Souhrn

Karcinom prsu se řadí mezi nejčastější malignity diagnostikované v těhotenství s incidencí odhadovanou pro Českou republiku na zhruba 10–30 případů na 100 000 těhotenství včetně s těhotenstvím asociovaného karcinomu prsu (PABC – pregnancy associated breast cancer). Vzhledem k zastření klasických příznaků onemocnění těhotenskými změnami je karcinom často diagnostikován až v pozdních stadiích. Proto je třeba, aby byla každá těhotná důkladně senologicky vyšetřena na počátku těhotenství. Pro vyšetření je nejvhodnější ultrasongrafie, při odstínění dělohy v 1.–2. trimestru i mamografie, kontraindikovanou stagingovou scintigrafii lze nahradit celotělovou MRI. Léčbu musí plánovat multidisciplinární tým zahrnující klinického a radiačního onkologa, gynekologa-porodníka, neonatologa, nastávající matku a otce nenarozeného dítěte. Při dodržení zásad a doporučení lze využít všech léčebných modalit – chirurgické léčby, chemoterapie a výjimečně i radioterapie (podle doporučení AAPM – American Association of Physicists in Medicine). V současnosti není diagnóza maligního onemocnění v těhotenství automatickou indikací k ukončení gravidity. U těhotné postižené karcinomem prsu je primárním cílem terapie se vyhnout předčasnému porodu v nízkých gestačních týdnech, a tak vyššímu riziku neonatální morbidity a mortality. Prognóza těhotných pacientek podstupujících terapii v těhotenství se neliší od netěhotných.

Klíčová slova:
karcinom prsu – onkologická léčba v těhotenství – těhotenství

Úvod

Karcinom prsu patří mezi nejčastější malignity diagnostikované v těhotenství. Vzhledem k nedokonalému sběru dat o výskytu maligních onemocnění v těhotenství lze incidenci karcinomu prsu v těhotenství pouze odhadovat. Pro Českou Republiku je to přibližně 10–30 případů na 100 000 těhotenství [1]. V posledních letech dochází k zvyšování průměrného věku žen při porodu (graf), proto se dá očekávat růst incidence tohoto zhoubného onemocnění v graviditě.

Téma onemocnění karcinomem prsu v těhotenství je ve světové literatuře reprezentováno dvěma situacemi, respektive případy – karcinom prsu je diagnostikován jednak během těhotenství, ale také do jednoho roku po porodu. Tento případ se označuje jako s těhotenstvím asociovaný karcinom prsu (PABC – pregnancy associated breast cancer).

Diagnostika

Během těhotenství dochází snadno k zastření klasických příznaků onemocnění v důsledku těhotenských změn, jako je městnání v prsu, hypertrofie prsu, sekrece kolostra a podobně. Proto jsou nádory v těhotenství často diagnostikovány v pozdních stadiích.

Je však třeba zdůraznit, že svůj podíl na pozdní diagnostice má také nedostatečná kontrola budoucích rodiček na začátku těhotenství (každá těhotná by měla mít klinické vyšetření prsů v rámci diagnostiky těhotenství). Negativní dopad má také bagatelizace hmatného nálezu v prsu v průběhu gravidity, jak ze strany pacientek, tak ze strany ošetřujících lékařů. Často se u našich pacientek postižených karcinomem prsu v těhotenství setkáváme se skutečností, že již byly vyšetřeny v průběhu gravidity pro podezřelý palpační nález, ale bylo odkázáno na těhotenské změny a nepokračovalo se v důslednější diagnostice.

Diferenciální diagnostika rezistence v prsu v těhotenství představuje širokou škálu od benigních změn, jako je např. fibroadenom, lobulární hyperplazie, retenční mléčná cysta (galaktokéla), absces, lipom, hamartom, cystické změny, laktační adenom, až po invazivní karcinom prsu, sarkom, phylloides tumor či tuberkulózu.

V těhotenství platí, že každá nejasná rezistence v prsu či růst již dříve zjištěné rezistence, by měla být histologicky ověřena core-cut biopsií. Je velmi důležité upozornit odečítajícího patologa na fakt, že biopsie byla odebrána v těhotenství.

Ukazuje se, že prognóza pacientek, u nichž je diagnostikován karcinom prsu v těhotenství, se neliší od prognózy netěhotných pacientek, pokud se vezme v úvahu adjustace podle věku, velikosti a typu nádoru [3,4].

