Karcinomy štítné žlázy

Súhrn

Karcinomy štítné žlázy patří v mladších věkových skupinách naší populace mezi pět nejčastějších druhů nádorů. Většinová část těchto nádorů je léčitelná s dlouhodobou úplnou remisí v trvání desítek let – 40leté přežití u diferencovaných karcinomů štítné žlázy dosahuje 80 % pacientů. V článku uvádíme přehled základních variant tyreoidálních tumorů a léčebné možnosti, dále aktualizaci metod – především molekulárně genetických – používaných k diagnostice a léčbě těchto tumorů. Na kazuistice vzácnější varianty karcinomu štítné žlázy je poukázáno na praktické využití těchto rozvíjejících se metod a výsledný význam v nových diagnostických a léčebných postupech.

Klíčová slova:

karcinomy štítné žlázy – FNAC (tenkojehlová aspirační cytologie) – molekulární genetika – kolumnární varianta PTC – B-RAF mutace

ÚVOD

Karcinomy štítné žlázy tvoří v naší populaci asi 1 % všech nádorů, častěji se vyskytují u žen a jejich počet v posledních pěti desítkách let výrazně stoupl – jistě i snadnou dostupností sonografických vyšetření a zlepšenou přídatnou diagnostikou. I přes svoji vzácnost patří v mladších věkových skupinách (15–45 let) mezi pět nejčastějších karcinomů. Tumory štítné žlázy se většinou projevují jako sonograficky patrný uzlík ve tkáni štítné žlázy, málokdy již zastihneme metastatické lymfatické krční uzliny nebo vzdálené metastázy. Velkou výhodou je možnost FNAC (tenkojehlové aspirační cytologie), která obvykle poskytne spolehlivý údaj o cytologických charakteristikách uzlu (šest stupňů nálezů od nediagnostických po jasně maligní). Závěrečná histologie po chirurgickém odstranění štítné žlázy umožní zařadit nádor do jedné z několika skupin, ale většina epitelových nádorů spadá do oddílu diferencovaných karcinomů, které ve více znacích zachovávají vlastnosti tyreocytů. Tyto diferencované nádory mají poměrně dobrou prognózu s 40letým přežitím u cca 80 % postižených. Nejvíce zastoupené jsou papilární a folikulární karcinomy, které většinou dobře reagují na terapii radiojodem. Statisticky významnou roli v prognóze hrají mj. vyšší věk při záchytu onemocnění a mužské pohlaví. Z parafolikulárních C-buněk produkujících hormon kalcitonin se tvoří nádory medulární – asi v 5–10 % případů. Ty mají horší prognózu a nejsou citlivé na léčbu radiojodem. Mohou být dědičné s vyjádřeným dominantním přenosem. Menší část epitelových nádorů tvoří nádory nediferencované (anaplastické) s všeobecně horší prognózou a epidermoidní karcinomy. Ve štítné žláze se mohou vyskytovat i nádory neepitelové a smíšené (z jiných struktur) – fibrosarkomy, lymfomy, teratomy a metastázy jiných tumorů (ledvina, prs). Jako ve všech oborech medicíny jsou i zde výjimky, kdy diferencované nádory mohou mít poměrně horší prognózu, a to vzhledem k přítomnosti vzácných variant nádoru. Mezi ně patří např. varianta z vysokých buněk, z válcových buněk (kolumnární), difuzní sklerózující varianta. Tyto nádory hůře reagují na léčbu radiojodem, častěji u nich nacházíme somatické mutace genů (BRAF, TERT, RET/PTC), které zapříčiňují horší vlastnosti nádoru s časnou tvorbou metastáz. O BRAF mutaci bude níže pojednáno, mutace TERT je spojena s častějšími recidivami nádoru, RET/PTC přeskupení s časnější tvorbou lymfatických metastáz.

