Hodnocení zdravotních dopadů profesionální expozice karcinogenům v jednotlivých hospodářských odvětvích

Súhrn

Předkládaná retrospektivní epidemiologická studie analyzuje zdravotní stav kohorty 7 942 osob profesionálně exponovaných v letech 1998–2007 chemickým karcinogenům v různých odvětvích české ekonomiky, včetně skupiny 3 586 zdravotníků. Jako rizikové faktory celkového výskytu zhoubných novotvarů byly pomocí Coxova regresního modelu, porovnávajícího výskyt zhoubných novotvarů ve skupinách definovaných podle hospodářských odvětví, identifikovány, kromě očekávaných faktorů jako pohlaví, věk a kouření, především profesionální expozice karcinogenům ve zdravotnictví (HR=1,49, 95% IS=(1,05–2,10), p=0,024) ,a současná profesionální expozice více než dvěma karcinogenním agens (HR=2,35, 95% IS=(1,15–4,83), p=0,019). Vzhledem, k tomu, že 84,5 % zdravotníků bylo sledováno pro expozici cytostatikům, se jako možné vysvětlení zvýšeného rizika zhoubných novotvarů u zdravotníků nabízí právě tato expozice.

Klíčová slova:
profesionální expozice karcinogenům, riziko zhoubného novotvaru, cytostatika, analýza přežití, Coxova regrese, surveillance.

Úvod

O podílu karcinogenních expozic v pracovním prostředí na výskyt zhoubných novotvarů se nepochybuje. I když se kvantitativní odhady možných dopadů profesionální expozice karcinogenům na celkový výskyt zhoubných novotvarů a úmrtnost na zhoubné novotvary rozcházejí, existuje všeobecný konsenzus, že profesionální expozice je ve srovnání s jinými, např. environmentálními expozicemi, velmi závažná a přitom mnohem lépe kontrolovatelná. Logicky se tak stala předmětem přísné regulace. Pracovně-lékařské limity pro expozici karcinogenům byly zpočátku stanovovány na základě retrospektivní analýzy zdravotního stavu pracující populace. Později, v sedmdesátých letech 20. stol., dominuje procesu stanovování pracovně-lékařských limitů kvantitativní hodnocení zdravotních rizik.

Současné pracovně-lékařské limity (ale i limity pro ostatní environmentální expozice) se považují za natolik konzervativní, že o jejich protektivním efektu málokdo pochybuje. Tato důvěra v bezpečnost současných expozičních limitů vede k paradoxní situaci, kdy se zdravotní stav pracujících, kteří při své práci přicházejí do styku s karcinogeny, na populační úrovni již systematicky nesleduje. Proces kvantitativního hodnocení rizik, a s tím i stanovování expozičních limitů, však má svá omezení. V této souvislosti považujeme za důležitou především skutečnost, že současná praxe kvantitativního hodnocení zdravotních rizik ignoruje skutečnost, že testování karcinogenů na zvířatech probíhá v artificiálním laboratorním prostředí, obvykle jen s jednou látkou, kdy se nemohou projevit žádné interakce s ostatními faktory, ke kterým nutně dochází u člověka žijícího a pracujícího v reálném světě.

Kritickou okolností, jež dosud bránila systematickému studiu zdravotních dopadů profesionální expozice, byla absence expozičního registru, který by dlouhodobě sledoval expozice jednotlivým karcinogenům na individuální úrovni, a to v takové podobě, aby bylo možné propojit tyto informace s dalšími zdravotnickými registry, ve kterých lze získat informaci o zdravotním stavu exponovaných pracovníků.

S touto myšlenkou vznikl „Registr profesionálních expozic karcinogenům“ (zkráceně REGEX). Tento projekt, iniciovaný Státním zdravotním ústavem Praha, je realizován od roku 1998. Od roku 2000 je REGEX zařazen do Systému monitorování zdravotního stavu obyvatelstva České republiky ve vztahu k životnímu prostředí, konkrétně do subsystému VII – pracovní prostředí.

