Axilárna disekcia v manažmente chirurgickej liečby invazívneho karcinómu prsníka u postmenopauzálnych pacientok

Axillary Dissection in the Surgical Management of Invasive Breast Cancer in Postmenopausal Female Patients

The breast cancer is the most commonly diagnosed cancer worldwide and the leading cause of cancer mortality of women over 55 years of age. It is associated with more favorable tumor biology in erderly women, as indicated by increased hormone sensitivity, lower grades of proliferative activity and attenuated HER-2/neu receptor overexpression. The progress of breast cancer is less agressive in erderly women and the response to the adjuvant therapy is different too. According to the retrospective analysis the authors discussed the up-to-date role of axillary dissection in selected groups of postmenopauzal women with the early breast cancer (T1N0M0) and its impact on postoperative quality of everyday life.

Key words:
axillary dissection – early brest cancer – postmenopauzal women

Autori: M. Marcinová; D. Lukčo; S. Krajníková; A. Vrzgula
Pôsobisko autorov: III. chirurgická klinika SZU, l. súkromná nemocnica, Nemocnica Košice Šaca a. s., Slovenská republika prednosta: MUDr. Andrej Vrzgula, Ph. D.
Vyšlo v časopise: Rozhl. Chir., 2010, roč. 89, č. 11, s. 666-669.
Kategória: Monotematický speciál - Původní práce

Súhrn

Malígne ochorenia prsníka sú najčastejším nádorom a príčinou smrti žien vo veku nad 55 rokov. Karcinómy prsníka sa u postmenopauzálnych pacientok vyznačujú lepšou biologickou povahou. Vykazujú vyššiu koncentráciu estrogénových receptorov, nižšiu proliferačnú aktivitu malígnych buniek a zároveň menej častú nadprodukciu HER-2/neu receptora. Priebeh malignómov prsníka v starobe je podľa ostatných výskumov menej agresívny. Rovnako sa líši aj odpoveď na onkologickú liečbu. Autori na základe retrospektívnej analýzy prehodnocujú súčasné postavenie axilárnej disekcie u vybranej skupiny postmenopauzálnych pacientok so včasným štádiom malígneho ochorenia prsníka (T1N0M0) a jej vplyv na pooperačnú kvalitu každodenného života.

Kľúčové slová:
axilárna disekcia – včasné štádium karcinómu prsníka – postmenopauzálne pacientky

ÚVOD

Klasická axilárna disekcia (AD) znamená odstránenie I. a II. etáže axilárnych lymfatických uzlín (ALU). Tvorí neoddeliteľnú súčasť manažmentu chirurgickej liečby karcinómu prsníka od zavedenia radikálnej mastektómie W. S. Halstedom. Zabezpečuje lokálnu kontrolu nad primárnym karcinómom prsníka, podieľa sa na určení klinického štádia, determinuje preskripciu adjuvantnej onkologickej terapie a poskytuje dôležité prognostické informácie [16]. Výsledky celej rady prospektívnych randomizovaných klinických štúdií však potvrdzujú, že metastatické postihnutie ALU je indikátorom, nie však regulátorom celkovej doby prežívania. Z vyššie uvedeného vyplýva, že AD je predovšetkým operácia slúžiaca k určeniu štádia malígneho ochorenia, presnejšie spresneniu anatomických pomerov. Jej daň za stanovenie stagingu a určenie prognózy je u postmenopauzálnych pacientok so včasným štádiom malígneho ochorenia (ako to definoval van Dongen – štádium 0, I, IIA) príliš vysoká [8, 11]. V dobe diagnostikovania karcinómu prsníka v I. a II. štádiu má takmer 25 % žien histologicky detekovateľné pozitívne ALU (+ALU) a u ostatných 75 % žien je histopatologický nález v ALU negatívny (-ALU). Inak vyjadrené, za stanovenie stagingu platia až dve tretiny žien exenteráciou fyziologickej regionálnej oblasti lymfatík prsníka a hornej končatiny. AD má však ako profylaktická procedúra, odstraňujúca prevažne -ALU u postmenopauzálnych pacientok s T1N0 tumormi, rozsiahly neblahý vplyv na kvalitu každodenného života pacientky [13]. Preto je nevyhnutné prehodnotiť rozsah chirurgického výkonu v axilárnej oblasti u selektovanej skupiny pacientok (> 55 r.) a determinovať patobiologické faktory, ktoré by poskytovali adekvátne prognostické informácie a zároveň boli nápomocné pri plánovaní adjuvantnej onkologickej terapie [15, 18].

