Kryptokoková meningitida u pacienta s dosud nediagnostikovanou HIV infekcí

Souhrn

Cryptoccocus neoformans patří mezi oportunní patogeny osob s hlubokým imunodeficitem různého původu. Do zavedení antiretrovirové terapie a antimykotika flukonazolu se vyskytoval až u 10 % osob v rozvinutém stádiu HIV infekce. V současné době onemocnění postihuje především pacienty s do té doby nediagnostikovaným, tedy neléčeným závažným imunodeficitem. V prezentovaném případě se jednalo o pacienta s dosud nezjištěnou HIV infekcí, postiženi však mohou být také pacienti v těžké indukované imunosupresi, zejména po transplantacích. Pro onemocnění je typický pozvolný nástup nespecifických obtíží. Jediným projevem onemocnění ve většině případů mohou být pouze bolesti hlavy a zvýšená teplota, a proto často dochází k oddálení diagnózy u pacientů s nezjištěným imunodeficitem. Diagnózu potvrzuje průkaz kapsulárního kryptokokového antigenu latexovou aglutinací a také kultivace. Lékem první volby je amfotericin B. Poměrně časté nežádoucí účinky bývají důvodem ke změně léčby na méně účinný flukonazol. Mezi nepříznivé prognostické faktory patří mimo jiné poruchy smyslů a poruchy vědomí, které se objevily u našeho pacienta. Prognóza onemocnění je vždy závažná, přes řádně zavedenou terapii je letalita 10 %. Možné jsou relapsy i latentní přežívání patogenu v organismu.

Klíčová slova:
kryptokoková meningitida, Cryptococcus neoformans, imunodeficit, HIV infekce.

Úvod

Narušení a oslabení přirozených mechanismů obranyschopnosti člověka může být způsobeno primární vrozenou insuficiencí imunitní soustavy nebo závažným onemocněním – nádorem, metabolickými a autoimunitními chorobami, rozsáhlými popáleninami, podáváním imunosupresivních či cytostatických léků a kortikosteroidů, léčbou širokospektrými antibiotiky, traumaty nebo invazivními diagnostickými a léčebnými zákroky. Tyto zásahy jsou na jedné straně pro lidský organismus vysoce efektivní, na druhé straně jsou ale natolik agresivní, že potlačí velmi jemnou a diskrétní koordinaci jednotlivých složek imunitního systému. Ve svém důsledku vedou ke vzniku sekundárního imunodeficitu.

Jako imunokompromitovaný je označován pacient, který má výrazně narušenu jednu nebo více složek přirozené obranyschopnosti. Takto oslabený jedinec predisponuje ke vzniku infekcí vyvolaných nejen obligátními patogeny, ale také k onemocněním, která jsou vyvolána vlastní, obvykle nepatogenní flórou, nebo vesměs neškodnými saprofyty, které u zdravého jedince obvykle nezpůsobí žádné onemocnění.

Onemocnění vyvolaná mikroorganismy s minimálním patogenním potenciálem se označují jako oportunní infekce. Závažnost těchto infekcí kolísá od mírných forem po smrtelně probíhající. V současné době je za oportunní patogeny považováno více než 100 mikroorganismů (bakterie, viry, plísně i paraziti) (7).

Jednou z typických oportunních infekcí je onemocnění vyvolané mykotickým agens Cryptococcus spp. Hlavním predisponujícím faktorem pro vznik kryptokokové infekce je imunitní deficit v oblasti T lymfocytů. Riziko narůstá při poklesu absolutního počtu CD4+ lymfocytů < 100/mm³ ³(4). V souboru 114 pacientů s kryptokokovou infekcí byla u 87 % pacientů zaznamenána hodnota CD4 lymfocytů < 100/ mm³ ³(3).

Manifestní kryptokokózy postihují převážně nemocné v rozvinuté fázi onemocnění HIV/AIDS, která je charakteristická  hlubokým imunodeficitem. Druhé místo zaujímají orgánové transplantace (2), dále pak malignity, diabetes mellitus, sarkoidoza, léčba vysokými dávkami kortikoidů, ale i jiné druhy imunosuprese.

Vlastní pozorování

Průběh onemocnění 43letého muže byl ovlivněn pozvolným nástupem příznaků i neochotou pacienta včas podstoupit základní vyšetření, což vedlo k oddálení stanovení diagnózy. Pro progresi bolestí hlavy se pacient nakonec vyšetření podrobil.

