Současný pohled na diagnostiku a léčbu karcinomu slinivky břišní

Súhrn

Karcinom slinivky břišní je onemocnění se závažnou prognózou. Jeho incidence v současné době stoupá a v České republice se řadí na čtvrté místo mezi příčiny úmrtí na nádorové onemocnění. Nejčastěji se projeví bezbolestným ikterem, mezi další příznaky patří zvracení, bolesti v epigastriu, hubnutí, nechutenství nebo nově vzniklý diabetes mellitus. Diagnostika je založena na zobrazovacích metodách (UZ, CT, EUS). Nejvýznamnější onkomarker v diagnostice a sledování v rámci dispenzarizace je karbohydrát antigen 19-9 (CA 19-9). V léčbě má zásadní význam chirurgická resekce, která je jediná potenciálně kurativní metoda. Adjuvantní nebo paliativní chemoterapie zlepšuje kvalitu života a prodlužuje přežití pacientů. Lokálně pokročilé nebo diseminované onemocnění má horší prognózu. Medián přežití pacientů s neresekabilním karcinomem je 6–10 měsíců, po radikální resekci je přibližně 16–20 měsíců. Proto je nutné při podezření na karcinom slinivky břišní pacienty co nejdříve odeslat na specializovaná pracoviště, dokončit diagnostiku a zahájit léčbu.

Klíčová slova:
karcinom slinivky břišní, parciální duodenopankreatektomie, ikterus, prognóza.

Úvod

Duktální adenokarcinom představuje devadesát procent všech primárních nádorů slinivky břišní, ostatní histologické nálezy jsou méně časté. Jedná se o nejčastější malignitu podjaterní oblasti, méně často nacházíme cholangiogenní karcinom distálního choledochu, adenokarcinom Vaterovy papily, nebo karcinom duodena. Jedná se o devastující onemocnění, které vede ke smrti většiny pacientů během jednoho roku, pouze asi 2–5 % pacientů přežívají 5 let. Hlavním problémem je pozdní diagnostika, nízká resekabilita a agresivní biologická povaha nádoru. Cílem tohoto sdělení je shrnout současné poznatky o diagnostice a léčbě karcinomu slinivky břišní.

Epidemiologie a rizikové faktory

Incidence karcinomu slinivky břišní v České republice má vzestupnou tendenci (Graf 1) a v současné době převyšuje incidenci karcinomu žaludku. Podle Národního onkologického registru byla v roce 2006 hlášena hrubá incidence karcinomu slinivky břišní 19,2 na 100 000 za rok u mužů a 17,9 na 100 000 za rok u žen. Mortalita byla 17,7 na 100 000 za rok u mužů a 18,2 na 100 000 za rok u žen. Mortalita dosahuje přibližně stejných hodnot jako incidence, což značí dlouhodobě infaustní prognózu. V České republice se karcinom slinivky břišní řadí na čtvrté místo mezi příčiny úmrtí na nádorové onemocnění – za bronchogenní karcinom, nádory prostaty u mužů, nádory prsu u žen a kolorektální karcinom (1).

Obecně incidence maligních nádorů slinivky břišní dosahuje maxima v Severní Americe a Evropě, zatímco v zemích Afriky, Střední a Jižní Ameriky, Asie a Oceánie dosahuje významně nižších hodnot (1).

Nejvýznamnějším rizikovým faktorem karcinomu slinivky břišní je věk. Onemocnění je raritní v prvních třech dekádách, incidence dosahuje maxima v sedmé a osmé dekádě. Střední věk při stanovení diagnózy je přibližně 65 let. 80 % pacientů je starších 60 let (2). Mezi nejvýznamnější enviromentální rizikové faktory patří kouření. Kuřáci mají 2–3x vyšší kumulativní riziko vzniku karcinomu slinivky břišní (3). Mezi další rizikové faktory patří chronická pankreatitida (4), diabetes mellitus (5), obezita (6), dieta s vysokým podílem živočišných tuků (7), expozice některým chemikáliím, např. organickým rozpouštědlům a některým kovům (kadmium, chrom) (1, 8).

