Role PET a CT vyšetření v managementu léčby zhoubného onemocnění tlustého střeva a konečníku – review

Súhrn

Moderní léčba zejména solidních zhoubných onemocnění je stále více závislá na dokonalosti paraklinických vyšetřovacích metod. Závěry klinického vyšetření spolu s výsledky zobrazovacích metod určují celou strategii léčby. Radikální operační výkon je stále jedinou léčebnou modalitou vedoucí k vyléčení pacienta. Správné načasování operace s ohledem k ostatním terapeutickým modalitám výrazně zvyšuje úspěch léčby. Stále se zdokonalující zobrazovací metody spolu s nově vyvíjenými a do praxe zaváděnými vyšetřovacími metodami nám umožňují vytvořit individuální plán léčby pro každého pacienta zvlášť.

V přehledu je uveden jednak stručný historický vývoj zobrazovacích technik, jednak současný stav při diagnostice zhoubného onemocnění kolon a rekta v jeho různých stadiích dokumentovaný na nejvýznamnějších z nemnoha uveřejněných prací.

Klíčová slova:
pozitronová emisní tomografie – výpočetní tomografie – kolorektální karcinom

_ÚVOD

Účinná moderní léčba nádorového onemocnění vyžaduje multidisciplinární přístup mnoha specialistů oborů chirurgických, diagnostických a interních. Pro stanovení správného algoritmu léčby konkrétního pacienta je nezbytně nutné znát co nejpřesněji rozsah postižení jak lokálního, tak celkového. Tato informace je klíčová pro optimální sestavení posloupnosti terapeutických výkonů tak, aby byly výsledky léčby co nejlepší. Pro zjištění požadovaných informací nám slouží široká paleta zobrazovacích metod. Jednotlivé metody se liší kvalitou zobrazení různých tkání, možností provést vyšetření pouze statické, nebo dynamické, které nám poskytne informaci o změně jevu v čase a samozřejmě i zátěží pro pacienta. Vybrat vhodné vyšetřovací metody je základním předpokladem pro stanovení přesné diagnózy. Je třeba vzít v úvahu typ tkáně, kterou chceme zobrazit, charakter procesu, který v ní očekáváme, předpokládanou velikost postižení a možné vazby na ostatní části organismu. Samozřejmě zohledňujeme i zátěž vyšetřovací metody pro pacienta. Úroveň přístrojů je nyní na takové výši, že negativní vliv vyšetřovací metody na organismus pacienta je minimální.

Teprve přesné výsledky vhodně zvolených zobrazovacích metod jsou spolu s klinickým a eventuálně bioptickým vyšetřením základem pro vytvoření plánu dalších terapeutických kroků [1, 5, 6, 7, 11, 16].

Historické poznámky k vývoji zobrazovacích metod založených na pohlcení záření

Dlouhá léta se lékař musel spoléhat pouze na klinické vyšetření. Vědeckotechnický rozvoj umožnil lékařům díky novým přístrojům přesnější diagnostiku onemocnění, která zůstávala klinickému vyšetření skrytá, nebo pouze možná onemocnění nepřesně naznačovala. To vedlo k rozvoji terapeutických postupů, které onemocnění účinněji řešily. Naopak rozvoj dokonalejších a účinnějších terapeutických postupů si vynucoval vývoj dokonalejších vyšetřovacích metod.