Cílem této práce je:

1. demonstrovat vědecký potenciál údajů sbíraných v rámci projektu REGEX pro hodnocení rizika výskytu zhoubných novotvarů u pracovníků profesionálně exponovaných karcinogenům,
2. ukázat na potřebu rozšířit surveillance profesionální rakoviny o expoziční registry obecně, a 
3. ukázat na možnosti „records linking“ technologie pro epidemiologický výzkum.

Hlavním mottem celého úsilí je, že pouze pečlivá surveillance a systematický epidemiologický výzkum může poskytnout orgánům veřejného zdraví kritické informace o účinnosti implementovaných primárně preventivních opatření, např. takových, jakými jsou expoziční limity na pracovištích.

Metodika

Design studie

Studie byla provedena jako retrospektivní kohortová epidemiologická studie, využívající pro možnost porovnání nemocnosti na zhoubné novotvary interní kontrolní skupinu, která byla vytvořena z profesionálně exponovaných subjektů evidovaných v databázi REGEX. V tomto případě probíhalo porovnání tak, že incidence zhoubných novotvarů ve vybrané profesní skupině byla porovnávána s incidencí ve skupině tvořené zbývajícími subjekty ve studii.

Studovaná populace

Studie vychází z údajů o 7 942 jedincích – pracovnících registrovaných v rámci projektu REGEX v letech 1998 až 2007. Největší profesní skupiny, v rámci nichž se hodnotila míra rizika výskytu zhoubného novotvaru, tvoří zdravotnický personál      (3 586 registrovaných jedinců) a pracovníci na rizikových pracovištích v jiných hospodářských odvětví, zejména v chemickém průmyslu (1 933 registrovaných jedinců), dřevozpracujícím průmyslu (555 registrovaných jedinců) a v hutnictví (504 registrovaných jedinců). Ostatní profese, respektive odvětví, do studie přispěly dalšími 1 364 subjekty.

Stanovení expozice

K analýzám byly využity údaje o profesionální expozici karcinogenům každého evidovaného jednotlivce, zahrnující především počátek profesionální expozice včetně věku pracovníka na počátku expozice, specifikaci karcinogenních agens, charakter expozice (trvalá, občasná, cyklická apod.), hospodářské odvětví, v němž daný pracovník působí, a informace o jeho kuřáckých návycích.

K těmto údajům byla doplněna informace o eventuálním výskytu zhoubného novotvaru (datum diagnózy zhoubného novotvaru, kód příslušné diagnózy) a eventuálním úmrtí (datum a příčina úmrtí), poskytnuté Ústavem zdravotnických informací a statistiky ČR a Národním onkologickým registrem.

V registru REGEX jsou postupně zaznamenávány údaje o jednotlivých osobách exponovaných karcinogenům v rámci výkonu povolání. Jejich zařazení do registru se děje na základě stávajících předpisů, stanovujících podmínky pro zařazování prací do kategorií (18). Tyto osoby musí být přitom exponovány alespoň 60 pracovních dní. Z historických a praktických důvodů jsou předmětem sledování i vybrané profesní skupiny, které formálně v riziku expozice karcinogenním agens nepracují, přesto však s nimi přicházejí do pravidelného styku. Takovou profesní skupinu představují např. zdravotníci na onkologických odděleních, přicházející do styku s cytostatiky (15).

Ze sledovaných karcinogenních látek se ve sledovaném souboru nejčastěji vyskytují expozice cytostatikům (3 035 exponovaných jedinců), benzenu (922 jedinců), dřevěnému prachu (541 jedinců), látkám z prostředí sléváren železa a oceli (529 jedinců), ionizujícímu záření (507 jedinců) a formaldehydu (458 jedinců).