Při přijetí pacient udával cefaleu, vertigo a světloplachost, pozitivní byly také meningeální příznaky. V krevním obraze byly známky mírné pancytopenie. Flowcytometrie ukázala výrazný pokles CD4+ lymfocytů (4 buňky/mm³³). Toto zjištění vedlo k pátrání po příčinách imunodeficitu. Sérologicky byla prokázána pozitivita protilátek proti viru HIV-1 metodou ELISA, která byla konfirmována v NRL (Národní referenční laboratoři) v Praze.

V mozkomíšním moku byl nález mírné monocytózy s množstvím atypických buněk a velmi mírná hyperproteinóza. Vzhledem k nejednoznačnému nálezu v likvoru, byla akutně provedeno vyšetření magnetickou rezonancí k vyloučení expanzivního procesu v mozku s negativním nálezem. Další vyšetření mozkomíšního moku již ukázalo suspektní mykotickou infekci (obr. 1.).

Tato byla potvrzena průkazem kryptokového kapsulárního antigenu latexovou aglutinační metodou. Byla zavedena terapie Amfotericinem B v dávce 0,7 mg/kg/den intravenózně, antiedémová terapie a zahájena kombinovaná antiretrovirová terapie (cART) HIV infekce. Přes zavedenou adekvátní terapii se 5. den hospitalizace objevily poruchy vizu, zmatenost a poruchy vědomí, které patří mezi nepříznivé prognostické markery tohoto onemocnění. Dvanáctý den hospitalizace stav vyvrcholil srdeční zástavou. Přes okamžitě zahájenou kardiopulmonálně cerebrální resuscitaci se nepodařilo restituovat vitální funkce, a pacient zemřel.

Diskuse

Kryptokokóza (torulóza, evropská blastomykóza) je infekce, která se dostává do popředí zájmu, neboť její současný prudký nárůst je úzce spjat se syndromem získaného imunodeficitu. Cryptococcus spp. je ubikvitérní půdní saprofyt, ale nejvýznamnějším rezervoárem je ptačí trus (nejčastěji holubí), ve kterém spóry přežívají několik let (1). Prakticky všechny infekce v našich podmínkách jsou způsobeny druhem Cryptococcus neoformans var. neoformans, který je nejčastějším podtypem ve střední Evropě (1).

K nákaze dojde inhalací prachu z ptačích exkrementů. Méně často může být zdrojem nákazy mléko od krávy s kryptokokovou mastitidou buď ingescí mléka, nebo rankou na kůži (7). Spóry kryptokoků se vzdušnou cestou dostávají do dýchacích cest, kde perzistují jako latentní infekce (asymptomaticky), nebo přímo vyvolávají plicní onemocnění, které je nejčastěji jen krátkodobé a klinicky nezávažné. Infekce může zůstat omezena na plicní tkáň nebo odtud (při závažnější poruše buněčné imunity) hematogenní diseminací dochází k postižení dalších orgánů s extrémním tropismem pro centrální nervový systém (CNS).

Nejčastější lokalizací kryptokokové nákazy jsou plíce a meningy. Při diseminované kryptokokóze může docházet také k postižení kůže, prostaty a kostní dřeně. Ostatní lokalizace včetně hepatobiliárního systému jsou extrémě vzácné (6).

Demonstrovaný pacient zpočátku bagatelizoval příznaky a nabízené vyšetření podstoupil až s časovou prodlevou, než jsme zaznamenali postižení CNS. K oddálení diagnózy vedla i skutečnost nediagnostikované HIV infekce a hluboký imunodeficit, který ovlivnil nedostatečnou reakci na léčbu. Při podrobném pátrání v anamnéze byly zjištěny v posledních měsících opakované kožní mykózy, infekty horních dýchacích cest, zvýšená únava, nevýkonnost a váhový úbytek, které byly důsledkem nediagnostikované progredující HIV infekce, na kterou nebylo při nespecifických vleklých příznacích včas myšleno.

V případě kryptokokové infekce může být objektivní nález chudý. Mohou se objevovat:

• bolesti hlavy,
• horečka nebo subfebrilie,
• nauzea,
• zvracení,
• meningeální příznaky,
• fotofobie,
• fokální neurologický nález,
• poruchy zraku, sluchu, čití,
• parézy,
• křeče,
• poruchy paměti a osobnosti,
• zmatenost,
• poruchy hlavových nervů,
• poruchy vědomí.

