Léčba rekombinantním humánním erytropoetinem

Souhrn

Rekombinantní humánní erytropoetin (rHuEPO) je používá při léčbě etiologicky rozdílných anémií (např. anémie při chronické renální insuficienci, anémie nedonošenců, anémie při určitých onkologických hematologických onemocněních, anémie vyvolané chemoterapií, anémie při HIV infekci a korekci anémie před chirurgických zákrokem). Působením na pluripotentní kmenové buňky kostní dřeně zrychluje erytropoézu 3–4 krát, což se projevuje vzrůstem počtu retikulocytů od třetího dne podávání. RHuEPO se může úspěšně použít jako součást postupů pro vyhýbání se transfuzím krve. Odpověď na léčbu se zlepšuje při podání perorálního nebo intravenózního železa. Erytropoetin se prokázal jako účinný v léčbě anémie při různých stavech a v kombinaci se železem, nebo bez něho může být alternativou transfuze erytrocytárního koncentrátu.

Klíčová slova:
bezkrevní medicína, anémie, erytropoetin, železo.

Úvod

Anémie je charakterizována poklesem hladiny hemoglobinu pod fyziologickou mez (120 g/l u žen a 135 g/l u mužů). Současně zpravidla dochází i k poklesu hematokritu a počtu erytrocytů. Nejčastěji anémie nastává jako následek ztráty krve, může být způsobena také sníženou tvorbou červených krvinek při poruše hematopoézy, nebo při nedostatku látek, jež jsou nezbytné pro tvorbu erytrocytů.

Klinické příznaky anémie jsou označovány jako anemický syndrom. Intenzita projevů anemického syndromu závisí na rychlosti vzniku anémie, její hloubce, příčině a přidružených chorobách. Příznaky anémie jsou projevem hypoxie periferních tkání a zvýšené produkce laktátu v nich. Dochází k hromadění vazoaktivních substancí s následnou vazodilatací a snížením periferního odporu. Nakonec se zvyšuje srdeční frekvence a systolický objem, což jsou hlavní kompenzační mechanismy anémie.

Mezi nejčastější projevy anemického syndromu patří slabost, únava, bledost sliznic a kůže, dušnost, palpitace, bušení ve spáncích, hučení v hlavě, závratě, ortostatická hypotenze, deprese. Následně se objevují celkové symptomy jako neustálá chronická únava a snížená kvalita života.

Pro základní diagnostickou rozvahu je nejdůležitější zhodnocení středního objemu erytrocytů (MCV). Podle něj dělíme anémie na mikrocytární, normocytární a makrocytární (tab. 1) (1). V diagnostické rozvaze je dále vhodné zhodnotit počet retikulocytů a distribuční šíři objemu erytrocytů (RDW) jako ukazatele anizocytózy.

Kdy je vhodné v léčbě anémie použít rekombinantní humánní erytropoetin?

V Evropské Unii je rekombinantní humánní erytropoetin schválen pro použití v následujících indikacích (2):

• Léčba symptomatické anémie spojené s chronickým renálním selháním u dospělých a pediatrických pacientů.
• Léčba symptomatické anémie u dospělých pacientů s nemyeloidními malignitami, kteří jsou léčeni chemoterapií.
• Zvýšení počtu erytrocytů před odběrem krve k autologní transfuzi krve. Použití v této indikaci musí být zváženo vzhledem k udávanému zvýšení rizika vzniku tromboembolických příhod.
• K omezení expozice alogenním krevním transfúzím u dospělých pacientů se středně závažnou anémií, kteří netrpí deficitem železa a jsou již zařazeni do programu velké naplánované ortopedické operace, u které se očekává ztráta krve 900–1 800 ml.

V USA je rekombinantní humánní erytropoetin schválen pro použití v následujících indikacích (3):

• Léčba anémie spojené s s chronickým renálním selháním u pacientů na dialýze, nebo nedialyzovaných.
• Léčba anémie u pacientů s nádorem léčených chemoterapií.
• Léčba anémie u pacientů před plánovanou operací, kromě operací srdce a cév, k omezení potřeby alogenní transfuze krve.
• Léčba anémie u pacientů infikovaných virem HIV a léčených zinovudinem.