MATERIÁL A METÓDA

V období od 1. 1. 2004 do 31. 12. 2009 bolo na našom pracovisku vykonaných celkovo 267 axilárnych disekcií – pre invazívny karcinóm prsníka. Z toho v 90 prípadoch bola AD súčasťou modifikovanej radikálnej mastektómie (MRM); najmladšia pacientka mala 31 rokov a najstaršia 95 rokov, pričom priemerný vek v tejto skupine pacientok bol 63 rokov. V troch prípadoch bola realizovaná v jednom sedení aj prsník zachovávajúca operácia (PZO) na kontralaterálnej strane pre karcinóm prsníka s AD. V 177 prípadoch bola vykonaná AD v jednom sedení s PZO z diskontinuitného rezu; najmladšia pacientka mala v danej skupine 35 rokov a najstaršia 72 rokov, priemerný vek v bol 53,5 roka.

Včasné štádium karcinómu prsníka (staging: 0, I a II; pT0-2, N0-1, M0) s klinicky -ALU (podľa TNM klasifikácie malígnych tumorov z roku 2002 – 6. edícia International Union Against Cancer) bolo verifikované u 140 postmenopauzálnych pacientok (s priemerným vekom 53,5 roka), ktoré podstúpili PZO s klasickou AD. V danej skupine bolo odstránených spolu 1626 ALU, u jednej pacientky sme odstránili priemerne 11,96 ± 5,15 ALU. Celkovo bolo spolu 219 histologicky +ALU 40 pacientok (29,41 %). Pacientky v analyzovanom súbore mali priemerne 1,61 ± 3,47 +ALU. Výsledný súbor bol následne rozdelený podľa počtu metastaticky postihnutých ALU (0, 1–3, 4–9, > 9) verifikovaných pri definitívnom histologickom vyšetrení.

V týchto skupinách sme sledovali počet +ALU vo vzťahu k biologickej povahe správania sa malígnej lézie na základe prognosticko-prediktívnych parametrov: veková kategória, veľkosť tumoru, histologický typ lézie, grading, nález lymfovaskulárnej invázie, expresia steroidných receptorov na základe imunohistochemickej analýzy. Do súboru neboli zaradené 2 pacientky s klinicky verifikovanou skip metastázou a 4 pacientky, u ktorých došlo k lokoregionálnej recidíve malígneho procesu v päťročnom pooperačnom sledovaní.

VÝSLEDKY

Veľkosť tumoru je konštantným základom väčšiny stagingových systémov a jedným z hlavných prediktorov určujúcich charakter správania sa malígnej lézie. Ovplyvňuje lokoregionálnu recidívu a bezrelapsové prežívanie. Veľkosť je vyjadrená aritmetickým priemerom absolútnych hodnôt dvoch na seba kolmých rozmerov. Veľkosť diagnostikovaných karcinómov sa v analyzovanom súbore pohybovala od 7 mm do 33 mm, priemerná veľkosť lézií bola 13,13 mm ± 6,168 mm. Priemerný počet +ALU bol v skupine tumorov: T1a (< 5 mm) 0 ± 0; T1b (5–10 mm) 1,4 ± 3,221; T1c (11–20 mm) 1,96 ± 4,057 a v skupine T2 (> 20 mm) 3,2 ± 3,61. Pri porovnaní všetkých skupín veľkostí tumorov (n = 131) vo vzťahu k histologicky +ALU je hodnota P = 0,001. Veľkosť primárnej malígnej lézie významne súvisí s invazivitou správania sa malígnej lézie, čo sa prejavuje progresívnym rastom počtu +ALU (Graf 1).

