AKTUÁLNÍ INFORMACE O KARCINOMU PROSTATY

EPIDEMIOLOGIE, VÝZKUM

Časná detekce karcinomu prostaty (KP) může být zlepšena použitím nových biomarkerů jako jsou „autoantibody signatures“. Wang et al popsal použití 22fágového- peptidového detektoru, který měl 88% specificitu a 82% senzitivitu při rozlišení mezi skupinou pacientů s karcinomem prostaty a skupinou kontrolní. Je třeba podotknout, že v kontrolní skupině nebyl prováděn screening ani biopsie a protilátky by mohly být indukovány biopsií prostaty ve skupině s karcinomem. 30% falešná pozitivita této metody byla zachycena po radikální prostatektomii, u pacientů s hormonálně rezistentním KP (HRKP) a s karcinomem plic. Tyto protilátky proti peptidům odvozené od tkáně KP mohou být použity jako základ pro screening KP [1,2].

Experimentální a epidemiologická data ukazovala na možný benefit suplementace vitaminem E ve smyslu prevence zhoubných nádorů a kardiovaskulárních onemocnění. Výsledky randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) však ukázaly, že dlouhodobé užívání vitaminu E v dávce 400 m.j. denně nesplňuje ani jeden z výše uvedených předpokladů, a může být dokonce příčinou zvýšeného výskytu srdečního selhání [3].

KP A OBEZITA

Řada předchozích studií přinesla kontroverzní výsledky ohledně spojitosti mezi KP a tělesnou konfigurací. Liu et al se pokusili tuto souvislost (mezi rizikem KP a jeho agresivitou a váhou, výškou, BMI a LBM - Lean Body Mass) najít ve studii, která zahrnula příbuzné z institucí v Clevelandu a Detroitu. I když nebylo nalezeno žádné spojení mezi KP a výškou a BMI, bylo zjištěno, že existuje nepřímá úměra mezi muži s vyšším LBM a KP (ve smyslu agresivnějšího onemocnění a jeho začátkem ve vyšším věku) [4].

Studie Barqawiho et al vycházela z informací získaných při screeningu 12 943 mužů, z nichž 4 458 mělo simultánně měřeno celkové i komplexní PSA. U pacientů byl kalkulován BMI a multivariační regresní analýzou zjišťován vztah mezi BMI a hodnotami PSA. Bylo zjištěno, že hodnoty celkového i komplexního PSA lineárně klesají s narůstajícím BMI, což může maskovat přítomný KP [5].

S.J. Freedland z Johns Hopkins ve své studii poukazuje naopak na to, že vyšší BMI je spojen s zvýšenou pravděpodobností diagnostiky KP, který má navíc vyšší Gleasonovo skóre. V terciárních centrech by BMI neměl vést ke zrazování pacientů od provedení radikální prostatektomie (RP), protože bylo prokázáno, že není spojena s vyšším výskytem močových i sexuálních komplikací negativně ovlivňujících kvalitu života [6].

Jiná skupina spoluautorů se stejným hlavním autorem analyzovala výsledky 2 796 mužů, kteří podstoupili RP a zjistila, že u těch s mírnou obezitou dochází ke 30% nárůstu artificiální incize operatérem do prostatické kapsuly, a u pacientů s těžší obezitou až k 57% nárůstu. Prokázali, že BMI koreluje signifikantně s nepříznivými patologickými faktory (extrakapsulární šíření nádoru, pozitivní chirurgické okraje, postižení lymfatických uzlin, Gleasonovo skóre) a s pooperačním výskytem biochemické progrese onemocnění. Konstatují, že je pravděpodobné, že obézní muži mají agresivnější KP [7].

Data z studie CaPSURE (Cancer of the Prostate Strategic Urologic Research Endeavor) analyzoval W.W. Bassett a hledal souvislost mezi BMI a recidivou KP po RP. K dispozici byly údaje od 2 131 mužů a bylo prokázáno, že s nárůstem BMI se zvyšuje riziko recidivy KP. U BMI >35 je toto riziko dokonce až 1,7násobné. Obezita je tedy nezávislý předpovědní faktor recidivy KP [8].

Z jiné databáze, ale souměřitelné velikosti, vychází a k odlišným výsledkům dochází K.N. Mallah a skupina kolem P. Scardina v New Yorku. Na základě retrospektivní analýzy 2 210 pacientů, kteří měli provedenu RP v Memorial Sloan- Kettering Cancer Center, nalezli pouze slabou souvislost mezi BMI, inverzním BMI (1/BMI) a rizikem progrese onemocnění KP [9].

KP A STATINY A NESTEROIDNÍ ANTIREVMATIKA

M.S. Cyrus-David et al provedli studii, v rámci níž hledali souvislost mezi podáváním statinů a hodnotou PSA. Vyšetřovali skupinu 90 pilotů leteckých společností, z nichž 15 dostávalo z důvodu hypercholesterolemie statiny a 85 nikoliv. Zjistili, že u léčených pacientů došlo k signifikantnímu poklesu PSA (o 41 %) oproti kontrolní skupině, v níž došlo naopak k 38% nárůstu. Uzavírají, že možná souvislost existuje, ale výsledky musí být potvrzeny větší studií. Pokud budou potvrzeny, mohl by vzniknout racionální podklad pro studii zkoumající tuto skupinu léků ve vztahu k možné chemoprevenci KP. O možném mechanizmu účinku se spekuluje v souvislosti s ovlivněním metabolizmu cholesterolu a steroidních hormonů [10].

