Mikrometastáza v sentinelové uzlině – nutnost disekce axilárních uzlin?

Súhrn

Pacientky s karcinomem prsu jsou standardně léčeny mastektomií s exenterací axilárních uzlin nebo konzervativním výkonem se zachováním prsu a disekcí axilárních uzlin. Biopsie sentinelové uzliny je novou metodou, která umožňuje v negativních případech pacientku ušetřit disekce axily a minimalizuje závažné komplikace tohoto výkonu (především lymfedém horní končetiny). S rozvojem diagnostiky se však vynořily nové klinické jednotky – mikrometastázy, clustery a nálezy jednotlivých buněk v sentinelové uzlině. V současnosti jsou všechny pacientky s nálezem mikrometastázy v sentinelové uzlině indikovány k disekci axily, i když je pravděpodobnost postižení non-sentinelových uzlin jen 10 %. Autoři na základě retrospektivní studie 398 pacientek s karcinomem prsu definují rizikovou skupinu pro výskyt další metastázy v non-sentinelové uzlině. Ostatní pacientky by pak mohly být následné disekce axily ušetřeny.

Klíčová slova:
karcinom prsu, sentinelová uzlina, mikrometastáza, disekce axily.

Úvod

Standardní chirurgická léčba invazivního karcinomu prsu spočívá v kompletním odstranění nádoru s negativními okraji. Součástí této léčby je disekce axilárních uzlin. Biopsie sentinelové uzliny (SLN) je považována za ekvivalent axilární disekce u karcinomu prsu do 3 cm (1). V případě nálezu metastázy v sentinelové uzlině je dle současných doporučení indikována disekce prvních dvou etáží axilárních uzlin.

Metastázy karcinomu prsu v lymfatických uzlinách dělíme na

• makrometastázy,
• mikrometastázy, a 
• submikrometastázy.

Jako makrometastáze označujeme metastázy větší než 2 mm.

Mikrometastázy karcinomu prsu v sentinelové uzlině jsou definovány velikostí 0,2–2 mm (2, 3).

Zvláštní jednotku tvoří submikrometastázy, což jsou samostatné buňky (ITC – isolated tumor cells), nebo shluky buněk (clustery) menší než 0,2 mm. Klinický význam submikrometastáz není v současnosti stanoven (4).

Přibližně 20–30 % (5, 6) pacientek má vyšetřovanou SLN pozitivní a musí podstoupit disekci axilárních uzlin. Komplikace, které provázejí disekci axily vedly ke snaze stanovit kritéria, kdy je postižení non-SLN nepravděpodobné. SLN je totiž často jediná uzlina postižená metastázou. Se snižující se velikostí tumoru a metastázy v SLN klesá pravděpodobnost postižení axilárních non-SLN.

U nálezu mikro - či submikrometastází v SLN je riziko postižení non-SLN pouze 10–15 % (7, 8). Proto je možné u pacientek se solitérní mikrometastázou v SLN a s tumorem nízkého metastatického potenciálu uvažovat o upuštění od disekce axily. Metastatický potenciál tumoru je určen zejména jeho velikostí, gradingem a přítomností lymfangioinvaze. Riziko postižení axilárních non-SLN uzlin se zvyšuje také s počtem metastaticky postižených SLN.

Při správném stanovení těchto kritérií by bylo možno nedisekovat axilu u definované skupiny pacientek a předcházet tak komplikacím, které jsou s disekcí axily spojeny – lymfedém končetiny, omezení hybnosti ramene či senzorický deficit.

Cílem retrospektivní studie bylo zhodnotit výskyt mikrometastáz v SLN a následně výskyt metastáz v non-SLN uzlinách disekované axily a stanovit skupinu pacientek, u kterých by bylo možno od disekce axily upustit (obr. 1).

Soubor a metoda

Za období 2004–2008 bylo provedeno na chirurgickém oddělení Nemocnice Atlas a.s. Zlín 398 operací prsu pro karcinom s biopsií SLN. Biopsie SLN byla provedena u 85 % pacientek kombinací barvení Patent Blue a radiokoloidem (Nanocoll). Lymfoscintigrafie a následná biopsie SLN byly provedeny ve dvoudenním protokolu. Hodnotili jsme velikost a typ tumoru, přítomnost lymfangioinvaze, grading score a přítomnost hormonálních receptorů.