Při vzniku karcinomu slinivky břišní hraje významnou roli také genetická predispozice. Příbuzní pacientů s karcinomem slinivky břišní sami mají vyšší riziko vzniku karcinomu (9). Samotná zvýšená konzumace alkoholických nápojů nebyla prokázána jako rizikový faktor vzniku karcinomu slinivky břišní (10). Pokud je mírné zvýšení rizika popisováno, tak je lze přičíst nikotinismu konzumentů alkoholu (11). Souvislost mezi zvýšenou konzumací alkoholických nápojů a vznikem karcinomu slinivky břišní může být také pouze zprostředkovaná skrze chronickou pankreatitidu, která je samostatným rizikovým faktorem. Souvislost karcinomu slinivky břišní s konzumací kávy nebyla prokázána (7).

Symptomatologie a diagnostika

Karcinom slinivky břišní se nejčastěji vyskytuje v hlavě, to až v 70 %, v těle a v kaudě asi ve 30 %. Nádor lokalizovaný v hlavě slinivky se nejčastěji projeví vznikem bezbolestného ikteru (v 70–80 %). Nádor může způsobit stenózu duodena v 10–20 % případů a následně se může projevit tlakovými bolestmi v epigastriu, pocity plnosti po jídle, nauzeou nebo zvracením. Bolesti v zádech se objeví asi u 25 % pacientů, vznikají drážděním nervových pletení v retroperitoneu a jsou většinou známkou pokročilého onemocnění. Nádory lokalizované v těle a kaudě mají zpravidla lokální příznaky méně vyjádřené a diagnostikují se později. K celkovým příznakům patří hubnutí, nechutenství, zvýšená únava nebo náhle vzniklý diabetes mellitus (12). Výjimečně se jedná o náhodný nález (13). Typické pro karcinom slinivky břišní je, že příznaky se objevují pozdě. Nádor je v době diagnózy resekabilní pouze asi u 20 % pacientů. Příčinou neresekability bývá nejčastěji invaze nádoru do horních mezenterických cév nebo do jaterní tepny, metastatické postižení jater a diseminace nádoru po peritoneu.

Diagnostika karcinomu slinivky břišní je mnohdy obtížná, je nutné použít kombinaci více metod. Zejména je mimořádně obtížné diagnostikovat karcinom v terénu chronické pankreatitidy.

Abdominální ultrasonografie (UZ) je zpravidla první vyšetření, které může odhalit infiltraci pankreatu, dilataci žlučových cest nebo metastatické postižení jater. Samotný UZ není dostatečně přesná metoda (14).

Provedení počítačové tomografie (CT) s intravenózním podáním kontrastní látky je zásadní vyšetřovací metodou (15). CT dokáže určit vztah nádoru k horním mezenterickým cévám (Obr. 1), k portální žíle, ukáže lymfadenopatii.

V případě malých nádorů nebo nejasností na CT je indikována endoskopická ultrasonografie (EUS). Ta využívá vysokofrekvenčních sond, které umožňují detekovat i malé nádory nezobrazené na CT. EUS je metodou, která má nejvyšší senzitivitu při lokoregionálním stagingu (16). Další výhodou je možnost cílené biopsie.

Endoskopická retrográdní cholangio-pankreatikografie (ERCP) je zpravidla indikována pro obstrukční ikterus. Je to metoda nejen diagnostická, ale i terapeutická, v případě potřeby se může provést drenáž žlučových cest. Při ERCP můžeme nalézt stenózu žlučových cest a pankreatického vývodu a prestenotickou dilataci obou vývodných systémů (double duct sign) až v 80 % případů. Při tomto vyšetření je možno též odebrat kartáčkovou cytologii z obou vývodných systémů. Senzitivita je udávána okolo 30–60 % a specificita dosahuje 100 % (16).

Magnetická rezonance (MRI) s provedením cholangiopankreatogramu (MRCP) v dnešní době nahrazuje diagnostickou část ERCP. MRI se také indikuje při kontraindikaci intravenózního podání kontrastní látky při CT.

Rutinní angiografie se v diagnostice tumorů slinivky břišní již neuplatňuje. Může se použít např. při podezření na anomální tepenné zásobení slinivky břišní a jater, z nichž nejčastější je stenóza truncus coeliacus (17).

