Myoinositol – nová možnost v ovlivnění infertility a syndromu polycystických ovarií

Myoinositol – new possibility in treatment of polycystic ovary syndrome

Myoinositol is an insulin sensitizing agent. It is used in the management of polycystic ovary syndrome. It ameliorates the metabolit profile. It improves quality and quantity of oocytes in women with PSOS. Hirsutism and acne are reduced by myoinositol.

Key words:
anovulation hyperandrogenic cutaneous disorders – hyperinsulinemia – Inofolic^® – myoinositol – polycystic ovary syndrome

Autori: Tomáš Fait
Pôsobisko autorov: Gynekologicko-porodnická klinika 1. lékařské fakulty UK a VFN v Praze, přednosta prof. MUDr. Alois Martan, DrSc.
Vyšlo v časopise: Prakt Gyn 2013; 17(2): 129-134
Kategória: Gynekologie a porodnictví: Přehledový článek

Súhrn

Myoinositol je inzulinový senzitizér užívaný v ovlivnění syndromu polycystických vaječníků. Zlepšuje metabolický profil, kvalitu i kvantitu oocytů u žen s PCOS. Myositol rovněž zmírňuje projevy hirzutizmu a akné.

Klíčová slova:
anovulace – hyperandrogenní kožní projevy – hyperinzulinemie – Inofolic^® – myoinositol – syndrom polycystických vaječníků

Úvod

Syndrom polycystických ovarií (PCOS) je nejčastější příčina poruch menstruačního cyklu a anovulační sterility [1]. Prevalence je udávána mezi 6 a 33 % populace fertilních žen [2].

Hormonálně se jedná o kombinaci hyperandrogenního stavu, hyperestrinizmu a anovulační sterility. Je doprovázen inzulinovou resistencí s následným rozvojem metabolického syndromu.

Ke stanovení diagnózy se užívá přítomnost alespoň 2 ze 3 Rotterdamských kritérií [3]:

oligomenorea – amenorea (oligoovulace – anovulace)
hyperandrogenizmus (laboratorní nebo klinický)
ultrasonografický průkaz polycystických vaječníků

Etiopatogeneze

Nejjednodušší je vysvětlení, že vaječníky žen s tímto syndromem sice obsahují mnoho vajíček, ale ta se nedokážou z vaječníku uvolnit pro příliš tuhý obal (tunica albuginea). Proto při laparoskopii vypadají takové vaječníky jako porcelánové a jednou z léčebných modalit je laparoskopická skarifikace vaječníků. Toto mechanistické vysvětlení je však vhodné spíše pro laiky.

Přestože známe tento syndrom řadu let, jeho etiopatogeneze je stále nejasná. Známe části patofyziologických procesů, ale není zcela jasné, která změna je primární. Existuje na to několik teorií [4]:

teorie primární poruchy sekrece gonadotropinů
teorie poruchy negativní zpětné vazby ovariálních steroidů
teorie primární poruchy ovariální a adrenální steroidogeneze
teorie primární poruchy metabolizmu inzulinu

Chyba je někde v řízení rekrutace dominantního folikulu. V ovariu roste mnoho folikulů najednou, což vede ke zmíněnému hyperestrinizmu, ale k ovulaci dochází spíše vzácně. Proto nedochází ke vzniku žlutého tělíska a to vede k oligomenoreji.

Zvýšené hladiny luteinizačního hormonu (LH) má 75 % žen s PCOS, 94 % má zvýšený poměr LH/FSH (folikulostimulační hormon). Tékální buňky mají receptory pro LH, inzulin a lipoproteiny. LH indukuje v buňkách téky (theca foliculli) tvorbu androstendionu, který se v buňkách granulózy konvertuje aromatázou na estradiol. Inzulin snižuje syntézu SHBG (sexual hormon binding globulin) a současně synergicky s LH indukuje tvorbu androstendionu.

Hyperandrogenizmus indukuje viscerální depozici tuků, a proto je část žen s PCO-syndromem obézních. Depozitum tuku zpětně indukuje sekreci androgenů v nadledvinách a ovariích cestou adipokinů nebo nepřímo sníženou inzulinovou senzitivitou.

