Tři zdroje ledvin k transplantaci

Súhrn

Nedostatek orgánů k transplantaci vede ke snaze nalézt a využít všechny legální možnosti získání vhodného orgánu k transplantaci. V současné době existují tři zdroje orgánů: živí dárci (LD), dárci se smrtí mozku (donors after brain death – DBD) a dárci se zástavou srdce (donors after cardiac death – DCD, nazývaní také non-heart beating donors – NHBD). Kvalita získaných orgánů od jednotlivých typů dárců se liší a také jejich získávání je odlišné. Jiné jsou i legislativní podmínky, jejichž dodržení je zcela nezbytné.

KLÍČOVÁ SLOVA:
dárce orgánů, smrt mozku, transplantace, dárci s nebijícím srdcem, maastrichtská kategorizace, doba teplé ischemie

ÚVOD

Transplantační medicína přelomu 20. a 21. století řeší otázky týkající se zlepšení ochrany a následné funkce transplantovaných orgánů, diagnostiky rejekce a účinnosti imunosupresivní léčby. Dalším celo­světovým problémem transplantologů je narůstající nepoměr mezi počtem nemocných na čekací listině a skutečným poč­tem provedených transplantací. Nedosta­tek orgánů k transplantaci se zvyšuje díky výsledkům, které transplantaci posunují od experimentální medicíny po klinickou praxi. Nejvíce se tento nedostatek projevuje u ledvin, kterých se také transplantuje nejvíce. Důvodem je skutečnost, že pa­cienti se selháním ledvin mohou čekat a využívat náhradních způsobů odstra­ňo­vání dusíkatých metabolitů z těla, a to buď pomocí hemodialýzy (HD), nebo peritoneální dialýzy (CAPD). Pacienti se selháním ledvin nejsou tedy závislí na funkci vlastních ledvin a za pomoci HD nebo CAPD mohou přežívat i desetiletí [1].

Ostatní orgány tuto možnost nemají, a pokud jde o orgány zcela nezbytné pro život (srdce, plíce, játra), nastává po jejich selhání smrt jedince a tito pacienti mizí z registru čekatelů na transplantaci, celo­světově zvaného waiting list (WL).

Snaha získat kvalitní štěpy pro transplantaci je v současné době naplněna využitím dárců živých i zemřelých, kteří se rozdělují na dárce s bijícím srdcem se smrtí mozku a na dárce se smrtí srdce. Jednotlivé rozdíly mezi nimi jsou v článku rozebrány podrobně.

HISTORICKÝ VÝVOJ DÁRCOVSTVÍ

Historicky byla první transplantace mezi lidmi provedena ukrajinským lékařem dr. Voronojem 3. 4. 1933 v Khersově. Příjemkyní byla 26letá žena. Dárcem byl šedesátiletý muž, který zemřel v důsledku kraniocerebrálního poranění. Ledvina byla odebrána několik hodin po smrti a dárcem byl v tomto případě zemřelý – kadáver [2].

Druhým typem dárcovství a prvním úspěšným co do výsledku transplantace bylo dárcovství živou osobou (living donor, LD). Poprvé byla tato operace provedena v Paříži v prosinci 1952. Tato transplantace je do jisté míry historická i proto, že při ní byla použita transplantace prakticky identická se současnou. Technická stránka transplantace byla vyřešena umístěním ledviny do oblasti ilických cév. Této technice se říká dle místa jejího vzniku pařížská [2]. Příjemcem byl 16letý chla­pec, kterému byla z vitální indikace odstraněna jeho vrozeně jedna ledvina, po traumatu roztříštěná. Narůstající hladina dusíkatých látek a oligurie vedly k rozhodnutí provést transplantaci. Dárcem byla matka. Výsledek transplantace byl výborný až do 21. dne. Tehdy došlo k náhlému po­klesu diurézy a pacient zemřel. Jistě šlo o rejekci. Imunologická bariéra se ukázala prozatím jako nepřekonatelná. Nedařilo se ji zvládnout medikamentózně, a proto byla zvolena alternativní cesta – obejití imunologické bariéry výměnou orgánů mezi jednovaječnými dvojčaty. První úspěšná transplantace tohoto typu se uskutečnila v Bostonu 23. prosince 1954 mezi dvěma 23letými bratry. I při této první úspěšné transplantaci se jednalo o živého dárce (LD) [3].

 Transplantace mezi jednovaječnými dvojčaty byly prvními úspěšnými transplantacemi. Tato metoda mohla být opuštěna až koncem padesátých let v souvislosti s objevem možnosti oslabení imunologické reakce příjemce pomocí azathioprinu, kortikoidů, ozářením příjemce i štěpu. Rozvinula se možnost využití kadaverózních dárců. Do hry vstoupila perfuze orgánů za účelem vymytí zbytků krve a zchlazení. Významnou roli začal hrát časový faktor a začal se počítat teplý ischemický čas – čas do začátku chlazení po ukončení oběhu krve orgánem (WIT – warm ischemic time) a studený ische­mický čas, což je doba, po kterou orgán při teplotě 4 °C čeká na transplantaci (CIT – cold ischemic time) [4]. V 60. letech a začátkem 70. let se takto získávaly orgány od pacientů, u kterých došlo k zá­stavě srdce a nepodařila se obnovit srdeč­ní akci. Ve většině případů šlo o náhlou smrt, velmi často v souvislosti s operacemi, a to hlavně mozkovými.