Počet pozitívnych lymfatických uzlín a veľkosť primárneho tumoru (P < 0,01)
Graph 1. Rates of positive lymp nodes and a primary tumor size (p < 0.01) — **Graf 1. Počet pozitívnych lymfatických uzlín a veľkosť primárneho tumoru (P < 0,01) Graph 1. Rates of positive lymp nodes and a primary tumor size (p < 0.01)**

Nález lymfovaskulárnej invázie, či pozitívnej alebo negatívnej (+LVI, -LVI), bol popísaný spolu u 130 pacientok (92,86 %). Hodnota P = 0,000; vypovedá o štatisticky vysoko významnom vzťahu oboch sledovaných prognosticko-prediktívnych parametrov. Pacientky s -LVI mali v 25 % +ALU (1,06 ± 2,62), pričom pacientky s +LVI mali v 75 % pozitívne lymfatické uzliny (4,38 ± 5,42).

So stúpajúcou incidenciou +LVI v analyzovanom súbore (n = 122) mierne stúpa aj veľkosť primárnych nádorových lézií. Štatistickým vyjadrením verifikujeme len triviálnu závislosť, P = 0,15 (Graf 2). Priemerná veľkosť tumorov s -LVI bola 12,7 ± 5,9 mm oproti 14,9 ± 5,9 mm tumorom s pozitívnym nálezom LVI.

Lymfovaskulárna invázia a veľkosť tumoru
Graph 2. Lymphovasular invasion and tumor size — **Graf 2. Lymfovaskulárna invázia a veľkosť tumoru Graph 2. Lymphovasular invasion and tumor size**

Pri štatistickom hodnotení korelácie LVI vzťahu ku gradingu primárneho malígneho ložiska (n = 114), sa potvrdila stredná závislosť s vysokou štatistickou významnosťou sledovaných prognosticko-prediktívnych parametrov P = 0,001. Z uvedeného vyplýva, že tumory s vyšším histologickým gradingom sa vyznačujú invazívnejším charakterom správania sa voči hostiteľovi, ktorý koreluje s progresívnym rastom +LVI prevažne u tumorov s G2 (Graf 3).

Lymfovaskulárna invázia a histologický grading tumoru (P < 0,01)
Graph 3. Lymphovascular invasion and histological tumor grading (p < 0.01) — **Graf 3. Lymfovaskulárna invázia a histologický grading tumoru (P < 0,01) Graph 3. Lymphovascular invasion and histological tumor grading (p < 0.01)**

Najpočetnejšiu skupinu nádorov v postmenopauzálnej vekovej kategórii tvorili v sledovanom súbore infiltratívne formy karcinómov (n = 127). Verifikovali sme 95 duktálnych invazívnych karcinómov (67,86 %), 16 lobulárnych invazívnych karcinómov (11,43 %), 9 dukto-lobulárnych invazívnych karcinómov (6,43 %) a 7 tubulárnych karcinómov (5,00 %). Z neinfiltratívnych foriem karcinómov (n = 9) bol v 8 prípadoch potvrdený duktálny karcinóm in situ (5,71 %); 2 phylodes tumory – malígne varianty (1,43 %), ojedinelé formy ako lobulárny karcinóm in situ a intracystický papilárny karcinóm boli potvrdené len v jednom prípade (0,71 %). Priemerný počet +ALU (n = 136) bol vo vzťahu k neinfiltratívnym a infiltratívnym formám prakticky konštantný. V skupine dukto-lobulárnych invazívnych karcinómov (n = 9) mierne stúpa priemerný počet +ALU (2,14 ± 2,97). Takmer dvojnásobne vyššie hodnoty (2,77 ± 6,81) nadobúda v skupine lobulárnych invazívnych karcinómov (n = 16).

Stav postihnutia ALU sa vo vzťahu ku gradingu primárnej lézie pohyboval v sledovanom súbore tesne na hranici štatistickej významnosti hodnota P = 0,049.