Právě spojení s obezitou a zjištění, že když se ženě podaří zhubnout, potíže ustoupí, vedlo ke zdůraznění vztahu mezi metabolizmem cukru a tímto syndromem. Příčinou může být postreceptorová porucha přenosu signálu na inzulinovém receptoru, který je ovlivňován tyrozinkinázovým systémem a inositolglykanovým systémem [5].

Terapie

Léčba se liší podle toho, zda si přeje pacientka otěhotnět, či nikoli:

kombinovaná hormonální antikoncepce (s antiandrogenním progestinem)
antiandrogeny (spironolakton, cyproteronacetát)
indukce ovulace – antiestrogeny (klomifencitrát, tamoxifen)
folikulostimulační hormon
podpora ovulace – skarifikace ovarií
inzulinové senzitizátory (metformin, myoinositol)
snížení tělesné váhy [6]

Zpravidelnit menstruační cyklus lze velmi dobře kombinovanou hormonální antikoncepcí. Zpětnou vazbou přes osu hypotalamus – hypofýza – ovarium zablokuje folikulogenezi, a tím sníží produkci estrogenů i androgenů v ovariální tkáni, snižuje také produkci androgenů v nadledvinách. Estrogenní složka antikoncepce zvýší v játrech produkci SHBG, který vyváže volný androgen testosteron. Použití antiandrogenního progestinu (např. dienogestu) zesílí účinek na kožní projevy syndromu.

Indukce ovulace u polycystických ovarií je spojena s obtížně předvídatelnou reakcí vaječníků. Ty jsou někdy rezistentní k běžným dávkám antiestrogenů či folikulostimulačního syndromu (FSH), jindy reagují nadměrně pod obrazem hyperstimulačního syndromu (OHSS).

Proto je v léčbě neplodnosti používána kombinace s metforminem. Tento senzibilizátor inzulinových receptorů prokazatelně zlepšuje reakci vaječníku na stimulaci, současně pomáhá pacientkám v redukci hmotnosti. Nevýhodou jsou časté nevolnosti a uváděná nevhodnost užívání v těhotenství [7].

Na identickém principu, ale v ovlivnění jiného postreceptorového procesu pracuje myoinositol (cis-1,2,3,5-trans-4,6-cyclohexanehexol, mezo-inositol; obr.).

Myoinositol

Myoinositol je syntézován v ledvinách. Z glukózo-6-fosfátu vzniká vlivem enzymu inositol-3-fosfát-syntáza myoinositol-1-fosfát, který je inositol-monofosfatázou změněn na myoinositol. Přírodními zdroji inositolu jsou ovoce, fazole, zrniny, ořechy a potrava živočišného původu.

Hyperinzulinemie vede k uvolnění inositolu z membrán buněk intracelulárně i extracelulárně a jeho zvýšeným ztrátám v moči. Myoinositol je jedním z 9 stereoizomerů membránového fosfolipidu. V oocytu se mění na jiný stereoizomer D-chiro-inositol (DCI), který je nezbytný pro jeho maturaci [8,9].

Myoinositol prakticky nemá vedlejší účinky. Pouze při dávce vyšší než 12 g na den vyvolává nauzeu, nadýmání, průjem a nespavost [10].

Klinické studie s myoinositolem

Myoinositol u pacientek s PCOS redukuje hyperinzulinemii, a tím i hladiny LH. V 12týdenní studii byly 20 ženám podávány 2 g myoinositolu s 0,2 mg kyseliny listové (Inofolic^®) nebo pouze kyselina listová. Podávání myoinositolu vedlo ke snížení plazmatických hladin LH, prolaktinu, testosteronu i inzulinu, a to jak před testováním orálním glukózovým tolerančním testem (p < 0,05), tak po něm (p < 0,01) [11]. Souboru 51 žen s PCOS byly po 6 měsíců podáváno 4 g myoinositolu a 0,4 mg kyseliny listové (2 sáčky produktu Inofolic^® denně). V 66,6 % případů se obnovila ovulace, v 35,3 % případů došlo k otěhotnění bez zvýšené frekvence vícečetných těhotenství [12].

Myoinositol zlepšuje také ostatní metabolické parametry metabolického syndromu [13].