Nejvýznamnější onkomarker v diagnostice karcinomu slinivky břišní je karbohydrát antigen 19-9 (CA 19-9). Jeho senzitivita je 70–90 % a specificita až 90 % (18). CA 19-9 není vhodný jako screeningový marker pro karcinom slinivky břišní. Jeho hladina může být zvýšena též u pacientů s chronickou pankreatitidou, biliární obstrukcí nemaligní etiologie nebo malignitami jiné lokalizace. CA 19-9 se nejvíce uplatní v rámci dispenzarizace jako ukazatel dynamiky onemocnění v pooperačním období. Může se uplatnit také jako pomocný ukazatel neresekability nádoru nebo jako ukazatel prognózy pacientů (19).

Předoperační odběr biopsie je indikován v případě nejasných nálezů na zobrazovacích metodách nebo v případě plánované onkologické léčby diseminovaného onemocnění. Předoperační biopsie není nutná v případě jasné indikace k operaci. Tessler ukázal, že kombinace ztráty hmotnosti o více než 9 kg, sérové koncentrace bilirubinu nad 51 µmol/l a vyšší sérové koncentrace CA 19-9 má 100% specificitu k predikci malignity i bez předoperační biopsie (20).

Terapie

Radikální chirurgická resekce je jediná potenciálně kurativní metoda léčby karcinomu slinivky břišní. Pooperační letalita se pohybuje do 5 %. Bylo prokázáno, že provedení operace ve specializovaném centru přináší lepší krátkodobé výsledky (vyšší resekabilita nádoru, nižší pooperační letalita i morbidita) i dlouhodobé výsledky (delší medián přežití) (21, 22).

Radikální resekce je možná přibližně u 20 % pacientů. Neresekabilita nádorů je dána lokálním prorůstáním nádoru do horních mezenterických cév, jaterní tepny, metastatickým postižením jater nebo diseminací po peritoneu. Při limitovaném prorůstání nádoru do horní mezenterické žíly je možná resekce nádoru spolu s resekcí žíly (23). Nebylo prokázáno, že extenzivní lymfadenektomie prodlužuje přežití (24).

Pro nádory hlavy slinivky je indikována parciální duodenopankreatektomie dle Whippla (DPE). Její pylorus-zachovávající modifikace podle Traverso-Longmira byla poprvé publikována v roce 1978 (25). Nebyly prokázány rozdíly mezi klasickou resekcí dle Whippla a pylorus-zachovávající modifikací stran pooperační letality, morbidity nebo dlouhodobého přežití (26). Klasická Whipplova operace má nižší incidenci zpomaleného vyprazdňování žaludku (DGE), na druhou stranu modifikace dle Traverso-Longmira je spojována s vyšším nárůstem hmotnosti pacientů po operaci a vyšší kvalitou života (26).

Pro nádory těla a kaudy slinivky je indikována levostranná resekce se splenektomií (27) (Obr. 2). Totální duodenopankreatektomie (TDPE) je indikována pro multifokální nádor zasahující hlavu i tělo nebo kaudu nebo v případě, že při DPE je pozitivní resekční linie v krčku. Při odstranění celé slinivky samozřejmě dochází ke vzniku sekundárního diabetu, který je často těžko kompenzovatelný.

Pokud je při laparotomii zjištěn neresekabilní nádor, pak je indikována paliativní operace (28). Cílem paliativní terapie je odstranit či zmírnit symptomy onemocnění a zlepšit kvalitu života. Paliativní chirurgická léčba zahrnuje gastro-entero anastomózu, bilio-digestivní spojku (29) nebo splanchnikektomii (30). Pokud je neresekabilní nádor zjištěn již v diagnostickém procesu před provedením laparotomie, pak je spíše preferována paliativní endoskopická nebo radiologická intervence (29, 31). Nicméně v poslední době někteří autoři preferují chirurgickou exploraci a eventuelně chirurgický paliativní výkon pokud není jasná kontraindikace resekce (např. rozsáhlé metastatické postižení jater nebo diseminace po peritoneu), a to z několika důvodů:

1. resekabilitu nádoru je možno definitivně posoudit až při chirurgické exploraci podjaterní krajiny,
2. možnost chirurgického provedení bilio-digestivní anastomózy, gastro-entero anastomózy a terapie bolesti intervencí na ganglion coeliacum v jedné době,
3. pokles morbidity a letality paliativních operací v současné době,
4. nevýhodou endoskopické paliace je nutnost výměny endoskopicky zavedených stentů při jejich obstrukci (32).

