Proč využíváme mamografii pro screening nádorů prsu a nepře­staneme ji využívat ani po vydání „aktuální“ kanadské studie? Reakce na studii A.B. Millera a kolektivu publikovanou v British Medical Journal 2014

Súhrn

Článek profesora A. B. Millera a spolupracovníků publikovaný v únoru 2014 v BMJ, který shrnuje poznatky z 25letého sledování v rámci Canadian National Breast Screening Study uskutečněné v první polovině 80. let, nepřináší nové přesvědčivé důkazy o neúčinnosti mamografického screeningu a vyznívá velice podobně jako předchozí článek o této studii z roku 2000. Několik recentních systematických přehledů potvrzuje snížení mortality na karcinom prsu díky mamografickému screeningu o desítky procent, odlišné výsledky této studie mohou být dány specifickým designem této studie a použitou mamografickou technikou. Dále je nutné upozornit, že extrapolaci výsledků letitých zahraničních studií do podmínek jiného státu nutno provádět velice opatrně.

Klíčová slova:
Canadian National Breast Screening Study – mamografie – screening

Úvodem

Mamografický screening byl již před více než deseti lety doporučen pracovní skupinou Mezinárodní agentury pro výzkum rakoviny (IARC – International Agency for Research on Cancer) na základě hodnocení výsledků randomizovaných klinických studií, které byly provedeny na statisícových souborech žen a simulovaly skutečný populační design následně zavedených populačních programů [1]. Na základě bohatých důkazů z těchto studií i z klinické praxe byl v roce 2003 mamografický screening doporučen Radou Evropské unie všem členským státům. Naposledy, v roce 2012, byl mamografický screening nezávisle a komplexně hodnocen mezinárodní evropskou skupinou Euroscreen (z pohledu prakticky prováděných populačních programů [2]) a britským Independent UK Panel (IUKP, z pohledu randomizovaných klinických studií [3]); obě skupiny renomovaných expertů dospěly ke stejnému výsledku, že mamografický screening je přínosný – chrání ženy před úmrtím na rakovinu prsu – a měl by pokračovat. Za zmínku stojí fakt, že ve snaze o maximálně objektivní posouzení a také aby se předešlo možnému zkreslení z podjatosti a „nadržování“ screeningu, mohli se do britského IUKP zapojit pouze renomovaní vědci, kteří však nikdy předtím o mamárním screeningu nepublikovali.

Canadian National Breast Screening Study a recentní článek v BMJ

Článek profesora Millera a jeho spolupracovníků z aktuálního vydání British Medical Journal [4] bohužel nepřináší zásadní nové poznatky a je pouze další zprávou z Canadian National Breast Screening Study (CNBSS), která se uskutečnila v první polovině 80. let a jejíž výsledky byly publikovány v 90. letech a na počátku nového tisíciletí [5]. Kanadským výzkumníkům se nepodařilo doložit přínos mamografie při snižování úmrtnosti na rakovinu prsu. V článku uveřejněném roku 2000, který byl založen na 13letém sledování, uvádějí mortalitní poměr 1,02 (pro ženy 50–59 let, 95% interval spolehlivosti 0,78–1,33), v aktuálním článku, v němž publikují poznatky z 25letého sledování, uvádějí mortalitní poměr 0,99 (pro ženy 40–59 let, 95% interval spolehlivosti 0,88–1,12).

Specifičnost kanadské studie je dána odlišným uspořádáním, než měly ostatní zmíněné randomizované studie. Kanadská studie nebyla populační, ale účastnice byly motivované dobrovolnice reprezentující pouze selektovanou část populace. Přínos mamografie se nesrovnával se skutečnou kontrolní populací (absolvující jen běžnou péči), ale ženy v kontrolním rameni byly kaž­doročně vyšetřovány palpačně. Dále je nesporné, že použitá mamografická technika ve studii CNBSS zdaleka neodpovídá dnešním standardům.

Svou roli v negativním výsledku mohla sehrát i prostá náhoda. V medicíně založené na důkazech platí, že neschopnost zamítnout nulovou hypotézu (v tomto případě reprezentovanou neúčinností mamografie) zdaleka není důkazem toho, že je nulová hypotéza pravdivá. Výše uvedený interval spolehlivosti říká, že data jsou konzistentní i s možností, že mamografie snižuje mortalitu o 12 % (1 minus uvedená dolní hranice intervalu spolehlivosti mortalitního poměru). I to by byl výsledek nedosahující na běžně uváděné snížení mortality o desítky procent. Jak však upozorňuje dánská epidemioložka prof. E. Lyngeová ve svém komentáři ke studii, příznivý účinek mamografie musel být nutně „zředěn“ tím, že pouze 484 žen s nádorem detekovaným ve screeningu z celkem 3 250 žen s nádorem ve screeningovém rameni mohlo ze screeningového vyšetření profitovat, o velkém efektu tedy nemohla být v žádném případě řeč.

Kanadským výzkumníkům se v jejich studii tedy nepodařilo doložit přínos mamografie ve srovnání s vyšetřováním prsů pohmatem. Negativní výsledky této studie byly nicméně k dispozici již na začátku minulého desetiletí a autoři výše uvedených doporučení IARC je při svých doporučeních brali v úvahu. Rovněž systematický přehled zmíněného IUKP shrnující výsledky všech studií (včetně kanadské) hovoří o přínosu mamografického screeningu ve snížení úmrtnosti na rakovinu prsu o 20 %. Skupina Euroscreen hodnotící epidemiologické studie hovoří o ještě větším praktickém přínosu: mortalita se u pozvaných žen snižuje o 25 % (dle incidenčních studií) nebo o 31 % (dle studií případů a kontrol), u žen skutečně vyšetřených pak o 38 %, respektive 48 %.