Na otázku, zdali podávání statinů může snížit riziko vzniku KP se snaží odpovědět J. Shannon z Portlandu a jeho spolupracovníci. Výstupem jejich studie je závěr, že statiny mohou snižovat riziko KP, a tento projektivní účinek souvisí především s celkovou dobou podávání statinu nežli s dávkou nebo druhem preparátu a je vyjádřen výrazněji pro agresivnější KP (Gleasonovo skóre ≥ 7) [11].

Rozsáhlá metaanalýza 86 936 pacientů ze 27 randomizovaných prospektivních studií, v nichž byly statiny užity z důvodu primární nebo sekundární prevence onemocnění koronárních cév, přináší závěr, že statiny nemají žádný efekt ani na incidenci ani na úmrtí na karcinom a týká se to jakéhokoliv karcinomu či statinu [12].

E.J. Jacobs et al na výsledcích velké studie (zahrnující 70 144 mužů, u kterých bylo během sledování identifikováno 4 853 případů KP) ukázali, že dlouhodobé podávání nesteroidních antirevmatik je spojeno s mírným snížením rizika KP [13].

KP A SCREENING, DIAGNÓZA A PROGNÓZA

Skupina kolem J. Epsteina se pokusila odpovědět na otázku vlivu rozsahu prováděné biopsie prostaty (6 vzorků 8 vzorků) na detekci KP při opakované biopsii provedené během 1 roku po 1. biopsii, která detekovala PIN (Prostatic Intraepithelial Neoplasia) vysokého stupně (HGPIN). M. Herawi et al prokázal, že pokud je při 1. biopsii odebráno více vzorků, opakovaná biopsie během 1 roku patrně nezbytná není, pokud nejsou přítomny další klinické indikátory ukazující na přítomnost KP [14].

Autoři ze San Antonia analyzovali skupinu 211 pacientů, kteří zemřeli na KP: 67 % z nich mělo diagnózu provedenu na základě screeningu, 82 % z nich mělo PSA > 10 ng/ml, 27 % klinické stadium T3a, 43 % Gleasonovo skóre ≥ 8 (tedy velmi nepříznivé faktory). Ale pořád významné množství pacientů, kteří také zemřeli na KP, mělo relativně příznivé prognostické faktory - tedy se ukazuje, že spolehnout se na ně, nemusí být tím správným řešením. Potřeba dokonalejších markerů prognózy je zřejmá. Léčit KP takto, je příliš pozdě [15].

Studie autora H. Zhue z Catalonovy skupiny analyzovala výsledky screeningového programu, který podstoupila skupina 20 788 mužů, kteří měli původní PSA < 2,6 ng/ml. Z tohoto počtu došlo během sledování k nárůstu PSA > 2,5 ng/ml a detekci KP u 523 pacientů. Z nich 297 následně podstoupilo RP (223 mělo nakonec PSA 2,6-4,0 a 74 mělo PSA > 4,0). Ti ze skupiny s menší hodnotou PSA měli menší objem nádoru (2,6 ml vs 3,3 ml), nižší stadium nádoru (81 % pT1-T2 vs 71 % pT1-T2) a menší progresi (6 % vs 16 %). Nebyl rozdíl ve výskytu klinicky nesignifikantních nádorů mezi oběma skupinami. Biopsie u mužů s PSA v rozmezí 2,6–4,0 ng/ml může vést k detekci klinicky významných KP [16].

Do screeningového projektu z Tyrol bylo zařazeno celkem 3 446 mužů s PSA v rozmezí 2,0–10,0 ng/ml (F/T < 18 %). V podskupině s rozmezí PSA 2,0–3,9 ng/ml byl KP detekován u 21 %, v podskupině s rozmezí PSA 4,0–10,0 ng/ml byl KP detekován u 30 %. V podskupině s nižším PSA byl KP Gleasonova skóre ≥ 7 zjištěn u 24 % mužů, zatímco v podskupině s vyšším PSA mělo KP vyššího Gleasonova skóre 33 % mužů. KP v rozmezí nižších hodnot PSA se vyskytoval u mladších mužů, kteří měli menší prostatu a nádor, měl nižší stadium. Více nežli 1/3 mužů s KP diagnostikovaným v rámci této studie se nacházela ve skupině s rozmezím PSA 2,0–3,9 ng/ml [17].

Kalifornská studie analyzovala hodnoty PSA zjišťované u bělochů i černochů v mladém dospělém věku (průměrný věk 34 let), kteří byli zařazeni v letech 1959–1966 jako otcové novorozenců do studie CHDS (Child Health and Development Study) a sledovani několik desetiletí. Bylo hodnoceno následné riziko vzniku KP. Jestliže je kupříkladu ve 30 letech hodnota PSA > 0,55 ng/ml, tito muži mají 5,7násobné riziko vniku KP ve věku mladším 65 let. Je proto moudré tyto muže sledovat pečlivě již od mladšího věku [18].

Další studie od skupiny kolem Catalony zjišťovala výsledky screeningového programu dle Guidelines American Cancer Society. 10 174 hodnocených mužů mělo původně hodnotu PSA < 2,6 ng/ml, normální digitální rektální vyšetření prostaty a byli vyšetřováni každoročně. U 232 (2,3 %) z nich byl posléze diagnostikován KP. Medián hodnoty PSA v době diagnózy byl 3,1 ng/ml, 79 % nádorů byly nádory ohraničené na prostatickou žlázu, 86 % z nich bylo klinicky signifikantních, 2 % agresivních a pokročilých a pouze 13 % posuzováno jako neškodné nádory. Autoři uzavírají, že screeningové aktivity detekují signifikantní nádory v kurabilním stadiu [19].

