Novinky v klasifikaci MDS a stanovení prognózy dle WPSS

Súhrn

Myelodysplastický syndrom představuje heterogenní skupinu klonálních hematopoetických onemocnění. Pro optimální léčbu je důležitá správná klasifikace a určení prognózy. Na WHO klasifikaci založený prognostický skórovací systém slouží k přesnějšímu odhadu mediánu celkového přežití a progrese do akutní myeloidní leukemie nejen v době stanovení diagnózy, ale také v celém dalším průběhu onemocnění.

Klíčová slova:
myelodysplastický syndrom, klasifikace

Úvod

Myelodysplastický syndrom (MDS) je skupina heterogenních klonálních hematopoetických onemocnění, charakterizovaná postupným selháním kostní dřeně s neefektivní hematopoézou, morfologickou dysplazií a zvýšenou pravděpodobností vzniku akutní myeloidní leukemie (AML) (1, 2). MDS se dělí na primární, de novo vzniklý a sekundární, např. po léčbě cytostatiky. Incidence MDS narůstá s věkem. Jednotlivé jednotky se mezi sebou statisticky významně liší mediánem celkového přežití a pravděpodobností vývoje v akutní leukemii, proto správná klasifikace a určení prognózy je stěžejní ke zvolení optimálního terapeutického postupu.

Klasifikace MDS

Nejznámější a doposud mnohými lékaři stále používaná je FAB klasifikace (Francouzko-Americko-Britská) z roku 1982 viz tabulka 1.

FAB klasifikace rozděluje MDS do pěti subtypů na základě procenta blastů v periferní krvi, kostní dřeni a procenta prstenčitých sideroblastů. Nevýhodou FAB klasifikace je, že i v rámci jednoho subtypu obsahuje heterogenní jednotky, které se od sebe statisticky významně liší mediánem celkového přežití a pravděpodobností vývoje do akutní leukemie. To je dáno zejména tím, že FAB klasifikace nerozlišuje počet jednotlivých dysplastických linií a uvnitř jednotlivých subtypů je široké rozmezí blastů, zejména pak ve skupině RAEB. Novější je klasifikace z roku 2002, tzv. WHO klasifikace (World Health Organization), viz tabulka 2.

WHO klasifikace již rozlišuje dysplazie v jedné či více myeloidních řadách. Ve skupině onemocnění RAEB rozlišuje na základě procenta blastů v kostní dřeni typ RAEB I a RAEB II. WHO klasifikace MDS má nižší kritérium pro počet blastů v kostní dřeni, které již splňují podmínky pro vznik akutní myeloidní leukemie a to 20 % versus 30 % (dle FAB), proto vypouští jednotku RAEBt, která již dle WHO klasifikace splňuje kritéria pro akutní myeloidní leukemii. Dále je chronická myelomonocytární leukemie (CMML) nově zařazena mezi překryvné (overlap) myelodysplastické-myeloproliferativní stavy. CMML se dříve rozdělovala na myelodysplastický a myeloproliferativní podtyp, kdy hranicí byl počet leukocytů 13 x 10⁹/l. Vzhledem k tomu, že nejdůležitějším prognostickým faktorem pro celkové přežití je považován počet blastů v kostní dřeni a periferní krvi, dělí se nyní CMML na CMML-1 s počtem blastů pod 5 % v periferní krvi a pod 10% v kostní dřeni a na CMML-2 s počtem blastů v periferní krvi 5–19 % a v kostní dřeni 10–19 %. Nově je ve WHO klasifikaci zařazen MDS neklasifikovatelný a tzv. 5q minus syndrom (5q-syndrom).

5q- syndrom

5q- syndrom je jediná podjednotka MDS charakterizovaná pomocí cytogenetiky a to izolovanou delecí dlouhého raménka chromozomu 5 v místě 5q31-q32. V kostní dřeni u 5q- syndromu je přítomno pod 5 % blastů, typická dysmegakaryopoéza s hypolobulárními jádry (viz obr. 1) a makrocytární anémie v periferní krvi.