Stanovení diagnózy

Informace o morbiditě a mortalitě na zhoubné novotvary byly získány z Národního onkologického registru, údaje o dalších příčinách úmrtí byly získány z Ústavu zdravotnických informací a statistiky (ÚZIS). Vzhledem k nezbytnosti ochrany osobních dat se postupovalo tak, že individuální data o expozici byla poskytnuta Státním zdravotním ústavem Praha Ústavu zdravotnických informací a statistiky, který doplnil potřebná data, a nově vzniklý soubor obsahující expoziční a diagnostická data zaslepil tím, že odstranil veškeré identifikační údaje exponovaných osob.

Anonymizovaný soubor dat byl dále statisticky zpracován na Státním zdravotním ústavu Praha. Tím bylo možné využít možností vzájemné výměny informací mezi elektronickými registry (princip records linking technologie) a přitom pracovat s daty, která nedovolují zpětnou identifikaci subjektů ve studii.

Ve studované kohortě se v období 1998–2007 vyskytlo celkem 215 novotvarů a carcinomas in situ. Nejčastěji pozorovanými diagnózami byly carcinoma in situ děložního hrdla (25 případů) a zhoubný novotvar (dále ZN) děložního hrdla (14 případů), bazaliom (25 případů), ZN prsu (22 případů), ZN plíce (21 případů) a ZN tlustého střeva (10 případů). Ostatní diagnózy se vyskytovaly v řádech jednotek.

Vzhledem k malé četnosti jednotlivých diagnóz nebylo možné testovat specifické hypotézy o výskytu novotvarů v jednotlivých lokalizacích a analýza se omezila pouze na celkový výskyt zhoubných novotvarů v kohortě.

Sledování jedinců je z pohledu studie ukončeno v okamžiku výskytu studované události, čímž je výskyt incidentního případu zhoubného novotvaru nebo carcinoma in situ, v období let 1998 až 2007 nebo v okamžiku jeho smrti na jakoukoliv příčinu.

Statistická analýza

Z hlediska statistického jsou získaná data cenzorovaná. K cenzorování dochází, pokud u jedince nebyl do konce studie (konec roku 2007), nebo do doby, kdy tento jedinec opustil studii, diagnostikován zhoubný novotvar. Povaha dat vede k použití metodologie analýzy přežití (survival analysis), která umožňuje práci s cenzorovanými daty, konkrétně k použití Coxova regresního modelu proporcionálních rizik (proportional hazard model) (2, 13).

Coxův regresní model umožňuje zkoumat vliv pracovního odvětví při současné kontrole dalších potenciálně rizikových faktorů, jako jsou pohlaví, věk na začátku expozice, kouření (rozlišujeme kategorie nekuřák, kuřák nebo exkuřák, nezjištěno), charakter expozice (trvalá, občasná, cyklická ap.) nebo počet různých karcinogenních látek, jejichž působení je jedinec vystaven (jedna až čtyři).

Dobou přežití bez nemoci se rozumí doba od začátku expozice do výskytu zhoubného novotvaru, což je definice běžně používaná při studiu morbidity.

Výsledky

Základní charakteristiky studované populace

Základní charakteristiky studované populace a zejména výskyt potenciálně rizikových faktorů jsou následující:

Pohlaví: 

Ve sledovaném souboru bylo 4 176 mužů (tj. 52,6 %) a 3 766 žen (47,4 %).

Kouření: 

Rozlišují se tři kategorie:

• nekuřák,
• exkuřák, a 
• kuřák.

U některých jedinců nebylo zjištěno, do které z těchto skupin patří. Počty zástupců jednotlivých skupin shrnuje tabulka 1.

Počet karcinogenních látek,

jejichž současnému působení je jedinec v pracovním prostředí vystaven. Rozdělení podle tohoto faktoru uvádí tabulka 1.