Rekombinantní humánní erytropoetin je schválen pro perioperační adjuvantní léčbu v Kanadě (od roku 1996), v Austrálii (od 1996), v USA (od 1996, kromě operací srdce a cév), v Evropské unii (od 1998 pro ortopedické operace) (4).

Rekombinantní humánní erytropoetin – chemická struktura

Erytropoetin je glykoprotein o molekulové hmotnosti 34 000 daltonů s podílem asi 40 % uhlohydrátů. Je složen ze 165 aminokyselin. Čtyři řetězce uhlohydrátů jsou vázány na protein přes tři N-glykosidové vazby a jednu O-glykosidovou vazbu.

Za biologickou aktivitu erytropoetinu jsou odpovědné dvě disulfidové vazby mezi aminokyselinami 29 a 33 a 7 a 161, a vazby uhlohydrátů s terminálními kyselinami (kyselina N-acetyl-neuraminová), které chrání molekulu před rychlým rozložením v játrech, a tak udržují v plazmě koncentraci potřebnou pro správný účinek na buňky kostní dřeně.

Erytropoetin je stejně jako všechny další hormony v lidském těle přítomen ve velmi nízkých koncentracích. Normální hodnoty erytropoetinu se pohybují mezi 10 a 25 IU/l a denní endogenní tvorba dosahuje asi 2–4 IU/kg tělesné hmotnosti. U pacientů s těžkou anémií mohou být hodnoty erytropoetinu vyšší než 300 IU/l. Metody genetického inženýrství umožnily výrobu dostatečného množství erytropoetinu čistého natolik, že je možné ho použít jako léčebného přípravku (5).

Mechanismus působení erytropoetinu

Erytropoetin je hematopoetický růstový faktor, který stimuluje proliferaci a difereciaci nezralých buněk červené krevní řady. Erytropoetin zvyšuje počet zrajících erytroidních prekursorů a zrychluje uvolňování reticulocytů z kostní dřeně bez zřetelné změny délky cyklu a počtu mitotických dělení v procesu diferenciace. Erytropoetin vylučují hlavně buňky v peritubulárním intersticiu kůry ledvin. Malé množství erytropoetinu se syntetizuje také v játrech, v plicích, v endotelu kapilár a v pohlavních žlázách. Anémie a hypoxie vylučování erytropoetinu stimulují. Erytropoetin vykazuje účinek jak mitogenní, tak diferenciační. Zdá se, že na stupni zralosti erytroidní progenitorové buňky závisí, jestli zareaguje na tento hormon proliferací, nebo diferenciací (6).

Erytropoetin působí na buňky pomocí specifického erytropoetinového receptoru (EPO-R). Má se za to, že existují nejméně dvě vazebná místa EPO-R rozdílné afinity pro erytropoetin, a je potvrzeno, že existuje endogenní faktor, který zvyšuje afinitu pro erytropoetin. Dnes je známo, že i nádorové buňky mají erytropoetinové receptory, a tak vyvstala domněnka, že erytropoetin může vyvolávat růst některých tumorů. Na druhé straně erytropoetinové receptory na nádorových buňkách mohou být dobrým cílovým místem pro protinádorovou terapii (7, 8).

Léčení erytropoetinem

V klinické praxi se používají erytropoetin alfa (epoetin αα, Eprex^®, Janssen-Cilag), erytropoetin beta (epoetin ββ, NeoRecormon^®, Roche) a darbepoetin alfa (Aranesp^®, Amgen). Cílem léčby je, aby se v co nejkratší době dosáhl maximální účinek, a tak se obvykle používají dávky epoetinu beta 100 až 300 IU/kg tělesné hmotnosti třikrát týdně s.c. V případě slabého účinku se může dávka zvýšit na 450 IU/kg t.h., respektive 600–900 IU/kg t.h. třikrát týdně s.c., respektive na 900 IU/kg t.h., tj. 60 000 IU týdně s.c. (týdenní dávka v jedné injekci nebo rozdělena na 3–7 jednotlivých dávek. Alternativní přístup je 50 000 až 60 000 jednotek jednou týdně s.c. 

