HIV encefalopatie

Súhrn

HIV encefalopatie je postižení CNS způsobené přímo virem lidské imunodeficience. Onemocnění se obvykle manifestuje až při hlubokém imunodeficitu s hladinou CD4+ T lymfocytů pod 200/μμl. Projevuje se jako subkortikální typ demence s motorickou dysfunkcí, v terminálním stádiu se rozvíjí spastická kvadruplegie. Ve sdělení je uveden případ 32letého muže s neléčenou HIV infekcí, u něhož došlo k rozvoji HIV encefalopatie s dominující spastickou kvadruparézou, inkontinencí, vestibulární symptomatologií a organickým psychosyndromem při hladině CD4+ T lymfocytů 60/μμl a virové náloži RNA HIV v likvoru 490 000 kopií/ml. Při kombinované antiretrovirové terapii došlo k jednoznačnému zlepšení klinického stavu a významnému poklesu virové nálože v likvoru.

Klíčová slova:
AIDS, encefalopatie, HIV, demence, CNS.

Úvod

HIV encefalopatie je postižení CNS způsobené přímo virem lidské imunodeficience (HIV) a je jedním z indikativních onemocnění stadia AIDS. K rozvoji této komplikace dochází zhruba u 15–30 % neléčených pacientů s HIV infekcí, ale příznaky encefalopatie lze prokázat u 10–70 % nemocných s AIDS. Choroba má zvolna progredující charakter (4).

Onemocnění se většinou manifestuje až při hlubokém imunodeficitu s hladinou CD4+ T lymfocytů pod 200/μμl. Při HIV encefalopatii dochází k vystupňované replikaci HIV v makrofázích a buňkách monocytárního systému, jimiž virus vstupuje do CNS. Hlavním cílem HIV v mozku jsou mikrogliové elementy. Neurony nebývají přímo infikovány, přesto však různými imunopatologickými mechanismy dochází i u těchto buněk k funkčnímu a strukturálnímu poškození s neuronální apoptózou.

Nejvýznamnějšími producenty HIV viru v CNS jsou tedy mikroglie a perivaskulární monocyty. Virová nálož v mozkovém parenchymu a mozkomíšním moku je zejména u neléčeného pacienta obvykle vysoká a úzce koreluje s pokročilostí choroby. Charakter celého imunopatogenetického děje HIV encefalopatie jeví určité společné rysy s jinými typy postižení CNS, především s Alzheimerovou chorobou či roztroušenou sklerózou (2, 3, 4, 5).

HIV encefalopatie se obvykle projevuje jako subkortikální typ demence s dominujícím zpomalením psychomotorického tempa a diskrétními extrapyramidovými příznaky. Této tzv. lehké formě HIV kognitivně-motorického komplexu vévodí zhoršení koncentrace a pracovní výkonnosti, poruchy paměti, především porucha výbavnosti. Příznaky zpočátku nastupují zvolna, v řádu týdnů až měsíců, a obvykle jsou nejprve zaznamenány okolím nemocného.

Pacienti si začínají stěžovat na poruchu jemné motoriky či zhoršení písma a na třes, zejména akčního typu. V psychické sféře je patrné emoční oploštění, ztráta zájmů, přerušení sociálních aktivit a kontaktů. Navíc se u části pacientů objevuje imperativní mikce, bolesti hlavy, eventuálně i epileptické záchvaty. Poté onemocnění vcelku rychle progreduje do obrazu globální demence.

Úvodní diskrétní motorická dysfunkce se zvýrazňuje přes poruchu chůze (především ataxii), spastickou paraparézu dolních končetin až po terminální stádium se spastickou kvadruplegií a kómatem. V pokročilých fázích choroby nejsou vzácností ani okulomotorické a mozečkové poruchy (tab. 1) (3, 4, 6).

Vlastní pozorování

Dvaatřicetiletý, vyučený, u něhož byla diagnostikována HIV infekce před 10 lety, pracoval u soukromé firmy jako obchodní zástupce, byl svobodný a měl vícečetné, krátkodobé heterosexuální vztahy. Svou HIV pozitivitu bagatelizoval, nikomu ji nesdělil, nikde nebyl dispenzarizován ani léčen. V minulých letech prodělal opakovaně herpes zoster.

V posledních několika měsících si muž začal stěžovat na progredující bolesti ve stehnech, zhoršení chůze pro slabost v dolních končetinách spolu se zhoršenou koordinací a parestezie v prstech dolních končetin. Navíc byl zvýšeně unavený, vnímal zhoršení výkonnosti a chuti k jakékoli činnosti. Nemocný byl vyšetřen spádovým neurologem, kterému o své HIV pozitivitě neřekl. Stav hodnocen jako rozvíjející se sclerosis multiplex s progredující spastickou paraparézou dolních končetin a cerebellární symptomatologií. Pacient opakovaně léčen pulzy kortikoidů, přechodně aplikován azathioprin a i.v. imunoglobuliny.