Věk na začátku expozice

se pohyboval mezi 15 a 65 lety, průměrný věk na začátku expozice byl 30,9 let. Detailnější představu o věkové struktuře kohorty si je možno udělat na základě obrázku 1. Z něj je patrná šikmost rozdělení – nejvíce jedinců v kohortě bylo na začátku expozice ve věku kolem 20 let. Nejvíce zastoupené kategorie (přes 200 jedinců) jsou mezi 18 a 34 roky věku na začátku expozice (věk na začátku expozice aspoň 18 a nejvýše 34 let mělo celkem 5 234 jedinců, což představuje 65,9 % všech sledovaných jedinců).

Charakter expozice:

6 633 jedinců bylo vystaveno trvalé expozici, 623 nepravidelné expozici. Jiný druh expozice byl zaznamenán u 320 jedinců, u 366 nebyl druh expozice zjištěn.

Průměrná doba od začátku expozice do cenzorování případně výskytu zhoubného novotvaru (krátce průměrná doba sledování) je 13,7 roků, ve zdravotnictví je to o něco méně: 11,2 roků.

Ve sledovaném období byl zjištěn výskyt zhoubného novotvaru u 215 jedinců, což představuje kumulativní incidenci přibližně 2,7 %.

Coxův regresní model

Model doby přežití bez nemoci zahrnuje pět rizikových faktorů: věk na začátku expozice (jako spojitá proměnná), a dichotomní faktory pohlaví, kouření, více než 2 karcinogeny a zdravotnictví.

Faktor kouření má dvě kategorie. Referenční skupinu tvoří 3 456 nekuřáků, druhou skupinu tvoří lidi, kteří byli či stále ještě jsou kuřáky spolu s lidmi, u nichž nebylo zjištěno, zda jsou kuřáky či nikoliv.

Ke sloučení těchto skupin do jedné bylo přistoupeno na základě nesignifikantního rozdílu příslušných koeficientů Coxova modelu (při použití Waldova testu na hladině významnosti 5 %).

Podobně faktor více než 2 karcinogeny má dvě kategorie.

Referenční skupinu tvoří lidé vystavení působení jedné nebo dvou karcinogenních látek, druhou skupinu pak lidé vystaveni působení více než dvou karcinogenních látek.

Odhady hazard ratio (HR) včetně 95% intervalu spolehlivosti a testu statistické významnosti příslušného faktoru uvádí tabulka 2.

Odhad hazard ratio pro faktor věk je 1,08 (95% IS 1,07–1,10). Míra výskytu zhoubného novotvaru je tedy vyšší u lidí, kteří jsou exponováni až ve vyšším věku. a to o 8 % každým rokem.

Odhad hazard ratio pro faktor pohlaví je 1,90 (95% IS 1,35–2,66). Ženy jsou tedy ohroženy výskytem zhoubných novotvarů v míře o 90 % vyšší než muži. Interval spolehlivosti přitom ukazuje, že toto navýšení je minimálně 35 %, nejvýš pak 166 %.

Odhad hazard ratio pro faktor kouření je 1,39 (95% IS 1,04–1,86). Nekuřáci mají tedy oproti ostatním nižší výskyt zhoubných novotvarů, a to o asi 39 %. Interval spolehlivosti přitom ukazuje, že tento rozdíl je minimálně 4 %, nejvýš pak 86 %.

Odhad hazard ratio pro faktor více než 2 karcinogeny je 2,35 (95% IS 1,15–4,83). Odhadnuté hazard ratio ukazuje, že lidé vystavení působení více než dvou karcinogenů mají oproti ostatním vyšší míru výskytu zhoubných novotvarů, a to přibližně o 135 %.

Odhad hazard ratio pro faktor zdravotnictví je 1,49 (95% IS 1,05–2,10). Tento výsledek ukazuje, že výskyt zhoubných novotvarů je u exponovaných pracovníků ve zdravotnictví asi o 49 % větší než u exponovaných pracovníků v jiných odvětvích. Interval spolehlivosti přitom ukazuje, že tento rozdíl je minimálně 5 %, nejvýše pak 110 %.