Míra rizika diagnózy pomalu rostoucích nádorů ve screeningu (tzv. overdiagnosis) odhadnutá v této studii není rovněž novinkou – IUKP (Independent UK Panel) tento odhad z kanadské studie rovněž bral v úvahu, přesto pokračování screeningu doporučil, neboť přínosy významně převažují možná rizika. Je také potřeba říci, že odhady podílu pomalu rostoucích nádorů se výrazně liší dle použité metodiky a konkrétního ukazatele. Stejná data tak mohou vést k odhadu podílu přibližně 20 % (jak uvádí aktuální článek, pokud je jmenovatelem počet nádorů detekovaných ve screeningu), nebo i 10 % (jak přehledně srovnává IUKP [3]; pokud je jmenovatelem očekávaný počet nádorů v populaci za celou dobu sledování). Mimochodem, při použití aktuálních dat by to bylo jen 106/3 133 = 3,4 %, pokud bychom tedy stejný „ředící“ postup, jaký autoři použili na odhad účinku, použili i na odhad overdiagnosis. Střízlivý odhad podílu „overdiagnostikovaných“ pacientek ze studie EUROSCREEN hovoří o 6,5 % [2].

Poměrně zásadní pozoruhodností kanadské studie je, že nádory nalezené ve screeningovém rameni (ve screeningovém období) byly v 70 % hmatné a stadium (konkrétně zastoupení nádorů s metastázami v regionálních mízních uzlinách) se mezi rameny prakticky nelišilo. Podle screeningové teorie a podle „zdravého selského” rozumu tedy nemohlo dojít ke snížení mortality a další desítky let sledování si výzkumníci vlastně mohli odpustit.

Srovnání se situací v ČR

Jaká je naproti tomu situace u nás? V ČR probíhá organizovaný screening karcinomu prsu od roku 2002. Invazivní nádory prsu jsou ve screeningu detekovány u tří čtvrtin pacientek v nejčasnějším stadiu I. Od počátku 90. let, kdy bylo v I. stadiu v populaci diagnostikováno 16 % nádorů prsu, se díky screeningu (nejprve oportunnímu, posléze organizovanému) tento podíl více než zdvojnásobil na současných přibližně 40 % (tab. 1, s. 67). To nepochybně přispělo k poklesu úmrtnosti na rakovinu prsu v ČR (přibližně o čtvrtinu během posledních 10 let, očistíme-li časové řady od vlivu stárnutí populace).

Aktuální kanadská studie zmiňuje rovněž argument, že v prostředí s moderní adjuvantní terapií časná detekce prostřednictvím mamografie nemá zásadní význam. Pohled na trendy v relativním přežití pacientek s nádory prsu specificky dle klinických stadií však hovoří o opaku. Přes znatelné zlepšení přežití v rámci jednotlivých stadií v důsledku moderní multidisciplinární péče (v níž však kvalitní mamární diagnostika stimulovaná organizovaným screeningem hraje rovněž nezanedbatelnou roli, jak připouští i nejzarytější odpůrci screeningu) způsobil výrazný nárůst v celkovém (stadia dohromady) přežití pacientek (tab. 2, s. 67) nepochybně posun k časnějším stadiím stanovení diagnózy. Za něj si naposledy vysloužila ČR uznání i v mezinárodní studii EUROCARE-5 [6]. Exaktní důkaz výrazného zlepšení přežití pacientek dle klinických stadií nabízí i aktuální česká populační studie postavená na datech Národního onkologického registru [7].

Závěrem

Je bohužel smutnou skutečnosti, že s rostoucím stadiem klesá výrazně šance na dlouhodobější přežití, a na tomto faktu vývoj v moderní farmakoterapii nic nemění. Přes stále úspěšnější léčbu je to tedy právě včasná diagnóza, která rozhoduje o možnosti vyléčit rakovinu prsu. Mamografický screening si tedy podle aktuálních poznatků svou roli v boji s rakovinou prsu nepochybně stále drží.

Závěrem je nutno poznamenat, že bez ohledu na výše uvedené metodické výhrady ke kanadské studii je nutné jakoukoli extrapolaci výsledků zahraničních studií do podmínek jiného státu provádět velmi opatrně. Z výsledků předložených v 30 let staré kanadské studii nutně nevyplývá závazný závěr pro populaci českých žen v roce 2014. Realitou naší země je, že počet nádorů prsu u žen prudce stoupá jednak v důsledku změn v reprodukčním chování žen, jednak jako nevyhnutelný důsledek demografického stárnutí populace. V této situaci představuje screening velmi silný nástroj, který rostoucí epidemiologickou zátěž pomáhá ve vysokém podílu zachytávat v časných klinických stádiích a dává tak pacientkám vysokou šanci na úplné uzdravení.

Doručeno do redakce dne 24. 2. 2013

Přijato po recenzi dne 28. 2. 2013

RNDr. Ondřej Májek, Ph.D.

majek@iba.muni.cz

doc. RNDr. Ladislav Dušek, Ph.D.

Institut biostatistiky a analýz LF MU, Brno

www.iba.muni.cz

prof. MUDr. Jan Daneš, CSc.

www.vfn.cz

MUDr. Miroslava Skovajsová, Ph.D.

www.buprague.cz