Pro rezistenci na uvedenou léčbu a progresi celkového stavu byl nemocný po 6 měsících trvání obtíží přeložen na Neurologickou kliniku FN. Tehdy již onemocnění progredovalo do spastické kvadruparézy s dominující paraparézou dolních končetin, autonomní dysfunkcí, vestibulocerebellární symptomatologií, hypotonií a hypotrofií svalstva dolních končetin a organickým psychosyndromem. Pacient byl nespolupracující, bez náhledu na objektivní skutečnost, verbálně agresivní, agitovaný. Pro nehojící se dekubity, nejasný exantém a víceorgánovou mykotickou infekci vyšetřeny anti-HIV protilátky a konfirmací potvrzena HIV pozitivita (známá 10 let). Konzultován infektolog, onemocnění přehodnoceno na pravděpodobnou HIV encefalopatii v rámci HIV infekce a nemocný přeložen na Kliniku infekčních nemocí FN.

U nemocného byly zjištěny CD4+ T lymfocyty 60/μμl, viral load RNA HIV v krvi 160 000 kopií/ml. V likvoru segmenty 10/3, lymfocyty 6/3, bílkovina 0,8 g/l, laktát 2,2 mmol/l, LD 0,41 μkat/l, viral load RNA HIV 490 000 kopií/ml, porušená hematolikvorová bariéra (Q=14,7), pozitivní oligoklonální pásy IgG (5 korespondujících a 3 nekorespondující pásy v alkalické oblasti). V likvoru rovněž metodou PCR realizováno vyšetření na CMV, EBV, HSV 1,2, VZV, Mycobacterium TBC, Borrelia burgdorferi s.l., Toxoplazma gondii – vše s negativním výsledkem.

Na magnetické rezonanci (MR) mozku byl obraz vícečetných neobjemných neexpanzivních T2 a PD hypersignálních zón v bílé hmotě supra i infratentoriálně a povšechná mozková atrofie (obr. 1).

EEG s nálezem středně abnormního záznamu s nepřítomností alfa aktivity, nízkou amplitudou nepravidelných vln theta a delta se superpozicí beta aktivity v celém grafu (obr. 2).

Vedlejším nálezem byla orofaryngeální kandidóza, kultivační pozitivita Candida albicans v moči a pozitivita toxinu A Clostridium difficile ve stolici. Nemocný přeléčen flukonazolem, metronidazolem, podána profylaxe oportunních infekcí a s odstupem zahájena kombinovaná antiretrovirová léčba (zidovudin + lamivudin + lopinavir/ritonavir). Aplikována nootropika, pacient rehabilitován. Po 6 týdnech komplexní léčby byl nemocný plně lucidní, spolupracující, nicméně s intermitentním depresivním laděním. Obnovila se hybnost horních končetin, trvala paraparéza dolních končetin s jen stopovou akrální hybností, nadále přítomna sfinkterová dysfunkce. CD4+ T lymfocyty 130/μμl, viral load RNA HIV v likvoru 1400 kopií/ml.

Pacient byl přeložen do specializovaného rehabilitačního zařízení. Po 5 měsících byla provedena kontrolní MR mozku, která s nálezem kompletní regrese původních ložisek, prokázána však 2 nová hyperintenzní neexpandující ložiska v bílé hmotě. V současnosti je nemocný v domácí péči rodiny, schopen chůze v chodítku, prakticky soběstačný na invalidním vozíku. Při léčbě HIV infekce spolupracuje, psychiatrem léčen pro deprese.

Diskuse

HIV encefalopatie nepochybně patří ve své pestré škále klinických a neuropatologických projevů mezi nejzávažnější formy postižení nervového systému při HIV infekci. Po zavedení vysoce aktivní antiretrovirové terapie do širší praxe se incidence tohoto stavu významně snížila, avšak méně než frekvence výskytu jiných AIDS-definujících onemocnění. Předložená kazuistika je příkladem přirozené progrese HIV infekce, která z vlastního rozhodnutí nemocného nebyla ovlivněna antiretrovirovou léčbou.

Faktory zvyšujícími riziko rozvoje HIV encefalopatie jsou:

• délka trvání HIV infekce,
• koinfekce s HCV,
• drogová závislost (zejména na opioidech),
• věk,
• pravděpodobně i některé genetické faktory.