Ultrasonografické vyšetření je v těhotenství zcela bezpečné, a je tak zpravidla první diagnostickou metodou volby. Mamografie je při dostatečném odstínění těhotné dělohy bezpečná v 1. a 2. trimestru. V tomto období těhotenství činí dávka záření z mamografie na plod 4 mGy, což je hluboko pod odhadovaným deterministickým prahem, který se uvádí pro dávku 100 mGy [5].

V rámci stagingu karcinomu prsu provádíme u netěhotných žen scintigrafii skeletu, která je ovšem u gravidních žen kontraindikována, neboť hrozí vážné komplikace v podobě malformace plodu, potratu či závažné intrauterinní růstové retardace. Scintigrafie skeletu může být v těhotenství nahrazena vyšetřením celotělovým zobrazením magnetickou rezonancí. Tu provádíme bezpečně v průběhu 2. a 3. trimestru ideálně bez použití gadolinia, které prochází placentární bariérou [6]. Další stagingová vyšetření – zadopřední rentgenový snímek plic a ultrasonografie epigastria – jsou v těhotenství bezpečné. Otázkou zůstává provádění rentgenového snímku plic ve 3. trimestru, kdy je dostatečné odstínění dělohy již obtížné.

Léčba

V těhotenství můžeme využít všech léčebných modalit – operační léčby, chemoterapie a ve zcela výjimečných případech i radioterapie (schéma). Rozhodujícím výběrem pro terapeutickou modalitu je trimestr, ve kterém je onemocnění diagnostikováno a stadium onemocnění. Při diagnóze maligního onemocnění v 1. trimestru těhotenství jsou možnosti omezené. V úvahu přichází operační léčba nebo přerušení těhotenství. Ve 2. trimestru můžeme již použít chemoterapii, kterou můžeme zahájit bezpečně po 14. týdnu gravidity, kdy končí organogeneze, a minimalizuje se tak riziko postižení plodu. Rutinně lze použít chirurgického výkonu, ve vzácných případech lze v 1. a 2. trimestru zvážit radioterapii. Při záchytu rakoviny ve 3. trimestru, zejména pak po 32. týdnu těhotenství můžeme v některých případech odložit terapii na období po porodu nebo indukovat plicní zralost plodu a přistoupit k předčasnému porodu.

Chirurgická léčba

Operovat můžeme v celkové anestezii v průběhu celé gravidity. Potencionální rizika pro plod jsou spojena s užitím některých konkrétních anestetik, ale také s komplikacemi v průběhu operace a v pooperačním období, jako je hypotenze, hypoxie, hypoglykemie, horečka, infekce a tromboembolické komplikace. Je doporučeno operovat v poloze mírně na levém boku, užívat adekvátně analgetik, antibiotik a miniheparinizace. Ideální je však pro vyšší riziko abortu odložit operace na období po 1. trimestru [7]. Ve vyšších stadiích těhotenství podáváme k operaci myorelaxační magnezioterapii k prevenci kontrakcí těhotné dělohy. Radikální modifikovaná mastektomie byla historicky standardním postupem při diagnóze karcinomu prsu v těhotenství. V dnešní době možnost konzervativní operace zcela nevylučujeme a informujeme vybrané pacientky o této eventualitě. Pochopitelně, vše závisí na tom, v jakém trimestru a v jakém stadiu je choroba diagnostikována.

Je třeba mít na paměti, že prodlení v adjuvantní radioterapii delší než 3 měsíce se negativně promítá do prognózy pacientky [8].

Konzervativní prs zachovávající operace může tedy přicházet v úvahu koncem 2. trimestru a ve 3. trimestru. Publikace Gentilini et al porovnávala na souboru 21 pacientek prs zachovávající operaci s radikální modifikovanou mastektomií. V souboru podstoupilo 15 pacientek prs zachovávající operaci (6 zvolilo přerušení těhotenství) a při 24 měsíčním follow-up nebyly zjištěny známky lokoregionální recidivy [9]. Kuerer et al publikoval podobné výsledky přežití mezi pacientkami léčenými mastektomií a prs zachovávající operací [10]. Pro vyšetření axilárních uzlin lze i v těhotenství využít konceptu sentinelové uzliny. Bylo zjištěno, že technecium neprochází placentární bariérou, a tudíž je bezpečné tuto metodu aplikovat i v těhotenství. Radiační dávka pro plod nepřekračuje 0,05 mSv v jednodenním protokolu [11] Patentovou modř vzhledem k riziku anafylaktické reakce nevyužíváme [12]

Chemoterapie

Chemoterapie může být indikována při lokálně pokročilé rakovině prsu v podobě předoperační (neoadjuvantní) léčby nebo adjuvantně při negativních prognostických faktorech. Použití chemoterapie u těhotných pacientek je předmětem mnoha studií. Ukázalo se, že při vyšetření psychomotoriky, srdečních funkcí a při audiometrickém vyšetření měly děti vystavené intrauterinně chemoterapii srovnatelné výsledky s kontrolní skupinou. Jediný ukazatel, který měl prokazatelný vliv na jejich vývoj, byla prematurita, proto bychom se měli snažit oddálit porod co nejvíce k normálnímu termínu porodu [13].