Stav postihnutia ALU vzhľadom k hormonálnym receptorom, nebol štatisticky významný, hodnota P = 0,8. Expresia steroidných – estrogénových receptorov (ER) vzhľadom k vekovým kategóriám nenadobúda štatistickú významnosť, P = 0,259. Avšak pacientky v postmenopauzálnom veku sú vybavené vyššou expresiou ER, P = 0,022. Priemerný vek pacientok s -ER receptormi bol 51,92 ± 7,672 oproti 55,46 ± 8,930 v skupine pacientok s +ER.

DISKUSIA

V ére dostupných skríningových vyšetrovacích techník (USG, MMG), limitovaných operácií prsníka, biopsie sentinelovej lymfatickej uzliny a miniinvazívnych chirurgických techník, sa stala AD predmetom kontroverzných diskusií. AD slúži dnes učeniu stagingu malígneho ochorenia, jej význam je však z hľadiska dlhodobého prežívania sporný. Morbidita a sťaženie spoločenského uplatnenia s ňou spojené nie sú zanedbateľné. Variabilita incidencie uzlinových metastáz pri AD závisí nielen od počtu odstránených ALU, ale aj od histopatologických metód použitých na ich detekciu a diagnostiku (IHC analýza a farbenie HE). Lokálne recidívy v axilárnej oblasti nie sú časté a závisia skôr od počtu odstránených ALU a správnej techniky disekcie, než od rozsahu metastatického postihnutia ALU [2, 3]. Úroveň axilárneho relapsu v populácii postmenopauzálnych pacientok s karcinómom prsníka (T1-2, N0, M0) je ďaleko nižšia ako sa pôvodne očakávalo. Z toho takmer u jednej tretiny pacientok s histologicky -ALU, možno už detekovať mikrometastázy v kostnej dreni. Okultné mikrometastázy (0,2 ≥ 2 mm) v ALU sú pravidelným nálezom u pacientok, zaradených pri rutinnom vyšetrení, do skupiny s -ALU. Len minimálny počet mikroembolických metastáz je však klinicky aktívnych. Upustenie od AD u pacientok sT1N0M0 tumormi nemá nepriaznivý efekt ani na lokoregionálnu recidívu malígneho ochorenia ani na celkovú dĺžku bezrelapsového prežívania [13].