V posledních letech se tak tato komplikace HIV infekce díky efektivní kombinované antiretrovirové léčbě objevuje u pacientů staršího věku, s vyšším počtem CD4+ T lymfocytů a dobrou supresí virové replikace. V této souvislosti tedy nabývá na důležitosti faktor imunopatogenetických mechanismů nezávislých na nízké úrovni virové replikace v CNS. V patogenezi celého procesu postižení CNS je podle současných názorů zdůrazňována role humorálních faktorů, především cytokinů, chemokinů a toxinů, uvolňovaných aktivovanými makrofágy a mikroglií.

Významnými se v této souvislosti jeví hlavně tumor necrosis faktor, interleukin 1 a 6, neopterin, interferon-αα, jednoznačný neurotoxický efekt byl prokázán u několika proteinů viru HIV (gp 120, tat a dalších). Produkce cytokinů, chemokinů a virotoxinů tak udržuje lokální zánětlivou reakci v CNS i bez další přítomnosti vyvolávající látky. Navíc histopatologické nálezy amyloidových plaků a zvýšené hladiny ββ-amyloidových peptidů a tau proteinu v likvoru naznačují určité společné patogenetické znaky s Alzheimerovou chorobou (1, 3, 8).

Diagnóza HIV encefalopatie není zejména v časném období manifestace zcela jednoduchá, a tak úvodní subtilní příznaky mohou zpočátku uniknout pozornosti okolí nemocného. To byl také nepochybně případ našeho pacienta, kde teprve zpětně pohovorem s rodinou nemocného byly vystopovány počáteční projevy kognitivní dysfunkce.

Přínosem pro stanovení diagnózy je psychologické vyšetření, včetně screeningu deprese a testování demence, pro kterou u HIV pozitivních pacientů existuje specifická škála. Samozřejmostí je neurologické vyšetření, nicméně řada neurologických symptomů je zcela nespecifických a jak je zřejmé z uvedené kazuistiky, informace o HIV infekci pacienta je pro další diagnostické i terapeutické úsilí klíčová. Rutinní součástí diagnostiky je elektroencefalografické vyšetření (EEG), ale v počátku onemocnění je EEG normální a i v pozdějších fázích choroby nejsou průkazné abnormity specifické pro HIV encefalopatii, ale pouze difuzní změny bez přítomnosti epileptických grafoelementů.

Vyšetřením mozkomíšního moku byla u zde prezentovaného pacienta ve shodě s literárními údaji prokázána vyšší hladina bílkoviny s lehkou pleocytózou a poruchou hematolikvorové bariéry. Vysoká virová nálož v likvoru jen dokreslovala pokročilost dosud neléčené HIV infekce. Realizovaná magnetická rezonance poskytla vcelku signifikantní obraz difuzní mozkové atrofie a subkortikálních hyperintenzit v T2 obrazech. Hlavní význam uvedených vyšetření, a to jak EEG, likvorologického vyšetření, tak i MR, ale spočívá v diferenciální diagnostice jiných stavů, které všechny mají daleko specifičtější nálezy (3, 7).

Jednoznačné zlepšení klinického stavu nemocného spolu s významným poklesem virové nálože v likvoru potvrzuje úspěšnost aplikovaného terapeutického postupu, byť byla léčba zahájena v pokročilé fázi onemocnění. Účinná kombinovaná antiretrovirová léčba je základem jak profylaxe, tak i terapie HIV encefalopatie. V terapeutických schématech je třeba dle možností preferovat léky s velmi dobrým průnikem do CNS. Přístup k nemocnému s HIV encefalopatií by měl být komplexní a kromě symptomatické a podpůrné medikace (neuroleptika, antidepresiva, nootropika) by měla být zajištěna rehabilitace, spolupráce s psychologem a dle situace kvalitní zázemí rodiny. I u léčeného pacienta s HIV encefalopatií je ale zapotřebí pravidelně sledovat nejen jeho klinický stav, ale i laboratorní parametry, včetně virové nálože v likvoru. U efektivně vedené léčby lze obvykle očekávat příznivý trend se zlepšením kvality života pacienta.

Závěr

Toto kazuistické sdělení poukazuje nejen na závažnost HIV encefalopatie jako komplikace progredující HIV infekce, ale i na trvající aktuálnost této diagnózy v současné éře plně dostupné komplexní antiretrovirové terapie. Zároveň kazuistika naznačuje, že se s tímto onemocněním nesetkávají jen infektologové, ale že tuto problematiku je nutno vnímat i v jiných medicínských oborech.

MUDr. Jaroslav Kapla, Ph.D.

Klinika infekčních nemocí LF UK a FN v Hradci Králové

Sokolská 581

500 05 Hradec Králové

E-mail: KaplaJ@lfhk.cuni.cz