Na obvyklé 5% hladině byla testována významnost případných interakcí, žádná však nebyla na této hladině statisticky významná. Rovněž bylo provedeno hodnocení vhodnosti tohoto modelu, zejména ověření podmínky proporcionálních rizik (vliv jednotlivých faktorů je konstantní v čase).

Obrázek 2 ukazuje křivky přežití odpovídající odhadům koeficientů Coxova modelu pro čtyři význačné skupiny pracujících:

• žena-nekuřačka,
• žena-kuřačka,
• muž-nekuřák, a 
• muž-kuřák.

Jde vždy o pracovníka, který je vystaven nejvýše dvěma karcinogenním látkám a jeho věk na začátku expozice byl 30 let, což přibližně odpovídá průměrnému věku na začátku expozice ve sledované kohortě.

V jednom obrázku jsou vždy vykresleny dvě křivky: dolní pro pracovníka ve zdravotnictví, a horní pro pracovníka z jiného odvětví. Z těchto křivek je tedy vidět rozdíl v pravděpodobnosti přežití určité doby bez výskytu zhoubného novotvaru mezi exponovanými pracovníky ve zdravotnictví a exponovanými pracovníky jiných oborů.

Křivky přežití zachycují pravděpodobnost přežití určité doby bez nemoci (výskytu zhoubného novotvaru). Počátečním časovým okamžikem je zde okamžik začátku expozice.

Diskuse

Vzhledem k tomu, že  mezi 3 586 námi sledovanými zdravotníky je 3 035 (tj. 84,5 %) pracovníků vystaveno možnému působení cytostatik, z toho 275 je vystaveno paralelnímu působení cytostatik a ionizujícího záření, se jako možné vysvětlení zvýšené incidence zhoubných novotvarů v této profesionální skupině nabízí právě expozice cytostatikům. Na přelomu 80. a 90. let 20. stol. byla ve zdravotnických zařízeních zavedena preventivní opatření, která významně expozici zdravotnického personálu snížila (používání rukavic a ochranných roušek při aplikaci, příprava v ochranných boxech s laminárním prouděním vzduchu).

I přes tato opatření však z různých důvodů k prokazatelné profesionální expozici zdravotníků dochází i nadále (3, 8, 12). Některé účinky profesionální expozice cytostatikům na personál onkologických odděleních a pracovníky ve výrobě cytostatik, jako genotoxicita (4, 9, 16), reprodukční a vývojová toxicita (1, 14, 17) jsou doloženy dostatečně. Karcinogenní účinky subterapeutických dávek cytostatik, které připadají v úvahu při profesionální expozici, jsou však nejisté. Nic na tom nemění ani skutečnost, že Mezinárodní agentura pro výzkum rakoviny (IARC) v současnosti považuje minimálně 11 těchto běžně užívaných léků za prokázané karcinogeny (5), dalších asi 11 cytostatických látek řadí do skupiny pravděpodobných karcinogenů (7) a dalších 9 do skupiny možných lidských karcinogenů (6).

V případě prokázaných lidských karcinogenů pocházejí totiž důkazy o účincích těchto léků na člověka z epidemiologických studií sledujících výskyt sekundárních nádorů u onkologických pacientů, léčených terapeutickými dávkami. Přímá pozorování karcinogenních účinků profesionálních expozic, respektive subterapeutických dávek cytostatik jsou však velmi vzácná. Zvýšený výskyt leukémie u dánských zdravotních sester manipulujících s antineoplastickými léky popsal v r. 1992 Skov a kol. (11). V této studii však bylo relativní riziko pro výskyt leukémie RR=10,65, 95% IS=(1,29–38,50) založeno na výskytu pouhých dvou případů. Pokud šlo o celkový výskyt novotvarů, relativní riziko RR=1,20, 95% IS=(0,65-2,01) nedosáhlo hladiny statistické signifikace.