W. Siu et al z Michiganu ve své studii na souboru biopsií prostaty provedených u 740 mužů srovnávali výsledky sextantové biopsie s biopsií rozšířenou (10 nebo více vzorků). Prokázali, že protokol rozšířené biopsie zvyšuje pravděpodobnost detekce 1,5násobně, přičemž výskyt klinicky nesignifikantního KP se mezi oběma skupinami nelišil. Jediný nezávislý parametr, který nejlépe předpovídal přítomnost klinicky nesignifikantního nádoru, byla PSA-denzita (PSAD) [20].

Jeden z velmi důležitých výstupů ze studie PCPT (Prostate Cancer Prevention Trial) ukázal, že i u mužů se zdánlivě normální hodnotou PSA < 4,0 ng/ml mělo 21,9 % detekovaný KP. PSA se ukazuje jako velmi důležitá kontinuální proměnná: její zvyšování je spojeno se zvyšováním rizika přítomnosti KP a zvyšováním rizika agresivního KP vyššího Gleasonova skóre [21].

Skupina německých autorů z nemocnice Charité v Berlíně hodnotila přínos PSAD a f/tPSA pro detekci KP v rozmezí celkového PSA 2–20 ng/ml. S 95% senzitivitou pro detekci KP byla PSAD lepší než podíl fPSA, ale platilo to pouze pro hodnoty celkového PSA < 4 ng/ml. Pro dosažení této senzitivity je třeba použít hraničních hodnot PSAD pro celkové PSA v rozmezí 2–4 ng/ml = 0,05, pro celkové PSA v rozmezí 4–10 ng/ml = 0,10 a pro celkové PSA v rozmezí 10–20 ng/ml = 0,19 [22].

Carsten et al dále potvrdil ve své srovnávací studii velkou variabilitu výsledků PSA při použití testovacích souprav různých výrobců, a to jak pro celkovou hodnotu PSA, tak pro volné PSA a jejich poměr. Rozdíly jsou způsobeny různou standardizací [23].

S. Weinmann et al hodnotili výsledky screeningu KP pomocí PSA a digitálním rektálním vyšetřením (DRV) ve vztahu k mortalitě na KP a zjistili, že screening pomocí DRV byl spojen se snížením mortality na KP. Pro nedostatek informací týkajících se PSA nemohli podobné hodnocení provést pro PSA-screening samostatně [24].