Pacienti mají velmi dobrou prognózu, medián přežití je 145 měsíců a jen 10 % progreduje do AML. Avšak často mívají závažnou makrocytární anémii, v jejíž léčbě se v poslední době uplatňuje lenalidomid (chorobu modifikující lék, používaný v terapii mnohočetného myelomu) (8, 17). V rámci 5q- syndromu byla provedena analýza deletovaného segmentu, bez nálezu mutovaného genu, a proto se předpokládá, že právě haploinsuficience některého genu v tomto úseku by mohla hrát roli. V tomto úseku se nacházejí mimo jiné dva kandidátní geny a to SPARC a RPS14. SPARC je tumor-supresor účastnící se regulace vazby buňky na extracelulární matrix, kterou negativně ovlivňuje. Zároveň však negativně ovlivňuje i buněčnou proliferaci, angiogenezi a působí proapoptoticky. Haploinsuficience genu SPARC tak může napomáhat zvýšené adhezi maligního klonu k podpůrným buňkám stromatu a usnadňovat proliferaci maligního klonu. Gen RPS14 kóduje jeden z proteinů malé podjednotky ribozomů, jehož haploinsuficience blokuje vyzrávání erytroidních prekurzorů. Společně se tyto změny mohou významně podílet na klinickém obrazu 5q- syndromu (4).

WHO klasifikace 2008

Nová WHO klasifikace MDS z roku 2008 již rozlišuje ve skupině refrakterních cytopenií jednotlivé dysplastické linie a vytváří tak novou jednotku – refrakterní cytopenie s dysplazií v jedné řadě, kam spadá refrakterní anémie, refrakterní neutropenie a refrakterní trombocytopenie (20). Pro tuto diagnózu je nutno 10 a více procent dysplastických buněk v jedné z myeloidních linií v kostní dřeni a cytopenie v jedné nebo dvou řadách (ale ne pancytopenie) v periferní krvi. Případy s refrakterní neutropenií a refrakterní trombocytopenií byly dle starší WHO klasifikace řazeny mezi MDS neklasifikovatelný. Ve skupině refrakterních anémií s nadbytkem blastů přítomnost Auerových tyčí dle WHO 2008 zařazuje jednotku do více pokročilé skupiny RAEBII bez ohledu na procento blastů v kostní dřeni či periferní krvi. Ve skupině refrakterní cytopenie s multilineární dysplazií se již dále nerozlišuje, zda jsou přítomny či chybí prstenčité sideroblasty. MDS neklasifikovatelný podle WHO 2008 zahrnuje pacienty s pancytopenií a dysplazií v jedné řadě. Pod MDS neklasifikovatelný patří i pacienti s dysplazií pod 10 % v jedné či více myeloidních řadách a cytogenetickým nálezem, který je považován za předpokládaný důkaz pro přítomnost MDS (tab. 3 (19, 20)). Dále 5q- syndrom je nově přejmenován na MDS s izolovanou delecí 5q (tab. 4 (7, 18)).

Ve skupině překryvných MDS/MPD syndromů v podjednotce refrakterní anémie s prstenčitými sideroblasty a významnou trombocytózou (RARST) snižuje WHO 2008 práh počtu trombocytů z 600 na 450x10⁹ /l. U této jednotky byl také v přibližně 50 % případů zjištěn výskyt mutace V617F kinázy JAK2, což podtrhuje její částečný myeloproliferativní původ (7, 9–13). Rozdělení chronické myelomonocytární leukemie na CMML-1 a CMML-2 zůstává zachováno. Termín myeloproliferativní onemocnění byl nahrazen termínem myeloproliferativní neoplazie (19).

Určení prognózy, IPSS, WPSS

Pro správné určení rizika a zvolení optimální léčebné strategie je klíčový prognostický skórovací systém. V minulosti nepříliš rozšířené byly např. Bournemouth, Spanish, Düsseldorf nebo Lille skóre (5). Doposud používaným ,,zlatým standardem“ se stal až International Prognostic Scoring System (IPSS) z roku 1997 (6). IPSS vychází z FAB klasifikace a rozlišuje pacienty podle procenta blastů v kostní dřeni, počtu dysplastických linií a karyotypu do čtyř rizikových skupin, které se mezi sebou statisticky významně liší mediánem celkového přežití a vývoje v AML (tab. 5 a 6).