Z historického hlediska bylo přelomovým okamžikem využití rentgenových paprsků v lékařské praxi. Paprsky X, jak byly po svém objevu Wilhelmem Conradem Röntgenem v roce 1895 nazývány, sehrály klíčovou roli při vývoji přístrojů schopných zobrazovat jednotlivé části lidského těla. Postupně se lékaři ve spolupráci s fyziky naučili měnit jednotlivé parametry paprsků. Díky tomu bylo možné zobrazovat nejenom skelet a jeho eventuální patologii, ale i některé měkké tkáně. Tyto možnosti se výrazně rozšířily s vynálezem kontrastních látek. Jejich aplikace umožnila kromě morfologického vyšetření dříve nezobrazitelných orgánů i některá funkční vyšetření. Poprvé byla kontrastní jodová látka použita k vyšetření ledvin v roce 1906, v roce 1910 bylo poprvé vyšetřeno trávicí ústrojí pomocí báryové suspenze. Dalším krůčkem ve vývoji byl vynález tomografie Mayerem v roce 1914. Posunem zdroje paprsků a záznamového media kolem společného bodu uloženého v předem stanovené hloubce pacientova těla došlo k rozmazání obrazu nad a pod rovinou procházející tímto bodem a relativně ostře se zobrazila pouze vrstva požadovaná. Na podobném principu pracují i dnešní CT přístroje. K jeho uvedení do praxe byla však zapotřebí ještě dlouhá cesta ve vývoji především přístrojů schopných zpracovat velké objemy dat v krátkém čase a provést značné množství složitých matematických operací. Teoretické základy metody vynalezl již v roce 1963 Allan Mac Leod Cormack. Trvalo však téměř deset let, než technika udělala takový pokrok, aby bylo možné sestrojit první klinicky použitelný přístroj. Na jeho konstrukci má hlavní zásluhu fyzik Godfrey Newbold Hounsfield. V dalším vývoji se zdokonalovala především rozlišovací schopnost přístrojů a zkracovala se doba expozice a dávka potřebná k provedení vyšetření. Poslední zásadní konstrukční zlepšení umožnilo kontinuální rotaci gantry a následně vznik spirálního CT přístroje v letech 1987–1989. CT vyšetření zahrnující pestrou škálu diagnostiky nejrůznějších patologických stavů máme k dispozici již mnoho let a s postupným rozvojem a zdokonalováním přístrojů a erudicí lékařů se stalo součástí běžného diagnostického algoritmu v rozmanitých indikacích i mimo specializovaná pracoviště [14].

Historické poznámky k vývoji zobrazovacích metod založených na detekci emitovaného záření

Výše popsaná vyšetření jsou založena na průniku a pohlcování částic organismem. V lékařské praxi se však začala používat i zobrazovací zařízení, která zachycovala částice, které vyzařoval samotný organismus.

První přístroje zaznamenávající anihilační záření pozitronových zářičů v lékařské praxi byly využity již v padesátých letech minulého století. Teprve rozvoj počítačové techniky umožnil v roce 1973 Michaelu E. Phelpsovi sestavit první počítačový pozitronový tomograf. Jeho název byl Positron Emission Transaxial Tomography – PETT-I. První tomograf vhodný pro využití v humánní medicíně vznikl o rok později. Tento přístroj – PET-III – umožňoval již rekonstrukci i dalších rovin, proto bylo z názvu vypuštěno „Transaxial“, a veškerý pohyb detektorů i stolu již plně řídil počítač. Další vývoj znamenal především technické zdokonalování přístrojů, použití nových detektorů a využívání nových konstrukčních prvků tak, aby výsledek vyšetření byl co nejpřesnější. Na začátku 21. století se objevily první zařízení spojující PET i CT do jednoho přístroje.

Možnost zaznamenat signál produkovaný organismem je úzce spjat s radiofarmaky, které se v určitých tkáních kumulují a následně emitují zaznamenávané signály.

V době vzniku a počátečního rozvoje pozitronové emisní tomografie byly využívány především ⁶⁸Ga, ¹⁵O molekulárního kyslíku, oxidu uhelnatého, oxidu uhličitého a vody, ¹³N amoniaku, ¹¹C glukózy a iontu ¹⁸F. V roce 1978 byla poprvé popsána autory Ido et al. molekula deoxyglukózy značená pozitronovým zářičem ¹⁸F. Tato 2-deoxy-2-[¹⁸F]-fluoro-D-glukóza se stala milníkem v dalším vývoji PET a jeho přesunu z výzkumné oblasti do klinické praxe. V roce 1996 byla molekula fluoro-deoxy-glukózy (FDG) nominovaná Society of Nuclear Medicine na „molekulu století“. Přesto, že název fluoro-deoxy-glukózy (FDG) není zcela správný, je nyní obecně používaný. Úkolem dalších let bylo zjednodušení a zlevnění výroby radiofarmak a tím zvýšení dostupnosti vyšetření a jeho rozšíření do medicínské praxe.