Poměrně značná publicita byla věnována studii J. Concata et al, kteří ze srovnání pacientů, kterým byla poskytována péče ve VA nemocnicích a kteří zemřeli na KP a žijících kontrol vyvozují, že screening KP není účinný ve snižování mortality na toto onemocnění. Studie má však řadu nedostatků, ke kterým je třeba se kriticky postavit. Doba sledování je příliš krátká (pouze 4–8 let), screening podstoupilo pouze 14 % pacientů, střední doba věku byla 72,5 roku, 25 % pacientů mělo metastázy v době diagnózy, pouze 42 % bylo léčeno RP nebo ozářením, 35 % bylo léčeno hormonální léčbou a 27 % zemřelo na KP [25]. Dalšími autory, kteří ukazují na prediktivní význam kinetiky PSA pro výsledek léčby, je D.A. Patel se spolupracovníky. Pacienti, kteří měli velocitu PSA (PSAV) < 2 ng/ml/rok, měli pravděpodobnost 5letého přežívání bez progrese 89%, zatímco ti s PSAV > 2ng/ml/rok pouze 73%. PSAV > 2ng/ml/rok byla spojena s 3násobným rizikem recidivy onemocnění. Za nezávislý předpovědní faktor bylo možno považovat pouze PSAV a Gleasonovo skóre, nikoliv bioptická kritéria [26]. G. Welsh ve své publikaci upozorňuje na to, že snížení hraniční hodnoty PSA pro biopsii prostaty na 2,5 ng/ml zdvojnásobí počet mužů definovaných jako abnormální v USA až na 6 milionů. Do definitivního průkazu, že screening je efektivní, zvýší nejenom počet mužů, kteří podstoupí biopsii, ale i počet mužů, kteří budou potencionálně zbytečně léčeni. Hlavní limitací jeho publikace je skutečnost, že uvažované 10leté riziko úmrtí na KP je příliš krátká doba [27]. KP A HISTOPATOLOGIE Je možné předpovědět klinicky nesignifikantní KP z biopsie? J. Epstein et al z Johns Hopkins provedli u 103 vzorků prostat získaných při RP saturační biopsii. Všichni pacienti měli předpovězen klinicky nesignifikantní KP z biopsie před operací (žádný z vzorků nebyl postižen ve více než z 50 % rozsahu nádorem, Gleasonovo skóre < 7 a méně než 3 vzorky byly zasaženy nádorem). Za nesignifikantní při RP byl považován nádor ohraničený na prostatu, který neobsahoval Gleasonův typ 4 nebo 5 a objem nádoru byl < 0,5 cm3. Pomocí standardního bioptického schématu byl v 71 % nádor určen správně jako nesignifikantní, ale v 29 % byl klasifikován nesprávně, protože byl ve skutečnosti signifikantní. Jestliže byl pomocí saturační biopsie předpokládán signifikantní nádor, pravděpodobnost přítomnosti nesignifikantního nádoru byla 11,5% (výskyt falešně pozitivního výsledku), a jestliže byl pomocí saturační biopsie předpokládán nesignifikantní nádor, pravděpodobnost přítomnosti signifikantního nádoru byla 11,5% (výskyt falešně negativního výsledku). Autoři konstatují, že saturační biopsie předpovídá přesněji objem nádoru i jeho histologickou diferenciaci, a tak umožňuje lépe vybrat vhodné kandidáty pro watchful waiting [28]. Protože víme, že i z těch pacientů, kteří splnili tato kritéria z biopsie, u 37 % nakonec onemocnění stejně progredovalo, je obtížné předpovědět skutečně klinicky nesignifikantní nádor. Skupina kolem R. Babaiana z Houstonu dále potvrdila již publikovaný závěr, že bioptický vzorek s tumorem rozsahu delším nežli 7 mm nebo pozitivní vzorek z báze s tumorem jakékoliv délky, jsou spojeny s 33% pravděpodobností pronikání nádoru přes prostatickou kapsulu, zatímco u nádorů, které tato kritéria nesplňují je tato pravděpodobnost pouze 4,6%. Autoři považují tato kritéria za vhodnou předoperační pomůcku pro výběr pacientů k nervy-šetřící operaci [29]. A. Jemal et al shrnuli ve své publikaci poznatky o zkoumání vztahu geografických rozdílů v mortalitě na KP v USA a různého přístupu ke zdravotní péči v USA. Úmrtí na KP koreluje s onemocněním v pozdním stadiu, které nepřímo úměrně koreluje se screeningem PSA. Tedy PSA-screening koreluje nepřímo úměrně s mortalitou na KP; 10–30% geografická variabilita mortality na KP může korelovat s rozdílným přístupem ke zdravotní péči [30]. L. Cheng et al se v této práci snažili nalézt patologické proměnné z biopsie, které měly významnou předpovědní hodnotu pro stanovení nádoru malého objemu. V univariační logistické regresi splňovala tato kritéria řada faktorů, v multivariační analýze podmínky splňovaly především nejvyšší procento rozsahu adenokarcinomu z kteréhokoliv místa a počet pozitivních biopsií [31]. Je dobře známo, že jsou rozpory v korelaci mezi rozsahem tumoru zjištěným při biopsii a konečným objemem tumoru zjištěným při histopatologickém vyšetření definitivního preparátu odstraněného při radikální prostatektomii. Tuto korelaci zkoumali dále T.J. Guzzo et al a zjistili, že pokud při biopsii s odběrem 12 vzorků nalezli 1 mikroskopické ložisko, tumor byl menší než 5 % v 75 % případů, zatímco při provedení biopsie s odběrem 6 vzorků a nálezem 1 mikroskopického ložiska byl malý objem tumoru nalezen ve 34 % případů. Podle této studie může 1 mikroskopický fokus nádoru nalezený při biopsii prostaty sloužit jako předpovědní faktor rozsahu definitivního patologického nálezu, a platí to tím více, čím větší počet vzorků je odebrán [32]. M. A. Vira s kolektivem se ve své studii snažili najít souvislost mezi výsledkem léčby KP radikální prostatektomií (přežívání bez