Průměrný věk v době diagnózy byl 60,0 roku (min. 25 let, max. 88 let). Duktální karcinom byl diagnostikován v 72,4 %, duktální karcinom in situ v 6,03 %, lobulární karcinom ve 2,27 %, jiný karcinom byl popsán v 19,3 %. Průměrná velikost tumoru byla 17,3 mm.

Z celého souboru 398 pacientek bylo 28x Tis (tumor in situ), 1x T1mic, 10x T1a, 75x T1b, 167x T1c, 108x T2, 9x T3.

Metastázy v SLN mělo 124 pacientek (31,6 %). U těchto pacientek s pozitivní SLN byla v druhé době provedena exenterace axily. Průměrně bylo vyšetřeno 11,2 non-SLN uzlin. Metastázy v non-SLN uzlinách mělo 49 pacientek (12,3 %).

Ze 124 pacientek s metastázou v SLN mělo 46 pacientek mikrometastázu v SLN. Průměrný věk v době diagnózy u pacientek s mikrometastázou byl 62,6 roku (min. 36 let, max. 85 let).

Duktální karcinom byl diagnostikován v 80,4 %, lobulární karcinom ve 4,4%, jiný karcinom byl popsán ve 15,2 %. Průměrná velikost tumoru byla 17,6 mm.

Tumor T1b mělo 8 pacientek (17,4%), T1c 25 pacientek (54,3%), T2 13 pacientek (28,3%).

Mikrometastáza pouze v 1 SLN byla nalezena u 40 pacientek, mikrometastáza ve 2 SLN byla nalezena u 6 pacientek.

Všechny SLN byly peroperačně vyšetřeny cytologicky „na zmrzlo“ a následně hematoxylin-eozinem v parafinovém bloku (řezy 2 x 50 ∝m a dále po 150 až 200 ∝m). U všech mikrometastáz v SLN byla v druhé době provedena exenterace axily. Průměrně bylo vyšetřeno 11.1 non-SLN uzlin (min. 5, max. 24) (tab. 1).

Výsledky

V souboru 46 pacientek s mikrometastázou v SLN bylo 38 pacientek (82,6 %), které měly všechny axilární non-SLN uzliny negativní.

Osm pacientek (17,4 %) mělo po disekci axily metastázu v non-SLN uzlině. Duktální karcinom se vyskytoval v 6 případech (75 %), lobulární karcinom ve 2 případech (25 %). Průměrná velikost tumoru byla 19,9 mm.

Tumor T1b měla 1 pacientka (12,5 %), T1c 3 pacientky (37,5 %) a T2 4 pacientky (50 %).

Mikrometastáza v 1 SLN byla nalezena u 7 pacientek (87,5 %), ve dvou SLN u 1 pacientky (12,5 %). Při disekci axily bylo průměrně vyšetřeno 12,4 non-SLN uzlin. Mikrometastáza v 1 non-SLN byla u jedné pacientky, u ostatních pacientek byly makrometastázy. Rozbor jednotlivých pacientek s mikrometastázou v SLN a metastázou v non-SLN dle typu tumoru a jeho parametrů je uveden v tabulce 2.

Výskyt axilárních metastáz byl častější u  tumorů velikosti nad 2 cm, s vyšším grading score (v našem souboru průměrně 6) a u tumorů s lymfangioinvazí (37,5 % pacientek). U lobulárního karcinomu byly metastázy v axile přítomny ve 25 %, což u všech pacientek s mikrometastázou v SLN bylo pouze 4,4 %. Přítomnost hormonálních receptorů a HER-2 neu byla v obou souborech téměř identická.

Diskuse

Ze všech pacientek, které na našem pracovišti podstoupily biopsii SLN, měla přibližně každá devátá nález mikrometastázy v SLN (46 pacientek, t.j. 11,6 % z 398 pacientek) a u všech byla následně disekována axila. Pozitivní axilární non-SLN byla pouze u 8 pacientek, u ostatních 38 pacientek by disekce axily nemusela být provedena.

V literatuře jsou uváděny různé rizikové faktory tumoru a mikrometastázy, kdy je při mikrometastáze v SLN postižení axilárních non-SLN nepravděpodobné, a tudíž by bylo možné axilární uzliny nedisekovat. Většina autorů uvádí jako rizikový faktor postižení non-SLN velikost tumoru nad 2 cm (9, 10, 11, 12), u kterého již doporučuje provést axilární disekci.