Z hlediska farmakokinetického je zásadní způsob transportu FDG do buněk pomocí transportních bílkovin po i proti koncentračnímu spádu, další metabolismus v buňce hraje významnou, ne však klíčovou roli. U nádorových buněk jsou inzulin non-dependentní glukózové transportéry zmnoženy a i nitrobuněčný metabolismus FDG je nastaven tak, že dochází ke kumulaci tohoto radiofarmaka v buňce. Pro maximální výtěžnost vyšetření je nutná co nejnižší hodnota glykemie, tím se minimalizuje kompetice glukózových transportérů i dalších metabolických pochodů neznačenou glukózou.

Ani cesta k širšímu klinickému využití nebyla jednoduchá.

První klinicky využitelné výsledky vyšetření PET přístrojem přineslo zobrazení mozku. Bylo to dáno technickými možnostmi axiálního zobrazení v omezeném zorném poli přístroje. Dalším orgánem zobrazovaným PET byl myokard, jeho perfuze pomocí ¹³ N amoniaku a viabilita pomocí FDG vzbudily velký zájem v souvislosti se studiem viability myokardu. Technické zdokonalování přístrojů, především zvětšování zorného pole a výkonu, umožnilo provádět celotělové skeny. Tehdy se též ukázalo, že největší kontrast oproti pozadí poskytují zhoubné nádory. Toto zjištění se stalo důležitým mezníkem v rozvoji PET. Spolehlivost této metody pro onkologickou diagnostiku s sebou přinesla i potřebné finanční prostředky na její rozvoj a rozšíření v klinické praxi [8, 11, 12, 14, 20, 27, 34].

_{SOUČASNÝ STAV}

V současné době máme k dispozici běžně CT přístroje. Staly se standardním vybavením prakticky všech větších nemocnic. Kvalita pořízených CT obrazů a jejich interpretace se však liší. Důvodem jsou jednak kvalita přístroje, který má v mnohých případech za sebou již pěknou řádku vyšetření, jednak schopnost radiodiagnostika kvalitně odečíst CT obraz.

Naproti tomu PET vyšetření je zcela mladá a dynamicky se rozvíjející metoda diagnostiky především nádorových a zánětlivých procesů, soustředěná do několika málo center. Přístroje jsou moderní a personál vysoce kvalifikovaný, protože omezené množství vyškolených lékařů provádí značné množství vyšetření a hodnotí velké množství různých nálezů [6, 13, 19, 22, 26, 27, 33].

Proč kombinace více zobrazovacích vyšetřovacích metod?

Při plánování optimálního rozsahu operačního výkonu je pro chirurga nezbytně nutné znát co nejpřesnější rozsah postižení. Odlišný peroperační nález oproti předoperačním vyšetřením různými zobrazovacími metodami může zcela změnit taktiku operace a v některých případech i taktiku celé léčby. Přesný nález rezultující z výsledků zobrazovacích metod je tedy nutný pro rozhodnutí, zda vůbec operovat a jaký rozsah operačního výkonu provést. U onkologických pacientů toto platí dvojnásob.

Z denní praxe víme, že některé peroperační nálezy stoprocentně odpovídají výsledkům předoperačních vyšetření, ovšem některé nálezy jsou překvapivě zcela odlišné.

Jak spolehlivé jsou tedy zobrazovací metody?

Prací zabývajících se srovnáním nálezů PET a CT vyšetření s peroperačním a histologicky verifikovaným nálezem není mnoho. Především PET je vyšetřovací metodou mladou, v klinické praxi se teprve zakořeňující [5, 17, 18, 21, 26, 28, 30, 36].