biochemické recidivy) u pacientů s Gleason skóre 7 (3 + 4 vs 4 + 3) a počtem pozitivních bioptických vzorků. I když primární Gleason grade má prediktivní význam, množství pozitivních biopsií (pozitivita více nebo méně než 50 % odebraných vzorků) jsou významnějším faktorem pro předpověď přežívání bez biochemické recidivy [33]. Žádný jasný závěr a doporučení nepřináší publikace G. Andriole et al přesto, že na základě rozsáhlé rešerše ve MEDLINE se snažila přinést odpověď na interpretace studie PCPT (Prostate Cancer Prevention Trial) informující o snížení incidence KP pacientů užívajících finasterid se současným zvýšení detekce špatně diferencovaných nádorů. Na tomto efektu se může podílet hormonální ovlivnění buněčné architektoniky a zmenšení objemu prostaty, minimalizující chybu při provádění biopsie [34]. B.J. Carver z Memorial Sloan-Kettering Cancer Center v New Yorku ve své studii ukázali, že finasterid při dlouhodobém užívání patrně nezabraňuje správnému posouzení Gleason grade a předpovědi biochemické recidivy. Gleason grade tak zůstává důležitým prognostickým faktorem i u mužů užívajících fiansterid [35]. M. Rubin et al ve své studii zahrnující 56 pacientů s KP léčených finasteridem alespoň 6 měsíců, 56 kontrolních pacientů bez hormonální léčby a 44 pacientů po 3měsíčním působení LHRH agonistů ukázali, že na rozdíl od LHRH finasterid přináší výsledky srovnatelné s kontrolní skupinou a nemá tedy při dlouhodobém užívání morfologické změny na buněčnou architekturu [36]. Další interpretace ze studie PCPT pochází z publikace R.D. Etzioniho et al. Ukázalo se, že finasterid zpomaluje PSA- -velocitu (PSAV) u pacientů s KP. U případů bez detekovaného karcinomu ke konci studie finasterid snížil PSA o 5 %, zatímco ve skupině s placebem došlo ke zvýšení o 3 %. Ve skupině s KP se PSAV liší podle typu detekovaného karcinomu a grade nádoru. U pacientů, kteří užívají finasterid déle než 1 rok je třeba k tomu, abychom určili, zdali je PSA v normálních mezích, určité korekce. Násobení 2 se doporučuje u pacientů užívajících finasterid 2 roky, ale u těch kteří ho užívají 7 let je násobek 2,5. Pokud narůstá PSA u pacientů na finasteridu, není to dobře. [37]. Celkový dopad studie PCPT (kdyby byla aplikována do klinické praxe) na mužskou populaci starší 55 let v USA se ve své publikaci snaží odhadnout J. Unger et al. Snížením výskytu nově diagnostikovaných případů KP vlivem medikace finasteridu o 24,8 % autoři odhadují ušetřit celkem 316 760 „člověkoroků“, současným absolutním zvýšením detekce nádorů s vysokým grade o 6,9 % se tento počet ušetřených „člověkoroků“ sníží na 262 567. Nicméně vliv na mortalitu celé populace by byl značný. Autoři uvádí, že potencionální negativní efekt zvýšení počtu detekovaných špatně diferencovaných nádorů by byl vyvážen celkovým snížením incidence [38]. Hlavní důvod pro 25% snížení výskytu KP u pacientů léčených finasteridem je, že 15 % z nich odmítlo podstoupit biopsii. Procento pacientů s pozitivní biopsií: 29,5 % pacientů užívalo placebo vs 26,5 % finasterid - tedy 3% rozdíl a 10% snížení výskytu KP ve skupině s finasteridem. Potencionální benefit by se takto snížil o 60 %. Celkový benefit z léčení všech mužů finasteridem by byl spojen s významným nárůstem nákladů a nežádoucích účinků (P.C. Walsh - osobní sdělení). Odhadnout efekt prevence finasteridu na celkové přežívání se ve své publikaci pokouší zhodnotit Y. Lotan et al se závěrem, že tento efekt může být příznivý, obzvláště když předokládáme, že finasterid neovlivňuje Gleasonovo skóre [39]. W.J. Catalona na celou problematiku pohlíží poměrně skepticky. Domnívá se, že nedochází k prevenci KP, pouze finasterid působí supresi KP nízkého grade, ale nikoliv grade vyšších. PSA klesá tak, jak dochází k potlačení KP nízkých grade a BPH, zatímco KP vysokého grade roste dál, PSA pak narůstá a KP vyšších grade predominuje (W.J. Catalona - osobní sdělení). KP A WATCHFUL WAITING Ze studie PCPT vyplývá, že detekce KP byla 24 %, zatímco incidence je pouze 17 % a mortalita 3 %. Z těchto čísel vystupuje do popředí problematická otázka problematické „overdetection“. Na základě dat z Johns Hopkins však J. Epstein uvádí, že pouze 16–25 % RP prováděných v Johns Hopkins je provedeno pro tzv. nesignifikantní KP. KP A OTEVŘENÁ OPERACE O tom, že výskyt pozitivních chirurgických okrajů má skutečně negativní dopad na prognózu pacienta, přesvědčují P. Swindle a skupina kolem dr. Scardina. Z 1 369 operovaných pacientů nalezli pozitivní chirurgické okraje u celkem 179 (12,8 %) z toho 6, 8 % u stadia T2 a u 23 % u stadia T3. Uzavírají, že pozitivní chirurgické okraje představují nezávislý nepříznivý prognostický faktor 10letého přežití bez progrese onemocnění společně s Gleasonovým skóre, stadiem onemocnění a hodnotou PSA [40]. Negativní vliv pozitivních chirurgických okrajů zdůrazňuje také multicentrická studie hodnotící vliv PSA, Gleasonovo skóre, stadia a pozitivitu chirurgických okrajů u celkem 5 831 pacientů léčených radikální prostatektomií. Riziko recidivy zvyšovala nejvíce právě přítomnost pozitivních okrajů - 3,7násobně, za další rizikové faktory je možno