Podávání chemoterapie gravidním pacientkám je zatím experimentální a v tomto duchu musí být pacientka informována.

Máme k dispozici data o transplacentárním přechodu cytostatik při podání chemoterapie u těhotných paviánů. Výsledky jsou příznivé a prokazují, že cytostatika procházejí placentární bariérou velice omezeně [14]. Aktuálně probíhá multicentrická studie o farmakokinetice cytostatik u těhotných žen, do které je zapojeno i naše pracoviště, která potvrzuje limitované procházení cytostatik placentární bariérou (tab.). Jejich prostup je však nutné korelovat s klinickými znalostmi o krátkodobých i dlouhodobých účincích na plod.

V těhotenství dochází k fyziologickým změnám, které mají přímý vliv na farmakokinetiku cytostatik. Je snížena motilita trávicího traktu, dochází k opožděné, ale vyšší absorpci cytostatik. Mění se metabolizmus cytostatik na základě změněných jaterních funkcí. Jsou i jiné koncentrace proteinů v plazmě, čímž dochází ke změnám koncentrací cytostatik v plazmě. Je zvýšen objem tuků a vyšší objem extracelulární tekutiny (o téměř 50 %), tedy i distribuční objem je vyšší. Amniální tekutina může navíc působit jako třetí prostor, což může vést k prodloužené expozici cytostatikům. V neposlední řadě jsou zvýšeny renální funkce a glomerulární filtrace, tedy je vyšší renální exkrece cytostatik. Celkově působí těhotenské změny víceméně „protektivně“ vůči nežádoucím účinkům cytostatik; u pacientek podstupujících chemoterapii v těhotenství vídáme minimální vedlejší účinky, jako je hematotoxicita, emetogenní efekt, alopecii a další. Výpočet dávky cystostatika by nicméně měl být stejný jako u netěhotných.

Chemoterapii se musíme vyhnout v 1. trimestru, v němž cytostatika působí na plod teratogenně [16]. Z rizik, která byla zaznamenána při podávání chemo­terapie v pozdějších fázích těhotenství, je třeba zmínit riziko předčasného porodu, intrauterinní růstové retar­dace (IUGR – intrauterine growth restriction), mentální retardace a neutropenie. Cardonick v souboru 104 sledovaných těhotných zaznamenala v 8 % případů IUGR, v 1 % abrupci placenty, v 1 % vcestnou placentu, ve 3 % se objevily vrozené anomálie, ve 3 % byla pozorována myelosuprese u novorozenců a 1 dítě zemřelo v 1. roce věku pro těžkou autoimunitní poruchu [17]. Zůstává ovšem otázkou, které konkrétní komplikace byly podmíněny podáním chemoterapie. Z dlouhodobých vlivů chemoterapie na děti byla publikována data o 84 dětech s průměrným sledováním 18,7 let, které byly vystaveny chemoterapii in utero pro hematoonkologické onemocnění. Nebyl zaznamenán žádný vrozený neurologický deficit či psychologické abnormality, děti se učily a chovaly stejně jako chemoterapií nezasažení vrstevníci [18].

Zásady pro podávání chemoterapie v těhotenství

Při podávání chemoterapie v těhotenství musíme dodržovat několik zásad. Samozřejmostí je intenzivní monitorace plodu in utero. Plod pravidelně měříme pomocí biometrie, provádíme měření průtoků hlavními cévami. Riziko rozvoje anémie u plodu můžeme sledovat pomocí měření maximální systolické rychlosti (PSV – peak systolic velocity) v arteria cerebri media [19]. Pro hrozící riziko rozvoje neonatální myelosuprese se snažíme oddálit porod až na dobu 3 týdny od poslední chemoterapie; tedy poslední sérii chemoterapie podáváme maximálně do 34. týdne těhotenství.