Z dalších charakteristik je to zejména přítomnost lymfovaskulární invaze tumoru (9, 12) a vyšší histologické grading score tumoru (9), které zvyšuje pravděpodobnost postižení non-SLN. Rizikovější je rovněž postižení více než jedné SLN mikrometastázou (9).

Diskutována je i samotná velikost mikrometastázy (v rozpětí 0,2–2 mm) v SLN, kde při větší mikrometastáze je postižení non-SLN pravděpodobnější (13). Dle některých autorů i poloha mikrometastázy v SLN v rámci uzliny má vliv na postižení non-SLN. Intranodální lokalizace mikrometastázy je rizikovější než sinusová (13) (obr. 2).

V celém souboru 398 pacientek bylo 85 tumorů T1a a T1b. Z těchto 85 pacientek mělo pouze 8 pacientek mikrometastázu v SLN a pouze 1 pacientka měla postiženu non-SLN uzlinu. Tyto výsledky jsou důkazem minimální pravděpodobnosti postižení non-SLN uzlin u tumorů T1a a T1b.

Pacientek s tumorem T1c bylo celkem 167. Z tohoto počtu mělo 25 pacientek mikrometastázu v SLN a 3 pacientky měly zároveň postiženu non-SLN uzlinu. U tumorů velikosti 1–2 cm (T1c) je již pravděpodobnost postižení non-SLN uzlin vyšší, proto u těchto pacientek můžeme od disekce axily upustit seletivně, po zhodnocení ostatních rizikových faktorů.

V souboru 8 pacientek s metastázou v non-SLN byl vyšší výskyt tumorů T2, tumorů s vyšším grading score a tumorů s přítomností lymfangioinvaze v porovnání se všemi pacientkami s mikrometastázou v SLN. Vyšší výskyt metastázy v non-SLN u pacientek s lobulárním karcinomem prsu v porovnání s duktálním karcinomem nelze spolehlivě hodnotit pro nízký počet pacientek s diagnózou lobulárního karcinomu (2 pacientky v souboru s metastázou v non-SLN).

U vybraných pacientek s mikrometastázou v SLN, u kterých nebyla provedena disekce axily, je riziko vzniku axilárních metastáz nízké, protože všechny pacientky po prs záchovném chirurgickém výkonu podstupují standardně radioterapii prsu a lůžka tumoru, přičemž je zachycena i „dolní axila“. Případné mikrometastázy v non-SLN uzlinách mohou být touto radioterapii eliminovány.

Pacientky mohou také podstoupit zajišťovací adjuvantní chemoterapii, která se rovněž podílí na eliminaci možných mikrometastáz v non-SLN uzlinách. Adjuvantní chemoterapie se u nás standardně nepodává u všech mikrometastáz v SLN, neboť kritériem podání chemoterapie je zejména velikost a typ tumoru. Některá světová pracoviště již chemoterapii podávají vždy při nálezu mikrometastáze ve spádových uzlinách (15).

Výskyt axilární recidivy u pacientek, kterým nebyla provedena disekce axily, by při dlouhodobém sledování neměl být častější, než u kompletní axilární disekce (0–2 %) (14). Hodnocení výskytu recidiv u pacientek s mikrometastázou v SLN, u kterých nebude provedena disekce axily, bude vyžadovat delší sledování po operaci. Recidiva onemocnění v axile může podle některých studií ovlivnit délku přežívání nemocných (14, 16) a je významným faktorem morbidity. Tato skutečnost by proto rovněž neměla být opomíjena ve snaze o provedení konzervativního výkonu.

Závěr

Zavedení biopsie SLN do praxe znamenalo významný krok v miniinvazivním operování karcinomu prsu s přímým vlivem na kvalitu života pacientky. Při negativní SLN není již nutná disekce axilárních uzlin. Disekci axilárních uzlin u velké části pacientek s mikrometastázou v SLN můžeme hodnotit jako „overtreatment“. V našem souboru pacientek s mikrometastázou v SLN mělo 82,6 % všechny axilární non-SLN uzliny negativní.

Tumory T1 s mikrometastázou v SLN mají nízkou pravděpodobnost metastazování do non-SLN. U tumorů T1a, T1b a selektivně T1c s mikrometastázou pouze v jedné SLN, bez lymfangioinvaze a s grading score do 5 (grade I) můžeme proto upustit od exenterace axily s minimálním rizikem.

MUDr. Július Kotoč

Chirurgické oddělení Nemocnice Atlas

Třída Tomáše Bati 5135

760 01 Zlín

E-mail: jkotoc@seznam.cz