považovat Gleasonovo skóre v rozmezí 7–10 a/nebo postižení lymfatických uzlin [41]. Význam výskytu pozitivních chirurgických okrajů je třeba obzvláště zdůraznit v souvislosti s moderními (laparoskopickými, roboticky asistovanými) technikami, které jsou často spojeny s jejich větším výskytem a bývají nesprávně bagatelizovány. Korelaci mezi předoperační hodnotou PSA a přežívání po RP bez biochemické progrese u pacientů s KP stadia T1c analyzovala skupina autorů kolem W. Catalony. Byla prokázána korelace ve smyslu „čím nižší PSA, tím vyšší pravděpodobnost KP ohraničeného na prostatickou žlázu, nižší pravděpodobnost výskytu karcinomu Gleasonovo skóre 7 a vyššího a vyšší pravděpodobnost 10letého přežívání bez biochemické progrese“ [42]. Skupina z Baltimore kolem A. Partina a P. Walshe ve své publikaci jasně zdůvodňuje, že doba PSA stále není překonána. Předoperační PSA přímo úměrně koreluje s onemocněním vyššího grade a nepříznivými patologickými nálezy. Zvyšující se hodnota PSA dále koreluje s narůstajícím rizikem biochemické progrese, a to dokonce i pro muže s předoperačním PSA < 10 ng/ml. Konstatují, že navzdory všem limitacím zůstává PSA stále nejlepším tumorovým markerem pro KP [43]. Autoři ze stejného pracoviště publikovali tentokrát v Journal of American Medical Association analýzu výsledků 379 případů biochemické recidivy po RP. Střední doba do biochemické recidivy byla 3,5 roku, 5-, 10- a 15leté přežití specifické pro KP bez biochemické recidivy bylo 93 %, 73 % a 55 %. Nejvýraznější negativní prediktivní faktory mortality na KP jsou Gleasonovo skóre > 7, doba do vzniku recidivy < 3 roky, PSA DT (< 3 vs 3-9 vs 9–15 vs > 16) měsíců. Během 16 let sledování nebylo dosaženo mediánu doby do úmrtí. Uvedené klinické parametry (PSADT, Gleasonovo skóre, doba od operace do biochemické recidivy) mohou pomoci stratifikovat pacienty dle rizika mortality specifické pro KP po RP a mohou pomoci identifikovat pacienty s vysokým rizikem po biochemické recidivě, kteří zasluhují zařazení do studií s agresivním terapeutickým přístupem [44]. Radikální prostatektomie je operace s nízkým rizikem mortality i závažných komplikací. S. Alibhai et al ve své publikaci ukazují na to, že komorbidity pacienta jsou daleko silnějším faktorem předpovídajícím komplikace, nežli samotný věk pacienta. Riziko pooperační mortality po RP je relativně nízké i pro starší jinak zdravé muže (70–79 let věku) a činí 0,66 % [45]. Příčinnou souvislost mezi RP a výskytem ingvinální hernie podporuje studie J. Stranna et al. Incidence vzniku kýly byla daleko vyšší u pacientů s KP operovaných RP (8,6 %) nežli u skupiny s nemetastatickým KP řešené neoperačními metodami (2,4 %) [46]. A. Burnett z Johns Hopkins ukazuje na dnešní šanci zachování erekce po RP pro 60-85 % operovaných mužů. Je třeba si uvědomit, že může trvat až 2 roky rekonvalescence k obnovení erektilní funkce a doporučuje časnou rehabilitaci [47]. KP A LAPAROSKOPICKÁ A ROBOTICKÁ OPERACE Velmi pěkné výsledky publikovala v loňském roce skupina autorů kolem Manona z Detroitu. Na skupině 300 operovaných pacientů ve 269 případech (89,7 %) popisují průběh jako ideální. Neplánové pooperační návštěvy lékaře se vyskytly pouze v 4,7 % případů (pro retenci a hematurii). Komplikace chirurgického typu se vyskytly v 5,3 % případů. Je docela překvapující, že při transperitoneálním přístupu je komplikace typu oblenění střevní peristaltiky popisována pouze v 5 případech. Profesor Catalona výsledky veřejně komentoval během svého pódiového vystoupení na kongresu Americn Urological Association v Atlantě slovy, cituji: „Příliš dobré výsledky, než aby se jim dalo věřit.“ [48]. R. Vipul et al popisují výsledky roboticky asistované RP při procesu učení týmu urologa trénovaného v laparoskopické operativě, operatéra zručného v otevřené operaci, operačního asistenta a 4 sester. Na zvládnutí naučení operace považují potřebné 25 případů. U 200 případů popisují 1 % peroperačních komplikací, dobu zavedení katétru v průměru 7,2 dne, dosažení kontinence u 98 % pacientů během 1 roku po operaci. Výskyt pozitivních chirurgických okrajů však u 10,5 % pacientů! [49]. Opět skupina kolem M. Menona s autorským kolektivem vedeným S. Kaulem popsala možnost techniky RP se zachováním předního listu laterální pelvické facie a dosáhla velmi pěkných výsledků ve vztahu k zachování erekce. Vyslovili hypotézu, že zachování nervů, které jsou nacházeny těsně pod fascií, umožní zlepšit možnost zachování erekce [50]. Je třeba zdůraznit riziko narušení onkologické bezpečnosti a to, že anatomické studie publikované v poslední době (Costello, Takenaka) upozorňují, že nervová vlákna v této lokalizaci probíhají k prostatě a nemají nic společného s vedením vzruchů nezbytných pro erekci. T. Ahlering et al popsali techniku roboticky asistované RP, při níž se snažili zcela vyhnout použití elektrokoagulace a klipů. Tímto způsobem operovali celkem 17 pacientů, výsledky zachování erektilní funkce však v publikaci uvedeny nejsou [51]. KP A RADIOTERAPIE Dobře známou je již skutečnost, že pacienti s KP, kteří jsou indikování k RP a před operací mají roční nárůst PSA vyšší