Z podpůrných léčiv můžeme použít ondansetron a metylprednisolon. V rámci premedikace nepodáváme dexametazon ani betametazon, které procházejí placentou a při jejichž podání byla zaznamenána intrauterinní růstová retardace. V současné době je kojení při chemoterapii kontraindikováno a pacientkám zastavujeme laktaci. U karcinomu prsu je v současnosti nejvíce zkušeností s režimem FAC (5-fluorouracil, doxorubicin, cyklofosfamid) [3].

Probíhající studie mají za cíl potvrzení bezpečnosti podávání chemoterapie v graviditě prostřednictvím bedlivého follow-up dětí narozených matkám, které podstoupily chemoterapii v těhotenství. Na našem pracovišti probíhá sledování těchto dětí ve spolupráci s klinikou dětské neurologie, kardiocentrem a klinikou zobrazovacích metod.

Radioterapie

Použití radioterapie při léčbě karcinomu prsu v těhotenství budeme zvažovat v naprosto výjimečných situacích, a to jen v 1. a eventuálně ve 2. trimestru, pokud by nebylo možné použít jinou účinnou metodu léčby a odklad léčby zářením by způsobil zhoršení léčebného výsledku. Příkladem by případně mohl být malý karcinom prsu T1b-1c diagnostikovaný v polovině 1. trimestru u pacientky, která si přeje zachování těhotenství, ale zároveň odmítá mastektomii. Oddálení radioterapie na dobu po porodu je neakceptovatelné a podávání chemoterapie v tomto stadiu těhotenství nelze doporučit. S tak malými karcinomy v časném stadiu těhotenství se však obvykle nesetkáváme. Pokud je nutné radioterapii provést ihned, je nutné spočítat dávku na plod před zahájením radioterapie a dále ji během ozařování pečlivě monitorovat v souladu s doporučením Americké asociace lékařských fyziků (AAPM – American Association of Physicists in Medicine), která dále uvádíme [20].

Doporučení AAPM pro provádění radioterapie v těhotenství:

• Připravit ozařovací plán tak jakoby pacientka nebyla těhotná. Pokud je plod blízko svazku záření, nedělat portálový lokalizační snímek s otevřenými kolimátory a bez bloků.
• Uvážit modifikaci plánu za účelem snížení dávky záření na plod (změna velikosti ozařovaných polí, změnou energie).
• Odhad dávky na plod pomocí měření ve fantomu. Stínění o 4–5 HVL Pb.
• Dokumentovat ozařovací plán a prodiskutovat s personálem, který bude ozařování provádět (fotografie stínění světelných polí).
• Zkontrolovat váhu stínění a pevnost nosných podložek stínění.
• Osobní přítomnost lékaře/ev. radiologického fyzika při prvním nastavení.
• Monitorovat velikost a vývoj plodu během radioterapie a ev. přepočítat dávku na plod.
• Po skončení radioterapie dokumentovat celou dávku záření včetně rozmezí dávky na plod během terapie.
• Odeslat pacientku na jiné oddělení, pokud pracoviště není schopno zajistit odhad a snížení dávky na plod

Závěr

Léčba karcinomu prsu v těhotenství musí být plánována v multidisciplinárním týmu, ve kterém je klinický a radiační onkolog, gynekolog-porodník, neonatolog, nastávající matka a v neposlední řadě i nastávající otec nenarozeného dítěte. V dnešní době, při diagnóze maligního onemocnění v těhotenství, není přerušení gravidity automatické. V případě zachování těhotenství u pacientky, u které je diagnostikován karcinom prsu v těhotenství, je cílem terapie se vyhnout předčasným porodům v nízkých gestačních týdnech. Prematurita přináší zvýšenou neonatální morbiditu a mortalitu. Prognóza těhotných pacientek podstupujících terapii v těhotenství se neliší od netěhotných. Současná doba nám nabízí spektrum léčebných modalit a my musíme pacientky vhodně a pravdivě informovat o všech možnostech a rizicích vyplývajících z terapie rakoviny prsu v těhotenství.

Doručeno do redakce dne 19. prosince 2013

Přijato po recenzi dne 2. ledna 2014

doc. MUDr. Michael Halaška, Ph.D.

michael.halaska@lfmotol.cuni.cz

Gynekologicko-porodnická klinika 2. LF UK a FN v Motole, Praha

MUDr. Jiří Škultéty

doc. MUDr. Pavel Strnad, CSc.

prof. MUDr. Lukáš Rob, CSc.

MUDr. Hana Stankušová, CSc.

www.fnmotol.cz