestování.

Obnovení fertility

Depotní charakter a individuální míra vstřebávání DMPA vedou ke značné variabilitě v obnově pravidelného cyklu a návratu plodnosti. Bezprostředně po vypršení 14týdenního intervalu od poslední injekce se mohou objevit sporé ovulace (již i týden po uplynutí intervalu), ale u většiny žen se plná ovulační aktivita obnovuje v průměru za cca 30 týdnů. Po roce ovuluje 97 % žen [5]. Proto je DMPA vhodný pro ženy, které si jsou jisté tím, že po vysazení antikoncepce nebudou zvažovat brzkou graviditu, nebo již naplnily plánovaný počet dětí.

Méně časté vedlejší efekty

DMPA má mírný vliv na retenci tekutin, a z toho vyplývající negativní efekty (mastalgie, otoky končetin či břicha). S retencí tekutin souvisí i možný vliv na zvýšení hmotnosti. Polovina žen během užívání oscilovala okolo výchozí hmotnosti (± 2 kg), 12 % zhublo a 38 % přibralo [7].

Relativní převaha gestagenů se může projevit změnami v psychice, především depresivní symptomatologií, dále se můžeme setkat s podrážděností a poklesem libida. U psychiatricky nemocných je vhodná pečlivější kontrola, hlavně v úvodu léčby.

Metabolické vlivy DMPA nejsou výrazné, u části pacientek může dojít ke snížení glukózové tolerance. Ovlivnění jaterních trestů je minimální.

Lékové interakce

Interakce s jinými léky byly zaznamenány vzácně, mírný vliv mohou mít širokospektrá antibiotika, phenobarbital a rifampicin.

Výhody a nevýhody metody

V tab. 4 jsem se pokusil shrnout hlavní pozitiva i negativa DMPA – snad by mohla být nápovědou při volbě kontraceptiva.

Cílové skupiny

Vzhledem k minimu kontraindikacía vysoké spolehlivosti je DMPA vhodným kontraceptivem pro velmi širokou škálu žen. Nejtypičtější indikace ukazuje tab. 5.

Zdůraznil bych výhodnost užití u mentálně handicapovaných žen. Zvláště ženy s nižší mírou postižení často navazují partnerské vztahy včetně sexuálních. I přes mentální handicap je velká část žen plodných. Jejich partneři jsou (až na výjimky) analogicky handicapováni a obtížně si poradí s nehormonálními metodami (prezervativ, coitus interruptus).

Do jisté míry obdobná situace je u narkomanek. Při plné závislosti na tvrdých drogách obvykle nemenstruují ani neovulují. Problém nastává při léčbě, kdy je droga omezena až vynechána. Obnovuje se plodnost a nežádoucí gravidita často dostává ženu do stresové situace, kterou řeší opět útěkem k droze.

Cenová relace DMPA je velmi výhodná, což ocení ženy s ekonomickými problémy – na mateřské dovolené, nezaměstnané, sociálně vyloučené apod.

Správná aplikace

Sayana je distribuována ve formě vodné suspenze v plněné injekční stříkačce. Pro optimální efekt je vhodné před použitím dobře protřepat a vyčkat dosažení pokojové teploty. Aplikaci provádí lékař či jím pověřený zdravotnický pracovník standardním subkutánním způsobem do přední části stehna či do břišní krajiny.

Při startu je optimální aplikovat antikoncepci první den menses (ev. v prvních pěti dnech cyklu) – tím je dosaženo antikoncepční zabezpečení již v prvním cyklu. Další dávky mají být aplikovány v intervalu 13 týdnů, při prodloužení nad 14 týdnů klesá antikoncepční spolehlivost a je třeba doplnit další metodiku (prezervativ, spermicid). Před další aplikací po intervalu delším než 14 týdnů se doporučuje vyloučit graviditu. Častější aplikace není chybou, má své opodstatnění hlavně v prvních měsících při častějším výskytu atypických krvácení.

Při přestupu z tabletových forem HA je vhodné aplikovat první dávku do sedmi dnů po podání poslední tablety –tím je udržena antikoncepční kontinuita. Analogicky se postupuje při změně z vaginálního kroužku či antikoncepční náplasti.

DMPA je možno aplikovat v kterékoli fázi cyklu, ale aplikace mimo prvních pět dnů cyklu nedává ještě plnou antikoncepční ochranu v prvním měsíci, a proto je vhodné doplnit další metodu. Tento postup je vhodné uplatnit u žen s komplikovanou životní situací (narkomanky, sociálně slabé) nebo u pacientek s nepořádnou docházkou na gynekologii.

Po porodu je také možno užít DMPA. U žen, které primárně vědí, že nebudou kojit (z jakékoli příčiny), je optimální aplikovat první injekci do pěti dnů po porodu k dosažení brzké maximální antikoncepční účinnosti. U kojících žen se obvykle aplikuje 3–6 týdnů po porodu.

Závěr

Sayana představuje novou verzi klasického přípravku DMPA. Zachovává si vlastnosti DepoProvery, ale vzhledem k nižšímu hormonálnímu obsahu má méně výrazné vedlejší gestagenně podmíněné efekty. Je vhodná pro ženy s ukončeným vývojem kostní hmoty (tj. nad 20–23 let). Vzhledem k menšímu počtu zdravotních kontraindikací je zajímavá pro ženy s komplikovanějším zdravotním stavem. Nízká cena je atraktivní především pro sociálně slabší ženy, jednoduchost užívání pak pro ženy, které nejsou schopny pečlivého braní tablet. Absence estrogenů indikuje MDPA u žen, které netolerují estrogeny. Před nasazením je nutný důkladný edukační rozhovor o možném vlivu na nepravidelné špinění a krvácení.

Doručeno do redakce: 11. 7. 2011

Přijato po recenzi: 25. 7. 2011

MUDr. Miroslav Havlín

ADC Sanatorium, Praha

HavlinM@seznam.cz