Vrozené poruchy sexuálního vývoje (DSD) a jejich následky

Súhrn

Uvedena nová klinická jednotka – DSD (Disorders of Sexual Development) sdružující poruchy sexuálního vývoje, její klasifikace a registr pacientů. Zdůrazněny jsou možné celoživotní následky těchto poruch a jejich sociální význam.

Klíčová slova:
DSD, následky, registr.

Úvod

V roce 2007 byla Lawsonovou-Wilkinsovou společností dětské endokrinologie (LWPES) a Evropskou společností dětské endokrinologie (ESPE) stanovena nová klinická jednotka DSD – Disorders of Sexual Development – poruchy sexuálního vývoje. Tato jednotka zahrnuje vrozené poruchy pohlavního vývoje způsobené změnami počtu pohlavních chromozomů (monosomie, trisomie, mozaiky), nebo změnou jejich struktury (např. delece), mutacemi genů jak na pohlavních chromozomech, ale někdy i na autosomech, mutacemi genů podílejících se na steroidogenezi v nadledvinách a gonadách či při náhodných anomáliích pohlavního ústrojí. Tato klinická jednotka DSD nahrazuje dosud užívané označení pseudohermafroditismus masculinus nebo pseudohermafroditismus femininus či intersex. Je doporučeno zařadit postiženého jedince co nejdříve po narození do takového matrikálního pohlaví, které je pro jeho další život co nejvhodnější.

Klasifikace DSD

Stručně uvedeme klasifikaci DSD jednotky a některé příklady (2, 3):

1. DSD při poruše pohlavních chromozomů:

• Turnerův syndrom (45X),
• Klinefelterův syndrom (47XXY),
• smíšená gonadální dysgeneze (45X/ /46XY),
• pravý hermafroditismus

2. 46XY DSD:

• čistá gonadální dysgeneze,
• regrese gonády,
• poruchy syntézy a účinku androgenů (deficity některých nadledvinových enzymů podílející se na steroidogenezi v kůře nadledvin),
• mutace genů pro androgenní receptory (androgenní insensitivita) či pro receptory gonadotropinů.

3. 46XX DSD:

• např. při nadměrné sekreci androgenů při mutacích genů pro některé nadledvinové enzymy (nejznámější pro 21-hydroxylázu při vrozené adrenální hyperplazii),
• zevní vlivy na vyvíjející se plod pocházející z organismu matky (nádory produkující androgeny, užívání androgenů matkou)

4. Mutace genů na autosomech

(např. SOX-9, WT-1):

• vedle nedostatečné virilizace zevního genitálu při karyotypu 46XY se vyskytují anomálie na dalších tělesných systémech – nejčastěji na kostře, uropoetickém traktu. Právě mutace těchto genů lokalizovaných na autosomech mají závažné, často až fatální následky.
• Při mutaci SOX-9 genu (kampomelická dysplazie) dochází k těžkým deformitám končetin, hrudníku, je vytvořena malá hrudní dutina spojená s dechovou nedostatečností a časným úmrtím při respiračním selhání.
• Mutace WT-1 genu je spojena s Wilmsovým tumorem ledvin, aniridií, často i s mentální retardací (WAGR syndrom), či dalšími poruchami funkce ledvin (Denysův-Drashův syndrom nebo Frasierův syndrom). Smithův-Lemliho-Opitzův syndrom je spojen vedle kostních anomálií, srdečních a plicníchi poruch, mentální retardace i s poruchou metabolismu cholesterolu.(2, 3)

5. Vyskytují se i náhodné izolované anomálie:

• retence testis,
• hypospadie apod.

Všechny tyto anomálie nejsou tak vzácné, v nejnovějších literárních údajích se uvádí výskyt všech jedinců zařazených do klinické jednotky DSD 1 : 4500 novorozenců. U většiny těchto anomálií dochází k neúplné virilizaci (u chlapců), nebo naopak k virilizaci (u dívek) zevního pohlavního ústrojí, v jiných případech k poruše vývoje gonád (dysgenezi) ať již ovarií nebo testes.

Diferenciální diagnóza je složitá, vyžaduje týmovou práci mnoha specialistů – endokrinologů, gynekologů, urologů, genetiků, antropologů, psychologů a dalších. Takto postižený jedinec má být vyšetřen ve specializované ordinaci, kde jsou dostupná potřebná laboratorní vyšetření jak bazálních hormonálních hladin, tak i možnost provedení dynamických testů (např. ACTH test, LHR test, hCG test). Je zapotřebí i pomoc psychologů, neboť takto postižený jedinec má v pozdějším období života psychické problémy. V případě novorozenců, kojenců a dětí mladšího věku jsou při nejasném pohlaví jejich potomka psychicky postiženi rodiče.

Málo literárních údajů se zabývá dalšími problémy těchto pacientů. Z uvedeného vyplývá, že u mužů v některých případech DSD (např. při Klinefelterově syndromu (KS), mutaci genu pro 5-alfa-reduktázu, která mění testosteron na aktivní dihydrotestosteron, při dysgenezi testes) dochází k hypogonadismu a hypogenitalismu.