VLASTNÍ POZOROVÁNÍ

V následné kazuistice je prezentován případ pacientky se vzácnou variantou karcinomu štítné žlázy a poměrně razantními projevy maligního potenciálu. Žena, 38 let, dosud bez jakékoliv endokrinologické či jinak závažné osobní anamnézy (vyjma dysfertility) se dostavila k preventivnímu vyšetření štítné žlázy před pokusem o umělé oplodnění v Centru asistované reprodukce. Pacientka byla subjektivně zcela bez obtíží, objektivně fyzikálním vyšetření také bez nápadností. Laboratorní vyšetření neprokázala poruchu tyreoidální funkce. TSH a fT4 byly v normě a protilátky nalézané u autoimunitních zánětů – anti-TPO (tyreoidální peroxidáza) a anti-TG (tyreoglobulin) byly negativní. Při ultrazvukovém vyšetření štítné žlázy byly oba laloky štítné žlázy zcela normální velikosti i struktury (obr. 1). Při prohlížení submentální krajiny byla ve střední čáře krční patrná velmi drobná cystička pod jazylkou 5 × 7 × 9 mm (0,2 ml) (obr. 1). V této lokalizaci se velmi často nacházejí tzv. mediální krční cysty, které mají až na výjimky benigní povahu. Ačkoliv tyto drobné útvary většinou nepunktujeme, vzhledem k výhodnému uložení povrchově pod kožním krytem jsme provedli FNAC. Poměrně překvapivý byl cytologický nález buněk papilárního karcinomu štítné žlázy a při sonograficky intaktních lalocích štítné žlázy byl zdroj nejasný. V rámci diferenciálně diagnostické úvahy se mohlo jednat o a) metastatickou uzlinu cystoidně změněnou, b) primární nádor v ductus thyreoglossus nebo c) ektopickou tkáň štítné žlázy s malignitou

Pacientka podstoupila operaci s vynětím cystického ložiska. Během výkonu operatér nalezl velmi drobné bělavé 5mm ložisko poblíž, které odstranil. Histologicky uzavřeno:

1.  bělavý útvar – primární ložisko papilárního karcinomu v reziduu pyramidálního laloku štítné žlázy (pyramidální lalok je nekonstantní tenký výběžek tkáně štítné žlázy ve střední čáře krční jako pozůstatek fetálního sestupu základů štítné žlázy z kořene jazyka cestou ductus thyreoglossus) – patolog buňky karcinomu posoudil jako variantu z kolumnárních buněk.
2.  cystický útvar – metastatická, cystoidně změněná lymfatická uzlina. Vzhledem k výsledkům histologie bylo nutné provést totální tyreoidektomii – histologicky byly oba laloky štítné žlázy bez patologie. Další průběh potom následoval dle zvyklostí – diferencované karcinomy léčíme terapeutickou dávku izotopu jodu – ¹³¹I. Vzhledem k horší, kolumnární variantě byla pacientce podána vyšší dávka – 5500 MBq. Na kontrolním ultrazvuku před podáním radiojodu bylo ale současně nalezeno další cystické ložisko vlevo laterálně od velkých cév. K ověření původu ložiska jsme provedli jeho punkci se stanovením tyreoglobulinu v punktátu. Tyreoglobulin je bílkovina vyskytující se výhradně ve štítné žláze – vysoký obsah v punktátu dokládal další rozsev nádoru. Před nutným následným operačním výkonem jsme pro co nejkomplexnější výsledek doplnili MR vyšetření krku (CT vyšetření je vzhledem ke kontrastní látce s vysokým obsahem jodu kontraindikováno). Tam se ozřejmilo další velmi drobné cystoidní ložisko v L-nadklíčku. Zásluhou zkušeného operatéra byla v tomto již operovaném terénu i tato ložiska nalezena a odstraněna. Histologicky se potvrdily další cysticky změněné metastázy v lymfatických uzlinách. Následovalo druhé zajištění radiojodem – opět v dávce 5500 MBq ¹³¹I, tentokrát po stimulaci Tyrogenem (rekombinantní humánní TSH), pacientka tak nemusela podstupovat subjektivně nepříjemnou a v tomto případě i pro další rozvoj choroby rizikovou hypotyreózu. Tím byla terapie ukončena, pacientka dále sledována. Na kontrolních ultrazvucích i v odběrech krve nebyly zaznamenány známky progrese choroby. Hodnota tyreoglobulinu – onkomarkeru diferencovaného PT karcinomu – po operaci byla a stále je minimální. Po dostatečné době remise a v nutném časovém odstupu od podání radiojodu pacientka dokonce podstoupila úspěšný pokus o IVF a ve věku 40 let se stala matkou. Velké štěstí pro pacientku bylo, že se dostavila na preventivní vyšetření ve velmi časném stadiu nemoci.