než 2 ng/ml, mají přibližně 10 násobně vyšší mortalitu na KP bez ohledu na provedenou operaci. A. D´Amico se tato data pokusil prověřit rovněž pro pacienty léčené ozářením. Došel k závěru, že vyšší nárůst PSA než 2 ng/ml/rok je spojen se signifikantně vyšším rizikem mortality na KP, a to i pro pacienty s onemocněním klasifikovaným jinak jako nízce rizikové [52]. Konvenční radioterapie není ablačním výkonem, jak také zdůraznil ve své publikaci Kuban. K posuzování recidivy po RT se nejčastěji používají kritéria ASTRO nebo hodnota dosaženého nadiru. Tato kritéria je možno použít při všech formách RT, ale nejsou vhodná ke srovnání ozáření a metod operačních. O tom, že může být brachyterapie za určitých okolností ablační formou léčby, svědčí publikace M. Zelefského et al. Při hodnocení 2 693 pacientů léčených v 11 institucích se ukázalo, že 90 % pacientů, kteří byli za 8 let bez známek onemocnění, mělo PSA < 0,5 ng/ml [53]. A. Zietman ve své práci srovnává efekt konvenční RT (70 Gy) RT s vyšší dávkou (79 Gy). Při hodnocení 393 pacientů léčených zevním ozářením dospěli k závěrům, že vyšší dávka snižuje pravděpodobnost biochemické recidivy, má větší tendenci působit na tkáň oblačně a tento benefit je zřejmý u mužů s onemocněním vysokého i nízkého rizika bez zvýšení toxicity 3. stupně. Dávka může být zvýšená i do značného stupně, z hlediska minimalizace nežádoucích účinků je však patrně významnější její přesné zacílení [54]. Z Kanady pochází následující studie, ve které bylo 51 pacientů randomizováno k brachyterapii iridiem kombinované se zevním ozářením a 53 pacientů, kteří byli ozářeni pouze zevním ozářením. Lepších výsledků bylo dosaženo při kombinované léčbě ozářením, a to pokud se týká biochemického selhání i pozitivních výsledků biopsie po ozáření.Vyšší dávka aplikovaná v kratším čase tedy vede k lepší lokální i biochemické kontroly onemocnění [55]. Studie Denhama srovnává výsledky 3- a 6měsíční neoadjuvantní hormonální androgenní deprivace před a během ozáření pacientů s lokálně pokročilým KP u celkem 818 léčených pacientů, z nichž bylo pro analýzu k dispozici 802 pacientů (98 %). Při střední době sledování 5,9 let skupina s 6měsíční léčbou vykazovala mírně lepší výsledky přežívání bez biochemického selhání. Nebylo zatím možno hodnotit přežívání. Je však třeba zdůraznit, že použitou dávku ozáření 66 Gy není možno považovat za dávku dostatečnou [56]. D.P. Dearnaley et al z Anglie publikoval výsledky studie III. fáze srovnávající 2 dávky konformní RT (64 Gy a 74 Gy) v léčbě 126 pacientů s KP středního a vysokého rizika. Všichni pacienti dostávali 6měsíční neoadjuvantní androgenní deprivační terapii. Z hlediska přežívání bez biochemického selhání vykazovala jednoznačně lepší výsledky RT prováděna vyšší dávkou. Hormonální terapie rozhodně nenahradí vyšší dávku ozáření [57]. H. Copp et al léčili 93 pacientů s lokálně pokročilým KP (T2b, PSA > 10ng/ml, Gleasonovo skóre 7 nebo vyšší) zevním ozářením kombinovaným s brachyterapií 103Pd kombinovaným s neoadjuvantní hormonální deprivací a adjuvantní androgenní deprivací. Při průměrné době sledování 45 měsíců byla celková pravděpodobnost biochemického selhání (PSA > 2 ng/ml) 79 %, (ASTRO) potom 77 % [58]. N. Baxter et al analyzovali data ze SEER registru z let 1973–1994 u 30 000 mužů ozářených pro KP 55 000 mužů, kteří podstoupili RP. Poměr rizik vzniku karcinomu rekta u pacientů ozářených vs operovaných byl 1,7 (0,4 % vs 0,7 %), u karcinomu zbytku kolon riziko zvýšeno není. Lze tedy uzavřít, že RT působí zvýšené riziko vzniku karcinomu rekta, přičemž trvá 10–20 let nežli se riziko projeví. Je třeba si uvědomit, že současné techniky RT ozařují o přibližně 20 % méně objemu rekta ve srovnání s předchozími technikami, ale vyššími dávkami. Nad dopadem zůstává samozřejmě otazník [59]. Otazník se tímto nabízí i nad zatím nezkoumaným rizikem karcinomu močového měchýře. J. Pazona a skupina kolem Catalony publikovala výsledky retrospektivní analýzy 307 mužů po RP, kterým byla indikována salvage RT pro narůstající hodnotu PSA. Průměrná doba sledování po RP byla 9 let, od RT 5 let. 75 % pacientů dosáhlo hodnoty PSA < 0,3 ng/ml a 25 % mělo tuto hodnotu (tedy trvalá odpověď) 10 let po zahájení ozáření. Nedetekovatelné hodnoty PSA bylo dosahováno častěji u mužů s nižším PSA před ozářením a těmi, kteří neměli infiltrovány semenné váčky ani lymfatické uzliny [60]. Bolla publikoval výsledky velké randomizované evropské studie, v níž byli pacienti po RP s nádorem klasifikovaným jako pT3 okamžitě po operaci randomizováni k ozáření (60 Gy) nebo ke sledování a léčbě aplikované až odloženě (55 % RT, 23 % androgenní deprivace, 22 % observace). Ve všech skupinách vykázali časně ozáření pacienti signifikantně lepší výsledky, pokud se týká přežívání bez biochemické i klinické recidivy, zatím nebyl prokázán benefit pro celkové přežití. Výskyt toxicity léčby 3. stupně a vyšší byl mírně vyšší ve skupině ihned ozářených pacientů (4,2 % vs 2,6 %) [61]. A. Jani a J. Kao provedli rozsáhlý literární přehled analyzující srovnání radioterapie po RP podané v adjuvantním nebo záchranném (salvage) režimu z