Při volbě paliativního výkonu, chirurgického nebo endoskopického, je nutné postupovat individuálně a vzít v úvahu všechny faktory, z nichž nejdůležitější jsou celkový stav pacienta a předpokládaná délka přežití (33).

Karcinom slinivky břišní patří k nádorům relativně chemorezistentním a radiorezistentním. Nicméně bylo prokázáno, že chemoterapie zlepšuje kvalitu života a prodlužuje přežití pacientů (34). Základním cytostatikem je 5-fluorouracil. Z dalších cytostatik se používá gemcitabin. I když je účinnost léčby 5-fluorouracilem poměrně nízká, jde o dobře tolerovanou léčbu. Gemcitabin má také poměrně příznivý profil nežádoucích účinků, dominuje hematologická toxicita (35).

Další možností ad adjuvantní léčby je radioterapie. Maximální dávka ozáření je limitována radiosenzitivitou okolních tkání (mícha, ledvina, játra, žaludek, tenké střevo). Nicméně přínos adjuvantní radioterapie je stále nejasný a dosud nebylo dosaženo konsenzu v použití radioterapie v léčbě karcinomu slinivky břišní (34, 36, 37)

Adjuvantní terapie doplňuje základní modalitu léčby, což je chirurgická resekce. Cílem adjuvance je zničení zbývajících nádorových buněk, které nebyly odstraněny při chirurgické resekci. Bylo prokázáno, že adjuvantní chemoterapie prodlužuje přežití a zlepšuje kvalitu života pacientů po resekci (36, 38).

Paliativní chemoterapie je indikována u neresekabilních nádorů, jejím cílem je zlepšit kvalitu života pacientů. Chemoterapie je ukončena při známkách progrese nádoru nebo při nezvladatelné cytotoxicitě terapie (39).

Přežití pacientů s primárně resekabilním nádorem po neoadjuvantní terapii a resekci je podobné jako přežití pacientů po primární resekci a adjuvantní terapii. Proto neoadjuvantní terapie u pacientů s resekabilním karcinomem slinivky nemá přínos a nepatří mezi standardní metody léčby (40). U primárně neresekabilních nádorů po neoadjuvantní terapii dosahuje resekabilita až 33 % a po resekci mají pacienti podobné přežití jako po primární resekci (40). Proto by pacienti s dobrou odpovědí na neoadjuvantní terapii měli podstoupit chirurgickou exploraci (41).

Symptomatická terapie pacientů s karcinomem slinivky břišní je významnou součástí terapie. Je indikována pro pacienty v horším celkovém stavu a po selhání primární terapie u všech pacientů. Mezi nejčastější obtíže pacientů patří nádorová kachexie a bolesti. Dále je nutné zajistit drenáž žlučových cest a střevní průchodnost, viz výše.

Prognóza

Z hlediska prognózy je přežití pacientů s karcinomem slinivky břišní celkově tristní. Resekabilita dosahuje pouze přibližně 20 %. Pětileté přežití pacientů po radikální resekci je 25–30 % při negativních uzlinách a nulové u pacientů s pozitivními uzlinami (42). Lepší přežití je u pacientů s karcinomem Vaterovy papily (43).

Medián přežití pacientů s neresekabilním karcinomem je 6–10 měsíců, po radikální resekci je přibližně 16-20 měsíců. Ani pokroky v chirurgické technice, včetně regionální resekce pankreatu nepřinesly žádané zlepšení přežití (24).

Závěr

Diagnóza karcinomu slinivky břišní je závažná, vede ke smrti většiny pacientů do jednoho roku. Karcinom slinivky břišní má velmi agresivní biologickou povahu, rychle progreduje a metastazuje do spádových lymfatických uzlin a do jater. Lokálně pokročilý a metastazující nádor má horší prognózu. Proto je nutné při podezření na karcinom slinivky břišní co nejdříve dokončit diagnostiku a po potvrzení diagnózy zahájit léčbu, přičemž chirurgická resekce je jediná potenciálně kurativní metoda léčby.

Práce byla podpořena výzkumným záměrem Ministerstva zdravotnictví České republiky MZO 00179906. 

MUDr. Filip Čečka

Chirurgická klinika LF UK a FN,

Hradec Králové

Sokolská 581,

500 05 Hradec Králové

Email: filip.cecka@seznam.cz