Rozsiahlou retrospektívnou analýzou sme dospeli k záveru, že neexistuje samostatný patologicko-biologický parameter, ktorý by bol schopný plne nahradiť prognostickú informáciu získanú histologickým vyšetrením ALU u ktorejkoľvek skupiny pacientok. Zo záverov logistickej regresie však vyplýva, že veľkosť tumoru, histologický grading a LVI sa javia ako nezávislé prediktory v určovaní metastatického postihnutia ALU a možno ich použiť na selekciu pacientok s tumormi T1N0M0, u ktorých je možné upustiť od klasickej AD, zvoliť viac selektívnu biopsiu sentinelovej lymfatickej uzliny (SLNB) alebo miniinvazívnu endoskopickú disekciu lymfatických uzlín (ELND) a tým minimalizovať morbiditu spojenú so stagingom metódou AD [15]. Tieto patologicko-biologické parametre sú rovnako vhodnými prediktormi relapsu v axilárnej oblasti, tak aj vzdialených MTS u prezentovanej skupiny pacientok. Postmenopauzálne pacientky navyše vykazujú menej častú aneuploidiu, zníženú proliferačnú aktivitu bniek karcinómu prsníka, vyššiu koncentráciu a senzitivitu ER pri imunohistochemickej analýze ako premenopauzálne pacientky a preto môžu z tejto systémovej terapie výrazne profitovať. Všetky včasné štádiá karcinómov prsníka s nálezom +ER sú indikované k adjuvantnej hormonálnej terapii [10, 15, 19]. Metastatické postihnutie jedinej ALU zdvojnásobuje riziko vzdialených MTS [4]. Neidentifikované mikrometastázy v ALU odstránených AD sú zodpovedné za viac ako 30 % výskyt vzdialených MTS karcinómu prsníka u pacientok s negatívnym histologickým nálezom v priebehu dvoch rokov od chirurgického výkonu [20]. Len minimálny počet mikrometastáz je však klinicky aktívnych. Histologický status ALU u pacientok s T1N0M0 tumormi rozhoduje len v 5 % o indikácii adjuvantnej onkologickej terapie. Chirurgické odstránenie histologicky -ALU (až v 75 %), u pacientok so včasným štádiom karcinómu prsníka zvyšuje riziko lymfedému a axilárneho tkanivového syndrómu [7, 11]. Samotná disekcia I. etáže ALU (pri dodržaní striktných anatomických pomerov) má podľa niektorých autorov adekvátnu výpovednú hodnotu o MTS postihnutí a je suficientná pri správnom určení klinického štádia [18]. Biopsia sentinelovej lymfatickej uzliny (SLNB) bola úspešne aplikovaná v chirurgickom manažmente liečby karcinómu prsníka ako axilárna stagingová metóda [6, 12]. Poskytuje dostatočné informácie a umožňuje primerane liečiť pacientky s karcinómom prsníka a klinicky -ALU [5]. Axilárna rekurencia je takmer nulová u pacientok s -SLNB a raritná (0,07 %) u pacientok s detekovanými mikrometastázami (0,2 ≥ 2 mm) [4, 9]. Mini invazívna a dobre tolerovaná ELND umožňuje odstránenie adekvátneho počtu ALU za účelom stagingu, zabezpečuje dostatočnú lokálnu kontrolu pri zachovaní nízkej pooperačnej morbidity. Percento alterovaných LU v porovnaní s AD je približne rovnaké, tvorí 7,8–13,1 % [1, 8, 16]. Na základe analýzy momentálne dostupných vedeckých publikácií zaoberajúcich sa problematikou súčasného postavenia axilárnej disekcie u postmenopauzálnych pacientok v liečbe včasného štádia karcinómu prsníka s klinicky -ALU môžeme konštatovať, že za určenie stagingu karcinómu prsníka platí takmer 65–75 % pacientok so včasným štádiom odstránením histologicky – ALU [9].

ZÁVER

Dostupnosť skríningových vyšetrovacích metód ako aj lepšia informovanosť, umožňujú detekovať karcinóm prsníka vo včasnom štádiu s klinicky -ALU aj vo vyšších vekových kategóriach. Tým dochádza ku konštantne znižujúcemu sa počtu pacientok, ktoré môžu profitovať z klasickej AD. Rastúca populácia postmenopauzálnych estrogén receptor pozitívnych pacientok so včasným štádiom karcinómu prsníka; nižšou agresivitou správania sa systémového ochorenia a lepšou odpoveďou na onkologickú liečbu; by mohla byť preto po dôslednom prehodnotení indikačných kritérií ušetrená od rutinne vykonávanej AD, ako aj včasných a neskorých pooperačných komplikácií s ňou súvisiacich.

MUDr. Marta Marcinová, Ph.D.

Matuškova č. 12

040 11 Košice

Slovenská republika

e-mail: marcinova.marta@gmail.com

Zdroje

1. Aponte-Rueda, M., Saade-Cárdenas, R., Saade-Aure, M. Endoscopic axillary dissection: A systemic review of the literature. The Breast, 18, 2009, 3, s. 150–158.

2. Bella, V., a kol. Karcinóm prsníka. Banská Bystrica: Advert, s.r.o., 2005, s. 82–95.

3. Bland, I. K., Copeland, E. M. The Breast – Comperhensive Management of Benign and Malignant Disorders. 3. vydanie. St. Louis Missouri: Sounders Elsevier, 2004, s. 896.

4. Brun, J., Rousseau, E., Belleannée, G., de Mascarel, A., Brun, G. Axillary lymphadenectomy prepared by fat and lymph node suctionin breast cancer. European Journal of Surgical Oncology, 24, 2009, č. 1, s. 17–20.