Byla prokázána účinnost v indukci ovulace. Do studie srovnávající účinek metforminu a myoinositolu v léčbě nepravidelností menstruačního cyklu, anovulace a neplodnosti u žen s PCOS [14] bylo zařazeno 120 žen mladších 35 let s PCOS. Byly randomizovány pro užívání 1 500 mg metforminu nebo 4 mg myoinositolu v kombinaci s 0,4 mg kyseliny listové (Inofolic^®). Léčba byla prováděna 6 měsíců. Pokud nedošlo k otěhotnění, byla následné 3 měsíce přidána léčba FSH. Užívání myoinositolu bylo spojeno s rychlejším a pravděpodobnějším návratem ovulace. Přes statistickou nevýznamnost je patrný i trend k četnějšímu otěhotnění (tab. 1).

**Tab. 1. Srovnání metforminu a myoinositolu v léčbě neplodnosti**

Myoinositol zlepšuje nejen reakci na FSH, ale i na klomifencitrát. Jak ukázala studie souboru 12 žen s PCOS nereagujících na podávání klomifencitrátu, přidání myoinositolu v 66,7 % vedlo k vyvolání ovulace [15].

V souboru 92 žen byl prokázán vyšší zisk oocytů ze stimulace při 3měsíční medikaci 4 g myoinositolu v kombinaci s kyselinou listovou (47 žen) oproti podávání jen kyseliny listové (45 žen) [16]. Ve skupině, které byl podáván Inosifol^®, mělo více než 70 % léčených žen normální ovulační cyklus v porovnání s 13 % žen ze skupiny, které bylo podáváno placebo. Pro uživatelky byla prokázána statisticky významně vyšší frekvence ovulací (p < 0,01), kratší čas do první zjištěné ovulace (p < 0,05).

V intervenční studii vlivu na hyperandrogenní kožní projevy PCOS byl po 6 měsíců 50 ženám (průměrného věku 25,4 roku) podáván myoinositol v dávce 4 g denně [17]. Vyloučeny byly ženy s BMI vyšším než 30. Byly sledovány laboratorní i klinické projevy syndromu. Bylo prokázáno zlepšení metabolických parametrů již po 3 měsících léčby – snížení LH, testosteronu, volného testosteronu a inzulinu – a kožních projevů (akné, hirsutizmus) po 6 měsících léčby (tab. 2, graf 1).

**Tab. 2. Ovlivnění laboratorních známek a kožních projevů PCOS myoinositolem**

**Graf 1. Ovlivnění kožních projevů žen s PCOS podáváním myoinositolu**

Do dvojitě zaslepené studie kvality oocytů bylo zařazeno 34 žen se PSOS, kterým byly po 3 měsíce podávány 0,4 mg kyseliny listové a polovině z nich také 4 g myoinositolu denně [18]. U všech byla provedena stimulace k IVF ICSI. Ve skupině s inositolem bylo získáno významně více zralých oocytů (p < 0,05) a kvalitních embryí (p < 0,01).

**Graf 2. Zlepšení kvality oocytů při podávání inositolu**

V prospektivní studii bylo 60 žen léčených pro neplodnost s diagnózou PCOS randomizováno pro podávání 0,4 mg kyseliny listové samostatně nebo v kombinaci se 4 g myoinositolu denně [19]. Ve skupině s myoinositolem bylo zjištěno významné snížení spotřeby FSH (1 958 ± 695 vs 2 383 ± 578) a délky stimulace (11,4 ± 0,9 vs 12,4 ± 1,4). Také byla zjištěna významně nižší hladina estradiolu (2 232 ± 510 vs 2 713 ± 595 pg/ml) ve chvíli aplikace hCG k indukci ovulace. To významně snižuje riziko hyperstimulačního syndromu (tab. 3). Zatímco celkový počet získaných vajíček byl obdobný, počet degenerovaných vajíček byl významně nižší (1,0 ± 0,9 vs 1,6 ± 1,0).