Přehled vybraných publikovaných prací srovnávajících výsledky PET a CT vyšetření s peroperačním a histologickým nálezem u karcinomu kolon a rekta

Některé práce vycházejí z náhodně zjištěných patologických nálezů na PET či CT. Kolektiv švýcarských autorů uveřejnil práci, ve které určují signifikantnost kumulace F-FDG v gastrointestinálním ústrojí při PET/CT vyšetření a její korelaci s endoskopickým a histopatologickým nálezem [15]. Autoři vyhodnocovali náhodně detekované léze gastrointestinálního traktu zaznamenané pomocí PET/CT vyšetření a jejich korelaci s pozdějšími nálezy endoskopickými s histologickou verifikací. Do studie bylo zařazeno 3281 pacientů. U 3 % byl detekován patologický nález na zobrazovacích metodách. Pozdějším došetřením byla potvrzena patologie u 86 % pacientů. Z toho malignita u 19 %, prekanceróza u 42 %, zánětlivá etiologie u 17 %, jiná benigní patologie u 8 %. Falešně pozitivní nálezy byly zaznamenány u 13 % případů.

Častěji se setkáme s pracemi, které hodnotí přínos PET vyšetření v předoperačním stagingu již diagnostikovaného postižení. Smyslem je upřesnění lokálního nálezu a posouzení nálezu celkového se záchytem eventuální diseminace procesu, který nebyl ostatními metodami diagnostikován.

Práce pražských autorů byla cílená na prokázání benefitu zahrnutí PET vyšetření do rutinního předoperačního stagingu [16]. U 38 pacientů s verifikovaným kolorektálním karcinomem provedli předoperační PET vyšetření. Po zhodnocení výsledů prokázali senzitivitu PET 29 %, specificitu 88 % a správnost diagnostiky 75 %. U 11 pacientů odhalila PET další postižení jinými metodami nediagnostikované, U 8 % pacientů došlo na základě nových poznatků z PET vyšetření ke změně léčebného algoritmu, u 13 % pacientů došlo ke změně rozsahu operačního výkonu oproti původně plánovanému.

Obdobně američtí autoři hodnotili předoperační PET nález u 48 pacientů s verifikovaným nebo vysoce suspektním kolorektálním karcinomem [1]. Senzitivita u primárního nádoru byla pro PET 100 %. Senzitivita pro detekci postižení lymfatických uzlin byla u PET i CT shodná 29 % a senzitivita jaterního postižení byla u PET výrazně vyšší – 88 % oproti 38 % pro CT vyšetření [23].

Další dostupné práce hodnotily roli PET v diagnostickém schématu u pacientů po onkologické léčbě kolorektálního karcinomu ať už neoadjuvantně nebo paliativně.

Práce italských autorů hodnotí přínos PET vyšetření u pacientů po neoadjuvantní onkologické léčbě [4]. U 81 pacientů v II. a III. stadiu onemocnění kolorektálním karcinomem podle TNM klasifikace se zaměřili na přínos PET vyšetření k hodnocení downstagingu postižení. S měsíčním odstupem od ukončení léčby provedli restaging včetně PET vyšetření. Výsledky byly vyhodnocovány zvlášť pro pacienty s kompletní patologickou regresí, pro pacienty s parciální regresí a pro pacienty, u kterých k regresi nedošlo. Specificita PET vyšetření pro pacienty s kompletní regresí byla 79 %, pro pacienty s parciální regresí 77% a pro pacienty bez odpovědi na léčbu 43 % [2, 7, 10, 24, 25, 31, 35].

Hodnocením FDG dvouhlavové gamakamery jakožto jednodužší alternativou k PET vyšetření jako součástí follow up u pacientů léčených pro kolorektální karcinom se zabývali autoři z Tel-Avivu [9].

Limitovaná dostupnost PET vyšetření pro velký počet pacientů vedl autory k použití SPECT systému v souběžném modu s využitím dual-haed kamery FDG se souběžným zobrazením (DHC – F-FDG).

Výsledky byly hodnoceny jako počty nádorových lézí, nikoli počty pacientů. Celkem bylo vysloveno podezření na 103 nádorových postižení, z toho skutečně verifikovaných bylo 93. Senzitivita DHC- F-FDG metody byla 88 % oproti 63 % senzitivity CT. V přepočtu na počet pacientů se senzitivita DHC – F-FDG pohybuje na úrovni 91 % [3, 29].