Ještě o něco dříve stejný tým studoval vztah mezi výskytem leukémie a non-Hodgkinových lymfomů u lékařů pracujících s antineoplastickými léky (10). V tomto případě bylo relativní riziko výskytu leukémie statisticky nesignifikantní, RR= 2,85, 95% IS =(0,51–16,02). Domníváme se tedy, že naše pozorování je prvním epidemiologickým pozorováním vlivu profesionální expozice zdravotnického personálu cytostatikům na zvýšení celkového výskyt zhoubných novotvarů. Významnou skutečností přitom je, že výskyt zhoubných novotvarů u zdravotníků nesrovnáváme s výskytem zhoubných novotvarů v normální populaci, ale s výskytem těchto onemocnění v populaci dalších hospodářských odvětví, kde dochází k profesionální expozici jiným chemickým karcinogenům.

Na druhé straně je však třeba vidět i hranice možností této studie a možná alternativní vysvětlení pro tento nález. Především to jsou omezené možnosti kontrolovat větší spektrum zavádějících faktorů (některé další rizikové faktory, korelující jak s expozicí, tak s výskytem zhoubných novotvarů), jejichž působením mohlo dojít ke zkreslení pozorované asociace. Dalším možným vysvětlením pozorovaného výsledku může být dostupnost lepší a včasnější lékařské péče a vyšší záchyt zhoubných novotvarů u zdravotníků v mladším věku než v případě jiných profesí (diferenciální klasifikace diagnózy).

Za očekávané můžeme označit výsledky týkající se kouření, pohlavních rozdílů a expozice více než dvěma karcinogenním látkám. To, že kouření zvyšuje pravděpodobnost výskytu zhoubného novotvaru, nebo že podobně působí expozice většímu množství karcinogenních látek, zřejmě nikoho nepřekvapí. Poměrně široký interval spolehlivosti (1,15–4,83) při odhadu hazard ratio pro faktor „expozice více než 2 karcinogenům“ je dán skutečností, že skupina těch, kteří byli takto exponováni, je velmi malá. Přesnější odhady vyžadují další sběr a analýzu dat.

Pokud jde o věk, je výsledek (HR > 1) rovněž obvyklý. Důležité je uvědomit si, že jde o věk na začátku expozice. Srovnáme-li například člověka, který je exponován od dvaceti let, s člověkem, který je exponován od padesáti let, budeme očekávat (a to se potvrzuje), že pravděpodobnost přežití dalších deseti let bez výskytu zhoubného novotvaru je větší u toho pracovníka, který byl exponován od dvaceti let (u něj jde o období mezi dvacátým a třicátým rokem věku, zatímco u druhého pracovníka jde o období mezi padesátým a šedesátým rokem věku), s čímž je spojena i vyšší pravděpodobnost výskytu zhoubného novotvaru.

Skutečnost, že faktor charakter expozice byl nesignifikantní může být zapříčiněna vágností vymezení zařazení do jednotlivých skupin.

Závěr

Studie zaznamenala vyšší míru výskytu zhoubných novotvarů u zdravotníků, kteří jsou profesionálně exponováni cytostatikům. Výskyt zhoubných novotvarů je v této profesní skupině asi jedenapůlkrát větší než u pracovníků v jiných hospodářských oborech, exponovaných jiným chemickým karcinogenům. Zda je možno tuto skutečnost přičíst nebezpečnosti profesionální expozice cytostatikům by se mělo stát předmětem dalšího intenzivního zkoumání.

Ačkoliv současné výsledky projektu REGEX nemůžeme v žádném případě považovat za konečné, již nyní ukazují na význam expozičních registrů v surveillance profesionální rakoviny a aplikovatelnost „records linking“ technologie na provádění epidemiologických studií i v českých podmínkách a význam systematického epidemiologického výzkumu pro veřejné zdraví. 

Mgr. Ondřej Vencálek

Státní zdravotní ústav Praha

Šrobárova 48

100 42 Praha 10

E-mail: smerhovsky@seznam.cz