**Tab. 3. Příznivé ovlivnění ukazatelů stimulace oocytů**

Do prospektivní otevřené studie bylo zařazeno 150 žen s PCOS, kterým byla podávána po 12 měsíců kombinovaná hormonální antikoncepce (ethinylestradiol 0,03 mg/gestoden 0,075 mg) buď v monoterapii, nebo v kombinaci se 4 g myoinositolu denně. Ve skupině s myoinositolem došlo k výraznějšímu poklesu hodnot FG-skóre (androgenní kožní projevy), graf 4, a významnému snížení hladiny inzulinu v krvi (graf 5). V obou skupinách došlo k poklesu androgenů, ale ve skupině s kombinací významněji. Kombinovaná terapie také zlepšila lipidový profil díky poklesu hladin LDL-cholesterolu a zvýšení hladin HDL-cholesterolu. Přidání myoinositolu k hormonální antikoncepci potencovalo její příznivý účinek na projevy PCOS [20].

**Graf 3. Snížení rizika výskytu GDM při užívání myoinositolu**

**Graf 4. Vývoj kožních projevů (p < 0,05)**

**Graf 5. Vývoj inzulinemie (p < 0,05)**

V retrospektivní studii bylo sledováno 98 žen s PCOS, z nich 44 užívalo před otěhotněním 1,5 g metforminu denně a 54 užívalo 4 g myoinositolu, který kontinuálně dále užívaly i v těhotenství [21]. Obě skupiny užívaly 0,4 mg kyseliny listové. Po vyloučení časných těhotenských ztrát a vícečetných gravidit byl srovnáván výskyt gestačního diabetu ve skupině 46 žen užívajících myoinositol a 37 kontrol. Riziko vzniku gestačního diabetu bylo u žen neužívajících myoinositol 2,4krát vyšší (CI 1,3 – 4,4) se 54% výskytem ve srovnání se ženami užívajícími myoinositol (graf 3).

Inofolic^®

Přípravek Inofolic^® obsahuje 2 g myoinositolu a 0,2 g kyseliny listové v jedné dávce, při doporučeném dávkování 2krát denně. Výše uvedené studie byly prováděny právě s tímto přípravkem.

Vzhledem k výbornému bezpečnostnímu profilu jej mohou užívat nejen ženy s ověřeným PCOS, ale i ženy bez zjevné poruchy ovulace pokoušející se otěhotnět.

Příjem kyseliny listové prekoncepčně a minimálně v první třetině těhotenství má prokazatelný příznivý vliv na vývoje embrya. Zahájení podávání po 7. týdnu těhotenství již není z pohledu prevence vrozených vad plodu dostatečné. Je nezbytná pro syntézu nukleových kyselin, které jsou základem buněčného jádra a pro správnou tvorbu červených krvinek. Průměrný příjem stravou je 0,25 mg/den, doporučené množství pro netěhotné ženy je 0,4 mg/den, pro těhotné 0,6 mg /den. Kyselina listová v denní dávce 0,4 mg po 3 měsíce před otěhotněním a 0,6–0,8 mg v první třetině těhotenství prokazatelně snižuje riziko chybného vývoje uzávěru neurální trubice, a to o 35–79 %. U srdečních vad dochází ke snížení rizika o 52 %, a to zejména díky 74% snížení výskytu defektu komorového septa a 35% snížení malformací velkých cév. Také vady uropoetického traktu se při užívání kyseliny listové snižují o 85 %. Podávání kyseliny listové rovněž snižuje riziko porodnických komplikací (nižší porodní váha, abrupce placenty, placentární infarkty, spontánní potraty) [22].

Závěr

Myoinositol cestou snížení inzulinové resistence dokáže významně rozšířit naše dosavadní možnosti léčby žen se syndromem polycystických vaječníků.

Dle publikovaných studií dosahuje návratu ovulačních cyklů, zlepšuje kvalitu a množství získaných oocytů při terapeutické řízené hyperstimulaci za současného snížení rizika hyperstimulačního syndromu. Příznivě ovlivňuje metabolické parametry žen s PCOS i jejich hyperandrogenní kožní projevy v monoterapii i jako doplněk k léčbě kombinovanou hormonální antikoncepcí.

Doručeno do redakce dne 30. dubna 2013

Přijato po recenzi dne 7. května 2013

MUDr. Tomáš Fait, Ph.D.

tfait@seznam.cz

Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN Praha

www.vfn.cz

Zdroje

1. Vrbíková J. Syndrom PCO. Interní Med 2003; 5(11): 554–557.

2. Norman FJ, Wu R, Stankiewicz MT. Polycystic ovary syndrome. Med J Aust 2004; 180(3):132–137.

3. Fauser BCJM, Tarlatzis BC, Rebar RW et al (the Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group). Consensus on women’s health aspects of polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2012; 97(1): 28–38.