5. Crane-Okada, R., Wascher, R. A., Elashoff, D., Guliano, A. E. Long-term morbidity of sentinel node biopsy versus complete axillary dissection for unilateral breast cancer. Annals of Surgical Oncolology, 15, 2008, č. 7, s. 1996–2005.

6. Červinka, V., Šťastný, K., Havlíček, K., Vyhnánková, I., Vaňásek, J., Pavlíková, E., Rothrockel, P., Hácová, M. Naše zkušenosti s detekcí sentinelové uzliny. Rozhl. Chir., 83, 2004, č. 6., s. 217–220.

7. Diab, S. G., Eledge, R. M., Clark, G. M. Tumor characteristics and clinical outcome of erderly women with breast cancer. J. Natl. Cancer Inst., 2000; č. 92, s. 550–556.

8. Engel, J., Kerr, J., Schlessinger-Raab, A., et al. Quality of life following breast-conserving therapy or mastectomy: Results of 5-year prospectivive study. Breast Journal, 2004, č. 10, s. 223–231.

9. Estourgie, M. J., Guliano, A., Reintgen, D. S., Trafa, L. Percutaneus large core cut biopsy: a multiinstitutional study. Am. Soc. Brest Surg., 2004, č. 60, s. 427–430.

10. Fischer, B., et al. Twenty-year follow-up of a randomised trial comparing total mastectomy, lumpectomy and lumpectomy plus irradiation for the treatment of invasive breast cancer. N. Engl. J. Med., 2002, č. 347, s. 1233.

11. Gambazzi, F., Zuber, M., Oertli, D., et al. Small breast carcinomas: less axillary surgery? Swiss Surgery, 2000, č. 6, s. 116–120.

12. Gipponi, M., Basseti, C., Canavese, G., Gatturich, A., et al. Sentinel lymph node as a new marker for therapeutic planning in breast cancer patients. Surg. Oncol., 85, 2004, č. 3, s. 101–111.

13. Helms, G., Kühn, T., Moser, L., Remmel, E., Kreienberg, R. Shoulder-arm morbidity in patients with sentinel node biopsy and complete axillary dissection – data from a prospective randomised trial. Eur. J. Surg. Oncol., 35, 2009, č. 7, s. 696–701.

14. Husted Madsen, A., Haugaard, K., Soerensen, J., Bokmand, S., Friis, E., Holtveg, H., Peter-Garne, J., Horby, J., Christiansen, P. Arm morbidity following sentinel node biopsy or axillary lymph node dissection: a study from the Danish Breast Cdancer Cooperative Group. Breast, 17, 2008, č. 2, s. 138–147.

15. Chua, B., Ung, O., Taylor, R., Boyages, J. Is there a role for axillary dissection for patients with operable breast cancer in this era of conservatism? ANZ J. Surg., 72, 2002, č. 11, s. 786–792.

16. Langer, I., Kocher, T., Guller, U., Torhorst, J., Oertli, D., Harder, F., Zuber, M. Long-term outcomes of breast cancer patients after endoscopic axillary lymph node dissection: a prospective analysis of 52 patients. Breast Cancer Research and Threatment, 2005, č. 90, s. 85–91.

17. Veronesi, U., Pagenelli, G., Viale, G., et al. A randomized comparison of sentinel-node biopsy with routine axillary dissection in breast cancer. N. Engl. J. Med., 2003, č. 394, s. 546–553.

18. Verschraegen, C., Vinn-Hung, V., Cserni, G., Gordon, R., Royce M. E., Vlaston, G., Tai, P., Storme, G. Modeling the Effect of Tumor Size in Early Breast Cancer. Annals of Surgery, 2005, č. 241, s. 309–318.

19. Wágnerová, M., Berč, A. Karcinóm prsníka u gerontologických pacientok. Onkológia, 2009, č. 2, s. 84–88.

20. Zhu, L., Lam, C. K., Chow, L. W. Sentinel lymph node biopsy or detection of micrometastasis in bone marrow: which might be an alternative to axillary lymph node dissection in breast cancer patients? Asian Journal of Surgery, 27, 2004, č. 4, s. 279–283.