IPSS však hodnotí riziko a medián přežití pouze v čase stanovení diagnózy, nerespektuje progresi choroby, což mnohdy znesnadňuje rozhodování ohledně další léčebné strategie. IPSS je založen na FAB klasifikaci, což v současné době s platnou WHO klasifikací poněkud ztrácí na významu. Z toho důvodu vytvořil Luca Malcovati a spol. dynamický prognostický skórovací systém – tzv. WHO Classification Based Prognostic Scoring System, na WHO klasifikaci založený prognostický systém (WPSS). WPSS vychází z retrospektivní studie, která si kladla za cíl nalézt nejvýznamnější prognostické faktory pro MDS a to nejen v čase stanovení diagnózy, ale také v průběhu choroby a vytvořit tak dynamický skórovací systém k předpovědi rizika pro MDS v libovolném časovém bodě (3). Ve studii byly zahrnuty dvě kohorty pacientů, italská skupina de novo diagnostikovaných MDS pacientů (426 pacientů), na které byly rizikové faktory stanoveny a německá validační skupina 739 de novo diagnostikovaných MDS pacientů, na které byly rizikové faktory validovány. Diagnóza MDS byla překlasifikována dle WHO klasifikace z roku 2002. Data se sbírala nejen v době stanovení diagnózy, ale u určitého počtu pacientů také opakovaně v průběhu onemocnění. Na základě opakovaných odběrů dat se WPSS riziko v čase měnilo v 55 % případů pro změnu ve WHO klasifikaci, v 11 % pro změnu cytogenetického rizika a v 30 % pro závislost na krevních transfuzích (3). Tato retrospektivní analýza, uveřejněná v roce 2007, označila, že mezi nejvýznamnější rizikové faktory patří WHO klasifikace, karyotyp a počet transfuzí erytrocytů (tab. 7 a 8 (3)).

Počet transfuzí odráží závažnější stupeň anémie a tím i agresivnější průběh choroby, statisticky významně snižuje celkové přežití a zvyšuje riziko vývoje v akutní leukemii (16). V průběhu onemocnění se však projevuje nežádoucí efekt přetížení železem. Nejpodstatněji je potřeba transfuzí jako negativní rizikový faktor vyjádřena u nízkého rizika (3). Dle WPSS skóre jsou pacienti rozděleni do pěti prognostických skupin (tab. 9). Obě skupiny pacientů (italská a německá) se mezi sebou statisticky významně nelišily. WPSS je tak dynamický skórovací systém, který umožňuje odhadnout riziko nejen v době stanovení diagnózy, ale také v průběhu choroby. Pacienti zůstávají v určitém riziku tak dlouho, jak dlouho je jejich onemocnění stabilní. Pokud dojde k progresi choroby a splní kritéria pro rizikovější skupinu, přesunou se do této skupiny a medián přežití i pravděpodobnost vývoje v AML odpovídá nově určenému riziku (3, 14). Dále bylo zjištěno, že u pacientů s velmi nízkým rizikem, se délka celkového přežití statisticky významně neliší od běžné populace, proto tito pacienti profitují z odložení terapie do doby, než splní kritéria přeřazení do více rizikové skupiny (3).

Závěr

V součastné době by měl být MDS syndrom zařazený dle WHO klasifikace a zhodnocena příslušná riziková skupina. Jen tak lze správně zvolit optimální léčebnou strategii. WPSS přestavuje dynamický skórovací systém, sloužící k přesnějšímu odhadu rizika a zvolení léčebného postupu (3, 15).

MUDr. Marie Žídková
Oddělení klinické hematologie
Fakultní nemocnice v Hradci Králové
Sokolská 581
500 05 Hradec Králové
e-mail: marie.zidkova@post.cz