4. Cibula D, Henzl MR, Živný J et al. Základy gynekologické endokrinologie. Grada Publishing: Praha 2002. ISBN 80–247–0236–3.

5. Alpañés M, Fernandez-Durán E, Escobar-Morreale HF. Androgens and polycystic ovary syndrome. Expert Rev Endocrinol Metab 2012; 7(1): 91–102.

6. Minárik J. Novinky v managementu neplodnosti v běžné gynekologické praxi. Význam inositolu. NEUM 2012; 1–2: 13–23.

7. Legro RS, Barnhart HX,Schlaff WD. Clomifene, metformin or both for infertility in the PCOS. N Engl J Med 2007; 356(6): 551–566.

8. Baillargeon JP, Iuorno MJ, Apridonidze T, Nestler JE. Uncoupling between insulin and release of a D-chiro-inositol-containing inositolphosphoglycan mediator of insulin action in obese women with polycystic ovary syndrome. Metab Syndr Relat Disord 2010; 8(2): 127–136.

9. Larner J, Brautigan DL, Thorner MO. D-chiro-inositol glycans in insulin signaling and insulin resistance. Mol Med 2010; 16(11–12): 543–551.

10. Carlomagno G. Inositol Safety. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2011; 15(8): 931–936.

11. Genazzani AD, Lanzoni C, Ricchieri F, Jasonni VM. Myo-inositol administration positively affects hyperinsulinemia and hormonal parameters in overweight patients with polycystic ovary syndrome. Gynecol Endocrinol 2008; 24(3): 139–144.

12. Papaleo E, Unfer V, Baillargeon J-P et al. Myo-inositol in patients with polycystic ovary syndrome: A novel method for ovulation induction. Gynecol Endocrinol 2007; 23(12): 700–703.

13. Costantino D, Minozzi G, Minozzi E, Guaraldi C. Metabolic and hormonal effects of myo-inositol in women with polycystic ovary syndrome: a double-blind trial. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2009; 13(2): 105–110.

14. Raffone E, Rizzo P, Benedetto V. Insulin sensitiser agent salone and in co-treatment with r-FSH for ovulation induction in PCOS women. Gynecol Endocrinol 2010; 26(4): 275–280.

15. Papaleo E. Addition of myo‑inositol to clomiphene citrate in PCOS patients clomiphene‑resistant for ovulation induction. Human Reprod 2009; 24(Suppl I): i73-i74. Dostupné z DOI: <http:// doi: 10.1093/humrep/dep746>.

16. Gerli S. Randomised, double blind placebo – controlled trial. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2007; 11(5): 347–354.

17. Zacché MM, Caputo L, Filippis S. et al. Efficacy of myo-inositol in the treatment of cutaneous disorders in young women with polycystic ovary syndrome. Gynecol Endocrinol 2009; 25(8): 508–513.

18. Ciotta L, Stracquadanio M, Pagano I. et al. Effects of myo-inositol supplementation on oocyte´s quality in PCO patiens: a double blind trial. Eur Rev Med Pharmacolo Sci 2011; 15(5): 509–514.

19. Papaleo E, Unfer V, Baillargeon JP. et al. Myo-inositol may improve oocyte quality in intracytoplasmic sperm injection cycles. A prospective, controlled, randomized trial. Fertil Steril 2009; 91(5): 1750–1754.

20. Minozzi M, Constantino D, Guaraldi C, Unfer V. The effect of a combination therapy with myo-inositol and a combined oral contraceptive pill versus a combined oral contraceptive pill alone on metabolic, endocrine, and clinical parameters in polycystic ovary syndrome. Gynecol Endocrin 2011; 27(11): 920–924.

21. D´Anna R, Di Benedetto V, Rizzo P et al. Myo-inositol may prevent gestational diabetes in PCOS women. Gynecol Endocrinol 2012; 28(6): 440–442.

22. Fait T, Slíva J et al. Volně prodejné přípravky v gynekologii. Maxdorf: Praha 2011.