Jednou z nejčastějších příčin slabé odpovědi pacienta na léčbu erytropoetinem je nedostatek železa. Nedostatek železa je buď absolutní, kdy jsou tělesné rezervy vyčerpány, nebo funkční, kdy v těle existuje nedostatečné, nebo naopak velké množství železa, které se však nemůže dostatečně rychle uvolnit, aby uspokojilo potřeby kostní dřeně (5). Proto je nutné před nasazením erytropoetinu zhodnotit zásoby železa. V případě hladiny ferritinu <100 μg/l a saturace transferinu <20 % je doporučováno společně s erytropoetinem podávat železo.

Mezi nežádoucí účinky léčby erytropoetinem patří trombembolické příhody, hypertenze a bolesti hlavy. V klinických studiích byl prokázán vyšší výskyt tromboembolických událostí u pacientů s karcinomem léčených erytropoetinem ve srovnání s neléčenými kontrolními skupinami nebo placebem. U pacientů léčených erytropoetinem byla incidence 7 % ve srovnání se 4 % u kontrolních skupin; aniž by to bylo spojeno se zvýšenou mortalitou na trombembolické události ve srovnání s kontrolními skupinami (2).

Podávání kombinace rekombinantního humánního erytropoetinu a preparátů železa při korekci předoperační anémie (5)

Předoperační anémie je u chirurgických pacientů významným predispozičním faktorem potřeby transfuze alogenní krve v ortopedické chirurgii. Farmakologická léčba předoperační anémie rekombinantním humánním erytropoetinem byla úspěšně použita při různých typech operací, např. v ortopedii, kardiochirurgii, onkologii a bezkrevní chirurgii. Léčba rHuEPO samostatně nebo v kombinaci intravenózním železem před plánovanou operací stimuluje erytropoézu a je při závažné anémii účinná jak samostatně, tak v kombinaci s ostatními metodami šetření krví.

Erytropoetin se podává buď jednorázově, nebo opakovaně tak, aby se před operací dosáhlo zvýšení počtu červených krvinek (9–13). Korekce předoperační anémie erytropoetinem je shrnuta v tabulce 2. Význam podávání železa současně s erytropoetinem je vysvětlen v tabulkách 3 a 4.

Anémie u onkologických pacientů

Anémie je nejčastější hematologickou poruchou u pacientů s maligními tumory s incidencí až 44 % před začátkem chemoterapie a radioterapie. Mechanismus vzniku anémie u těchto pacientů je různorodý. Maligní tumor sám nebo léčebný postup (chemoterapie a/nebo radioterapie) mohou vést ke snížení tvorby erytropoetinu nebo oslabit odpověď kostní dřeně na erytropoetin. Také uvolňování cytokinů IL-1, IFN-gama nebo TNF jako reakce na zánět nebo neoplastický proces snižuje dobu životnosti erytrocytů, tvorbu erytropoetinu nebo utilizaci železa. Jinými příčinami může být infiltrace kostní dřeně nádorovými buňkami, nedostatek železa, vitaminu B₁₂, jiných vitaminů a výživných látek, krvácení, různé druhy hemolýzy, infekce aj.

Tumory plic, ovarií a urogenitálního traktu mají incidenci anémie 50 až 60 %. Chemoterapie může ještě zvýšit častý výskyt anémie až na 90 %, a to nejen vlivem myelosuprese, ale také přímým působením na renální tubuly, hlavně při podávání platiny, a to vše může vést ke snížení tvorby erytropoetinu (14).

Anémie je významná u pacientů, kteří jsou léčeni radioterapií, protože hodnoty hemoglobinu pod 120 g/l odpovídají tumorózní hypoxii. Tumory jsou při hypoxii méně citlivé na radioterapii, a tak je terapeutická odpověď při takovém stavu slabší. Primární léčebné možnosti pro takové pacienty zahrnují podávání erytropoetinu jako faktoru erytropoézy (15).