Nížší hladiny androgenů – testosteronu, dihydrotestosteronu a androstendionu mohou ovlivnit vývoj svalstva a celkové tukuprosté, aktivní hmoty (lean, fat-free body mass) i tukové tkáně a její distribuce na povrchu a uvnitř těla, dále mohou vést v pozdějším období života k osteopenii až osteoporóze.

Samozřejmě se nedostatek těchto anabolicky působících hormonů podílí na celkové tělesné zdatnosti a výkonnosti, především na svalové síle pacientů (opak vidíme v případech, kdy jsou tyto anabolicky působící hormony podávány pro zvyšování výkonu u sportovců jako doping). Naopak u některých žen s DSD nacházíme nadměrnou hladinu androgenů (např. při vrozené adrenální hyperplazii (CAH) z deficitu aktivity enzymu 21-hydroxylázy), která vede k virilizaci zevního genitálu, k poruše funkce ovarií, k předčasnému uzávěru růstových štěrbin a malé postavě, ale v neléčených případech i k vývoji svalstva, robusticitě kostry, k jiným tělesným rozměrům než je obvyklé u žen a k dalším pokračujícím projevům androgenizace – k hirsutismu.

Androgeny regulují rovněž aktivitu kostních buněk, zvyšují aktivitu osteblastů a snižují aktivitu osteoklastů, a to prostřednictvím svých receptorů na povrchu uvedených buněk. U snížené hladiny pohlavních hormonů dochází proto k prořídnutí kostní tkáně. Těmito všemi změnami u obou pohlaví – změnami morfologie zevního genitálu (např. hypospadie, retence testes, sinus urogenitalis, hypertrofie klitoridy, atd.), poruchou funkce gonád (dysgeneze testes, ovarií), výškou postavy (např. vysoká postava u KS, malá postava u CAH), změnami ve vývoji svalstva a množství a distribuce tukové tkáně mohou být vyvolány další metabolické změny (4, 5, 6).

Ve sděleních na kongresu Endo09 bylo uváděno riziko vývoje metabolického syndromu u pacientů s KS až v 62 %. (Zeger, Philadelphia), u pacientů s CAH v 10 % (Arlt, Birmingham). Stejný autor prokázal u pacientů s hypogonadismem významnou osteopenii (40 %) a osteoporózu (7 %). Rosenfield (7) a Fabbri (1) prokázali, že testosteron má velký vliv na tělesné složení, vede k redukci tělesného tuku, zvýšení netukových vrstev, především svalstva. Nízké hladiny androgenů mohou zhoršovat i inzulínovou rezistenci a vést ke zvýšení rizika kardiovaskulárních chorob, jak bylo prokázáno Kimem (Bethesda) na Endo09 u 64 pacientů s CAH, z nich 36 % bylo obézních, 36 % mělo nadváhu, 64 % mělo hypertenzi a 7 % mělo diagnostikovaný rozvinutý metabolický syndrom podle kriterií WHO.

Závažné stavy nacházíme u těch případů DSD, u nichž při nízké aktivitě enzymů v kůře nadledvin dochází k nízké sekreci kortizolu. Kortizol se řadí k antistresově působícím hormonům, a nedostatečná substituční léčba těchto pacientů může vést při zvýšené fyzické námaze či jiné stresové situaci ke kolapsu a někdy i k úmrtí.

Vrozené DSD je tedy třeba včas diagnostikovat, zařadit k matrikálnímu pohlaví co nejvýhodněji pro postiženého, přiměřeně léčit a zabránit nejen psychickým poruchám, ale i některým závažným metabolickým následkům. Je vhodné uvažovat o dalších úpravách životního stylu, včetně tělovýchovné a sportovní aktivity. Trenink sám o sobě podněcuje aktivitu endokrinní činnosti počínaje hypofýzou (zvýšení produkce GH, TSH, prolaktinu, endorfinů, ADH), aktivuje i kůru nadledvin (kortizol, aldosteron, epinefrin), štítnou žlázu, gonády a další.

Vzhledem k složitosti diagnostiky geneticky podmíněných poruch vývoje vnitřního i zevního pohlavního ústrojí (některé jsou velmi vzácné), nutnosti jejich správného zařazení k nejvíce vyhovujícímu matrikálnímu pohlaví se zavádí celoevropský registr takto postižených jedinců s cílem vypracovat jednotné diagnostické a terapeutické postupy. Je třeba si uvědomit nejen odlišný fyzický vývoj, odlišnou tělesnou strukturu, ale i potřebu odlišné výchovy jedince zařazeného jako muž, nebo žena. Je proto nutné, postiženého novorozence či časného kojence již v tomto časném věku zařadit správně a předejít závažným zdravotním, psychickým a sociálním následkům při nutnosti změny pohlaví v pozdějším životním období.

Jedincům, u nichž je nutné měnit v pozdějším období života jejich matrikální pohlaví, je nutné věnovat velkou pozornost, zajistit patřičnou léčebnou, psychickou a sociální pomoc.

prof. MUDr. Lidka Lisá, DrSc.

Endokrinologický ústav

Národní 8

110 00 Praha 1

E-mail: lidkali@yahoo.com