Ve většině případů však klinickému obrazu dominuje cefalea a subfebrilie, meningeální jevy bývají přítomny jen u jedné třetiny pacientů (1).

U imunokompromitovaného pacienta, zejména při poklesu CD4+ lymfocytů pod hranici 100/mm³³, i při chudém klinickém nálezu, je nutné myslet na oportunní infekci.

U dosud zdravého jedince je však diagnostika obtížnější. Proto je nutné u nejednoznačných nálezů zvažovat i skrytý imunodeficit, který může být důvodem onemocnění. Pro diagnostiku je důležitý záchyt patogenu, který se provádí kultivačně a průkazem polysacharidového kapsulárního antigenu nejčastěji ze séra a z likvoru, eventuálně také z moči.

Důležité je mikroskopické vyšetření likvoru. Typický biochemický a cytologický nález v likvoru, jako vysoká pleocytóza, hyperproteinóza a hypoglykorachie, nejsou u imunokompromitovaných osob příznačné, protože oslabený pacient nedokáže náležitě tvořit protilátky, ani nedokáže reagovat obvyklou zánětlivou symtomatologií. (7). Krevní obraz a flowcytometrie odhalí imunodeficit, ostatní laboratorní vyšetření jsou pouze pomocná.

Biochemický nález nebývá pro kryptokokovou infekci specifický, zmiňuje se pouze hyponatrémie, která je jedním z nepříznivých prognostických ukazatelů (4). V prezentovaném případě pacienta byla hodnota natria v séru 128 mmol/l.

V současné době je lékem první volby amfotericin B ve vysokých dávkách (0,7–1 mg/kg/den intravenózně), který se užívá v útočné fázi terapie po dobu 2 týdnů; nevýhodu jsou jeho nežádoucí účinky (nefrotoxicita, hematotoxicita), které nás někdy nutí přejít na méně účinný flukonazol, který je jinak vyhrazen pro lehčí průběh kryptokokové meningitidy.

Flukonazol se užívá v následné fázi konsolidační terapie, která trvá až 8 týdnů. Současně s amfotericinem B nebo flukonazolem lze podávat v prvních dvou týdnech také flucytosin (100 mg/kg/den perorálně), který potencuje účinek léčby. Toto podání je však předmětem diskusí, protože flucytosin sice umožňuje snížení dávky amfotericinu B, ale jeho aplikace je často limitována pro jeho hematotoxicitu. Lékem volby může být také liposomální forma amfotericinu B, v některých klinických studiích však bylo pozorováno pomalejší dosažení sterilizace likvoru (5).

Ze symptomatické terapie je nejdůležitější podávání antiedémové terapie, korekce nitrolební hypertenze a péče o vnitřní prostředí. V případě HIV infekce se zahajuje cART.

Po prodělané kryptokokové meningitidě je riziko relapsů onemocnění kolem 50–60 % (1). Proto je nutná po prodělaném infektu sekundární profylaxe po dobu, než se podaří udržet hodnotu CD4+ lymfocytů nad hodnotou 100/mm³³, minimálně po dobu 6 měsíců. Potom je možné profylaxi ukončit (7). V rámci profylaktických režimů se nečastěji doporučuje flukonazol v dávce 200–400 mg/den perorálně nebo itrakonazol v dávce 200 mg/den perorálně. Eventuálně je možné podávat amfotericin B v dávce 1,0 mg/kg/den intravenózně 2 x týdně.

Závěr

Vzhledem k tomu, že kryptokoková infekce postihuje převážně pacienty s těžkým imunodeficitem, je důležité nepodceňovat anamnestická data recidivujících infekcí u mladších jedinců, která mohou být známkou postižení imunitního systému a HIV infekce. Včasná diagnostika HIV infekce a zahájení adekvátní cART může zabránit fatálním následkům oportunních nemocí, jakou může být právě diseminovaná kryptokoková infekce. Současně je nutné na toto onemocnění myslet též u pacientů s imunodeficitem jiné etiologie, zejména v souvislosti s poklesem CD4+ lymfocytů pod hodnotu 100/mm³³.

MUDr. Kateřina Povolná

Klinika infekčních chorob Lékařské fakulty MU a FN Brno

Jihlavská 26

625 00 Brno

E-mail: kpovolna@fnbrno.cz