_DISKUSE

Metoda výpočetní tomografie je již rozšířená a v diagnostických algoritmech si našla svoje nenahraditelné místo. Přesnost zobrazení pomocí CT vyšetření a následných závěrů provedených rentgendiagnostiky jsou známé a ověřené množstvím studií. Známe tedy rozlišovací schopnosti přístrojů a též senzitivitu i specificitu vyšetření pro jednotlivé orgány a orgánové patologie. Přesnost vyšetření je samozřejmě ovlivněna jednak použitou technikou, jednak lidským faktorem. S rostoucím stářím přístroje a počtem provedených vyšetření se kvalita výsledných snímků snižuje. Stejně tak se schopnost rozpoznat patologii a specifikovat její charakter nedá naučit z literatury. Aby závěry radiodiagnostika byly validní, je třeba nejprve vyhodnotit mnoho vyšetření ve spolupráci se zkušeným kolegou.

I zde můžeme pozorovat superspecializaci na určitou problematiku. Tato superspecializace je ve svém důsledku velkým přínosem především pro pacienta. Lékař dlouhodobě a opakovaně hodnotící CT vyšetření u pacientů s nádorovým onemocněním je jistě schopen zaznamenat spolehlivěji patologii podezřelou z malignity a naopak je schopen se přesněji vyjádřit k procesu malignitě podobnému, nicméně etiologicky odlišnému, než kolega provádějící sice stejný počet vyšetření, ale hodnotící nejrůznější patologie od traumat až po maligní procesy. Specificita i senzitivita se tak liší mezi pracovišti provádějícími vyšetření napříč celým spektrem diagnostických možností CT přístroje, pro jednotlivé diagnózy však v malých počtech a pracovišti specializovanými na určitou problematiku a využívající možnosti CT zobrazení pouze pro užší spektrum diagnostických skupin. Samozřejmě u specializovaných pracovišť bude pro danou problematiku vyšší záchyt, a též méně falešně pozitivních závěrů.

Naproti tomu PET vyšetření je mladou metodou v běžné klinické praxi si místo teprve hledající. Pro zařazení do standardních protokolů vyšetřovacích či dispenzárních je třeba stanovit senzitivitu, specificitu a přesnost závěrů pro jednotlivé diagnózy. Na druhé straně tato skutečnost přináší s sebou velkou výhodu. Pacienti jsou soustředěni do několika center, ve kterých skupina diagnostiků provádí značný počet vyšetření a hodnotí značný počet výsledků. Šíře diagnostických možností PET není taková jako u CT vyšetření. Jedná se prakticky o dvě skupiny potenciálních diagnóz a sice nádorové onemocnění a zánětlivé onemocnění. Vzhledem k omezenému počtu přístrojů a ceně vyšetření je i indikační rozvaha pro PET vyšetření mnohem zodpovědnější, než je tomu u jiných, více rutinních zobrazovacích metod.

Z výše uvedených důvodů vyplývá i úskalí zisku souborů s větším počtem pacientů. Veškeré výsledky tedy vycházejí ze souborů poměrně malých. Přesto se tyto výsledky ve svých závěrech přibližně shodují [5, 6, 11, 17, 19, 22, 26, 28, 31, 34].

_ZÁVĚR

Uveřejněné výsledky nemnoha prací, které se zabývají srovnáním výsledků vyšetření zobrazovacími metodami s výsledky peroperačně stanovených nebo endoskopicky ověřených nálezů ukazují na podstatný přínos metody PET pro zpřesnění informací o rozsahu onemocnění. Je třeba provést ještě velké množství vyšetření a srovnat je se skutečným nálezem, abychom mohli spolehlivě stanovit přínos této metody pro jednotlivé diagnózy a jednotlivá stadia onemocnění. Pozitronová emisní tomografie má však bezpochyby v kombinaci s ostatními zobrazovacími metodami nezastupitelné místo v diagnostice především nádorových ale i zánětlivých onemocnění. Je třeba však exaktně určit, kde je přínosná a kde její přínos nevyvažuje míru zátěže pro pacienta a v neposlední řadě též finanční náklady vynaložené na vyšetření. V MOU nyní probíhá prospektivní studie na toto téma. První výsledky očekáváme v roce 2008.

MUDr. M. Ondrák

Masarykův onkologický ústav

Žlutý kopec 7

602 00 Brno