pohledu účinnosti i komplikací. Při zhodnocení 12 studií zahrnujících 1 060 pacientů dochází k závěru, že výhodnější je RT aplikovaná adjuvantně oproti salvage, pokud nejsou brány v úvahu komplikace aplikovaného ozáření. Při vzetí v úvahu komplikací se výhodnost posunuje na stranu záchranné terapie. Je třeba prospektivní studie srovnávající tyto 2 modality při posouzení kvality života i efektu kontroly nádoru [62]. Autoři následující publikace referují o randomizované studii srovnávající krátkodobé (8 Gy v jedné dávce) a déletrvající (30 Gy v 10 dávkách) paliativní ozáření bolestivých kostních metastáz u 898 pacientů s KP a karcinomem prsu, vyžadujících analgetickou terapii narkotiky. Výsledky ukázaly, že jednorázová dávka ozáření je srovnatelně účinná pokud se týká úlevy od bolesti (65 % vs 66 %) i možnosti vysazení léčby narkotiky (32 % vs 33 %). Krátkodobé jednorázové paliativní ozáření je stejně klinicky efektivní a méně nákladné [63]. KP A HORMONÁLNÍ LÉČBA Přes poměrně značně rozšíření medikamentózní androgenní deprivace (především na západ od našich hranic) se zdá, že se pozornost znovu upírá na metodu operační léčby. M. Issa et al z Atlanty referují o bilaterální prosté orchidektomii se zachováním nadvarlat. Operace byla provedena u 91 pacientů ambulantně v lokální anestezii. Průměrná doba operačního výkonu byla 36,9 minut, 83,5 % pacientů nepociťovalo žádnou bolest, 96,2 % bylo spokojeno a 84,6 % dávalo této léčbě přednost před doživotní aplikací injekční léčby. Za výhody je možno považovat jednoduchost, bezpečnost, efektivnost, dobrý kosmetický a estetický efekt a nízké náklady [64]. Příznivý účinek estrogenů jako hormonální léčby KP je dobře znám stejně jako nežádoucí účinky v oblasti kardiovaskulární i tromboembolické. J. Ocrim et al referují o léčbě 20 pacientů s nově diagnostikovaným metastatickým KP s použitím transdermální náplasti s estradiolem. Při sledování řady koagulačních parametrů zjistili, že tato léčba nevede k jejich zvýšení a naopak vedla dokonce k normalizaci hyperkoagulačního stavu spojeného s pokročilým KP [65]. KP A HIFU A KRYOABLACE Léčba na prostatu lokalizovaného KP pomocí fokusovaného ultrazvuku vysoké intenzity je dnes nejpopulárnější ve Francii, Německu a Japonsku. F. Gelet ve svém článku uvádí, že destrukce tkání je způsobena koagulační nekrózou vyvolanou hypertermií (85–100°C) a kavitací způsobenou vibrací bublinek plynu následkem ultrazvukových impulzů ve tkáni. Výkon je podle autorů možno provést s dostatečným lemem bezpečnostních okrajů v oblasti apexu i nervově-cévních svazků. Močová retence byla řešena konkomitantní TUIP/TURP. U 74 % pacientů udává stav bez nálezu recidivy (negativní biopsie a stabilní PSA). 82 % pacientů mělo Gleasonovo skóre 2–6, 71 % Gleasonovo skóre 7 a 48 % > 7. Léčbu považují za nejvhodnější u starších obézních pacientů. Skupina japonských autorů léčila 63 pacientů s lokalizovaným KP (T1c– T2b). Střední věk pacientů byl 71 let, PSA 8,5 ng/ml, doba sledování 22 měsíců (3–63). Pro posuzování selhání léčby byla použita kritéria ASTRO pro RT. 75 % pacientů bylo ke konci sledování bez známek onemocnění, 3leté přežití bez známek onemocnění bylo 82 % u pacientů s PSA < 10 ng/ml, u 62 % pacientů s PSA 10–20 ng/ml a u 20 % pacientů s PSA > 20 ng/ml. 3leté přežití bez známek onemocnění bylo u 100 % pacientů s nadir PSA < 0,2 ng/ml, u 74 % pacientů s nadir PSA 0,21–1,0 ng/ml a u 21 % u pacientů s nadir PSA > 1,0 ng/ml. PSA Nadir představuje velmi významný a nezávislý faktor předpovědi relapsu onemocnění [66]. Primární léčbu kryoablací u pacientů s KP a s rizikovými faktory (PSA ≥ 10 ng/ml, Gleasonovo skóre ≥ 8 nebo oba faktory současně), kteří odmítli RP nebo RT, hodnotili Prepelica et al ve své studii. Střední věk pacientů byl 72 let, doba sledování 35 měsíců (4–77). Podle kritérií ASTRO přežívalo sledovanou dobu 83,3 % bez biochemické recidivy, celkově přežívali všichni pacienti, 1 z 8 (12,5 %) měl však pozitivní biopsii. Rozhodně je nutné delší sledování takto léčených pacientů [67]. KP A CHEMOTERAPIE Kdo chce získat aktuální informace o dosaženém pokroku a aktuálním stavu chemoterapie KP, včetně léčby kyselinou zoledronovou a systémovým použití radioizitopů, najde ho v tomto vynikajícím přehledu, který diskutuje i současné nové trendy léčby [68]. Hledají se nové cesty a léčebné postupy u pacientů, kteří nereagují na systémovou chemoterapii na bázi taxanů. Známý expert na tento druh léčby z Dana- Farber Cancer Institute z bostonského Harvardu v této publikaci informuje o úspěchu léčby (významná terapeutická odpověď u 3 ze 4 léčených pacientů) kombinací docetaxelu a karboplatiny u pacientů s hormonálně refrakterním KP nereagujícím na chemoterapii pouhými taxany. Byla zahájena klinická studie s cílem dále zhodnotit tuto léčbu [69]. Po zveřejnění základních 2 publikací referujících o studiích potvrzujících efektivní působení docetaxelu, přichází D. Petrylak s přehledem současné úlohy chemoterapie taxany a jejich kombinací u metastatického na hormony refrakterního KP [70].

prof. MUDr. Dalibor Pacík, CSc. Urologická klinika LF MU a FN Brno, pracoviště Bohunice