Podávání erytropoetinu u onkologických pacientů

Pro korekci anémie u onkologických pacientů se mohou používat transfuze krve, ale nemůže se jimi dosáhnout dlouhodobého zvýšení hladiny hemoglobinu. S transfuzí krve jsou také spojeny riziko přenosu infekce, riziko transfuzních a jiných reakcí příjemce, imunosuprese, zvýšené náklady na testování a skladování krve a také změny červených krvinek v závislosti na stáří skladované krve (16). Objevení registrovaného přípravku rekombinantního humánního erytropoetinu (rHuEPO) na trhu vedlo k jeho využití také při léčbě anémie u onkologických pacientů, u kterých se při jeho podávání zvyšuje hladina hemoglobinu a snižuje se potřeba transfuzí krve (17, 18). Pro léčbu symptomatické anémie pacientů s maligním onemocněním nemyeloidního typu, kteří podstupují chemoterapii a/nebo radioterapií, jsou v současnosti jako alternativa krevních převodů k dispozici tři erytropoézu stimulující protetiny (ESP):

• epoetin alfa,
• epoetin beta, a 
• darbepoetin alfa.

Léčbu erytropoetinem je možné zahájit také u asymptomatických pacientů s mírnou až střední anémií, u kterých se vyskytují některé z rizikových faktorů (ICHS s anginou pectoris nebo bez ní, arytmie, CHOPN, cévní onemocnění mozku). Podávání ESP z důvodu prevence anémie není doporučeno. Před jejich nasazením je nezbytné vyloučit deficit železa, vitaminu B₁₂, kyseliny listové, hemolýzu, akutní nebo chronické krvácení (1).

Posledním platným léčebným doporučením, které bylo vydáno pro evropské podmínky, jsou směrnice EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer), které byly aktualizovány naposledy v roce 2007 na základě probíhající diskuse o možných nežádoucích účincích ESP a jejich vlivu na přežívání pacientů (19). Byla provedena metaanalýza 12 randomizovaných, placebem ověřovaných studií s 2 297 pacienty k hodnocení účinku epoetinu beta na dobu přežívání, progresi nádoru a trombembolické příhody (TEE). Byly hodnoceny účinky u pacientů s výchozí hodnotou Hb<110 g/l podle současných směrnic EORTC. Nebyl pozorován statisticky významný účinek na úmrtnost při podávání epoetinu beta v porovnání s kontrolní skupinou.

Při podávání epoetinu beta byl pozorován zvýšený výskyt TEE v porovnání s ověřovací skupinou (7 % proti 4 % pacientů), avšak úmrtnost spojená s TEE byla v obou skupinách podobná (1 %). Výsledky této metaanalýzy ukazují, že epoetin beta, pokud je používán v souladu se současnými návody k léčbě podle EORTC, nemá žádný nepříznivý vliv na dobu přežívání, progresi nádoru, ani na úmrtnost spojenou s TEE (20).

Podle platných EORTC směrnic se erytropoetin v klinické praxi používá s cílem zvýšit hladinu hemoglobinu, redukovat potřebu transfuzí a zlepšit kvalitu života anemických onkologických pacientů (19). Pomocí erytropoetinu se může dosáhnout trvalého zvýšení hladiny hemoglobinu, čehož není možné dosáhnout intermitentním podáváním transfuzí krve.

Před započetím léčby erytropoetinem je třeba odhalit a korigovat jiné příčiny anémie, např. deficit železa, krvácení, nedostatek výživných látek nutných pro erytropoézu (kyselina listová, vitamin B₁₂), hemolýzu. Léčbu erytropoetinem je třeba začít při koncentraci hemoglobinu mezi 90–110 g/l, podle symptomů anémie. Cílová koncentrace hemoglobinu je okolo 120 g/l. Pro zvýšení koncentrace hemoglobinu na cílovou hodnotu se podávají dávky 30 000 IU 1krát týdně nebo 10 000 IU 3 krát týdně.

Jak by se mělo u onkologických pacientů postupovat?

Primárně je potřeba zlepšit a udržet kvalitu života pacienta (únava je následkem anémie a hlavní příčinou poklesu kvality života). Následná anémie vyvolává u pacientů únavu (až 70 % onkologických pacientů) a další příznaky.

Léčí se včas anémie u onkologických pacientů?

Bohužel přes 60 % pacientů s rozvinutou anémii včasnou léčbu nedostane (5).