Kolumnární varianta papilárního tumoru štítné žlázy dostala svůj název do slova columna (latinsky válec) podle svého tvaru buněk, které jsou vyšší než obvyklé tyreocyty. Histologické jaderné charakteristiky s jádry rozloženými v různé výšce buněk nazýváme stratifikace (stratos – vrstva) (obr. 3).

Dodatečné vyšetření materiálu na Oddělení molekulární endokrinologie Endokrinologického ústavu prokázalo ve vyšetřovaném materiálu somatickou mutaci v genu BRAF (rapid accelerated fibrosarkoma typ B). Gen BRAF je lokalizovaný na chromozomu 7, kóduje regulační protein, který je součástí signální dráhy MAPK/ERK, ta ovlivňuje buněčné dělení, diferenciaci a programovanou buněčnou smrt. Mutace tohoto genu je v 80 % způsobená záměnou valinu za glutamát v kodonu 600 v 15. exonu. Buňkám se tak propůjčí transformační aktivita, protein BRAF je permanentně v aktivním stavu, bez ohledu na signalizaci RAS. Vyjma tyreoidálního papilárního karcinomu jsou mutace BRAF asociovány s řadou jiných tumorů (kolorektální karcinom, maligní melanom, non-Hodgkinův lymfom, nemalobuněčný karcinom plic a adenokarcinom plic, ale i nenádorovými patologiemi). BRAF mutace je spojena s nižší expresí genů pro NIS (natrium-iodide symporter), TPO (thyroid peroxidase) a tyreoglobulin. Tím dochází ke snížení vychytávání radioaktivního jodu nádorovou buňkou. Nádory jsou více agresivní s častou invazí extratyreoidálně, metastazují do lymfatických uzlin i vzdáleně a mají tedy horší prognózu.

U cystických krčních lézí je metastatický původ potvrzen jen v malém procentu případů. Pokud je ale již známý papilární karcinom štítné žlázy, potom cystická léze má cca v 78 % pozitivní cytologii. Ale i z těch lézí, kde je cytologie negativní, je v 80 % pozitivní histologie s nutností chirurgického řešení. Z uvedeného vyplývá, že v případě nálezu krční cysty u pacienta s papilárním tyreoidálním tumorem se jedná v naprosté většině o metastatickou lymfatickou uzlinu. Pokud u pacienta tato diagnóza není, i tak je prospěšné – je-li to možné – provést aspirační punkci nebo cystu sledovat.

ZÁVĚR

Nádory štítné žlázy, zejména diferencované, patří mezi ty se všeobecně dobrou prognózou. Nicméně i zde můžeme najít vzácné varianty, nikoliv však raritní, které se již od počátku vyznačují agresivním chováním a vysokým stupněm malignity. Cysticky změněné metastázy tyreoidálních tumorů mohou velmi dobře imitovat benigní mediální i laterální krční cysty (původem z ductus thyreoglossus, resp. branchiogenního původu). V této souvislosti je na místě vyzvednout význam aspiračních tenkojehlových punkcí, jejichž provádění je u nás v celosvětovém měřítku na velmi vysoké úrovni jak do počtu a kvality provedení, tak i do kvality odečtu našimi patology. Rovněž jsou na vzestupu kvalita a množství genetických analýz s nalézáním nových genových mutací, které mají na výslednou prognózu tumorů již známý vliv, nebo se zatím na jeho posouzení pracuje. Zmapování tohoto terénu má následně stěžejní význam i pro léčebné účely.

Konflikt zájmů: žádný.

ADRESA PRO KORESPONDENCI:

MUDr. Marie Hlaváčková

Oddělení klinické endokrinologie

Endokrinologický ústav

Národní 8, 116 94 Praha 1

e-mail: mhlavackova@endo.cz