Léčba erytropoetinem tak umožňuje zvýšit kvalitu života, normalizovat astenický stav, zlepšit náladu i kognitivní funkce. Podání erytropoetinu přináší dobré výsledky v léčbě lymfoproliferativních onemocnění, talasemie, aplastické anémie a při transplantacích kostní dřeně. Erytropoetin vedle ovlivnění proliferace červené krevní řady zasahuje i do proliferace jiných buněčných řad a ovlivňuje i pluripotentní kmenové buňky.

Při léčbě nádorů je ale třeba mít na paměti, že erytropoetin vykazuje angioproliferační efekt, když stimuluje proliferaci endotelu a neovaskularizaci. Zlepšuje se tak hojení, snižuje se intenzita zánětu, zvyšuje se hustota kapilár. Kolem oblastí, které nejsou dostatečně vaskularizovány, se vytváří kolaterální vaskularizace. Obecně je možné říct, že nejsou ještě dostatečně objasněny všechny mechanismy působení erytropoetinu u onkologických pacientů, a jeho podání musí být zvažováno velmi opatrně. V případě onkologických pacientů se erytropoetin využívá hlavně v léčbě anémie (21). Problematika léčby anémie onkologických pacientů erytropoetinem je rozvedena v tabulkách 5–8.

Podávání erytropoetinu u hematologických pacientů

Hlavním cílem podávání erytropoetinu u hematologických pacientů je zlepšení kvality života a vyhýbání se transfuzím krve. Je třeba korigovat dodatečné příčiny anémie, které jsou nejčastěji spojeny s nedostatkem železa, krvácením, poruchou výživy nebo hemolýzou. Erytropoetin vyvolává stabilní a dlouhodobý vzrůst hemoglobinu. S léčbou je třeba začít dostatečně včas, když je hladina hemoglobinu 90 až 110 g/l a jsou přítomny symptomy anémie, a je potřeba ho podávat tak dlouho, dokud nejsou hodnoty hemoglobinu okolo 120 g/l a pacient prokazuje známky zlepšení (5, 17–19).

Problematika léčby anémie hematologických pacientů erytropoetinem je rozvedena v tabulce 9. Dávkování erytropoetinu ukazuje tabulka 10. Souhrn závěrečných doporučení je v tabulce 11.

Je rekombinantní erytropoetin náhradou za transfuzi erytrocytů?

Erytropoetin může nahradit transfuzi u pacientů, u kterých klinický stav poskytuje dostatek času na to, aby erytropoetin působil na erytropoézu. Zkušenosti ukázaly, že rekombinantní humánní erytropoetin v kombinaci se železem je alternativou transfuze erytrocytárního koncentrátu u etiologicky rozdílných anémií. Působením na pluripotentní kmenové buňky kostní dřeně zrychluje erytropoézu 3–4 krát, což se projevuje vzrůstem počtu retikulocytů od třetího dne podávání. Dnes jsou jasně vymezeny indikace pro podávání erytropoetinu. Jsou to v první řadě

• pacienti s chronickým onemocněním ledvin,
• onkologičtí pacienti na chemoterapii,
• pacienti v přípravě na elektivní chirurgické zákroky, při kterých se očekává ztráta krve větší než 1 litr, a 
• nedonošenci.

Erytropoetin tedy není určen pro rychlou náhradu ztracené krve, ale jeho podávání v ostatních indikacích je stále častější (5).

Dosavadní zkušenosti v léčbě nemocných s anémií nepochybně ukázaly, že erytropoetin může v mnohých situacích krevní transfuzi velmi účinně nahradit. Léčba erytropoetinem často vyžaduje současné podávání perorálních nebo intravenózních preparátů železa. Léčba erytropoetinem zdůrazňuje přednosti farmakologických alternativ transfuze krve nejen z pohledu vyhýbání se rizikům transfuzí, ale také z důvodu šetření krví a snížení ceny léčení.

Dr. med. Josip Slipac

Česká společnost bezkrevní medicíny

Czech Society of Bloodless Medicine

Brožíkova 581/19a

638 00 Brno

E-mail: csbmcz@tiscali.cz

Web: www.bloodless.wz.cz