Významným mezníkem v získávání orgánů byl rok 1968, kdy byla publikována harvardská definice smrti mozku, a rok 1975, kdy se v Londýně konala Conferen­ce of Medical Royal Colleges and their Faculties in the UK. Na ní byl rozpracován diagnostický algoritmus průkazu smrti mozku, publikovaný v článku nazvaném Diagnosis of brain stem death a vydaný v Lancetu roku 1976. Zkušenosti z předchozích let ukázaly, že u pacienta lze udržovat funkční krevní oběh i při smrti mozku. Definice smrti mozku obsahuje areflexii v oblasti hlavových nervů a ne­schopnost udržovat dechovou aktivitu. V některých zemích tato definice stačila k prohlášení pacienta za mrtvého, v jiných bylo vyžadováno angiografické potvrzení absence průtoku krve mozkem. MZ ČSR reagovalo na tyto vědecké objevy vyhláš­kou a metodickým pokynem z roku 1978 k provádění mozkové panagiografie. Prů­kaz smrti mozku vedl spolu s objevením no­vého imunosupresiva – cyclosporinu A – k významnému zvýšení počtu transplantací a k podstatnému zlepšení funkce štěpů co do kvality i délky přežívání.

V rámci hledání nových zdrojů orgánů pro transplantace byl v 90. letech 20. století obnoven zájem o dárce s nebijícím srdcem (non-heart beating donors, NHBD). Průkopníkem v této oblasti bylo Holand­sko. Dárci, indikováni k odběru bezpro­střed­ně po zástavě oběhu, nejsou v transplantační medicíně novým, ale obnoveným tématem. Návrat k tzv. NHBD neznamenal však návrat k staré praktice, ale návrat k principu za zcela jiných podmínek. Zcela se změnil způsob perfuze a následné uchovávání orgánu před transplantací. Dnes jsou dárci s nebijícím srdcem akceptováni v řadě zemí, k nimž se od roku 2002 řadí i Česká republika.

Nejčastěji odebíraným orgánem od NHBD jsou ledviny, dále játra, pankreas a plíce. V hodnocení úspěšnosti se studie shodují na opožděném nástupu funkce ledvin. Ve srovnání dlouhodobého přežití štěpů jsou výsledky jednotlivých center rozdílné, ale již se blíží dárcům s bijícím srdcem [5,6,7]. Dárci s nebijícím srdcem jsou příslibem pro transplantace jak ve světě, tak v České republice. Je to sku­pina, která může růst co do počtu odběrů prakticky neomezeně.

Prvním centrem, které obnovilo zájem o NHBD, bylo již v roce 1981 transplantační centrum Maastrichtské univerzity v Holandsku. Současná úroveň medicíny umožnila návrat k NHBD s dokonalejšími postupy v udržení viability odebraných orgánů, a tím lepšími výsledky v jejich funkci, srovnatelnými s funkcí orgánů od dárců s mozkovou smrtí.

Základním medicínským problémem NHBD je iniciální délka teplé ischemie, rozhodující o intenzitě ischemicko-reperfuzního poškození orgánů. NHBD jsou specifickou skupinou i z hlediska etické a právní problematiky. Legislativa jednotlivých zemí se v tomto směru liší, stejně jako lokální protokoly transplantačních center.

ROZDÍLY MEZI DÁRCI S BIJÍCÍM A NEBIJÍCÍM SRDCEM

Zásadní rozdíl spočívá v délce teplé ischemie, což je doba, která uplyne od zá­stavy oběhu dárce do zahájení promývání orgánu konzervačním roztokem. U dárců s mozkovou smrtí je udržován krevní oběh, a tedy i perfuze jednotlivých orgánů až do okamžiku jejich odběru, teplá ischemie zde prakticky neexistuje. Bezprostředně před odběrem z těla dárce je podán heparin a proveden proplach cévního řečiště orgánu studeným perfuzním roztokem, čímž začíná studená ischemie. Následuje vyjmutí orgánu z těla dárce [8].

U dárců s nebijícím srdcem při zástavě oběhu ustává orgánová perfuze a začíná interval teplé ischemie. V zahraniční lite­ratuře se uvádí jeho začátek dokonce jako pokles systolického TK pod 55 mmHg [9]. Teplá ischemie končí zahájením proplachu orgánu studeným konzervačním roztokem a její délka zásadně ovlivňuje intenzitu ischemicko-reperfuzního poškození, a tím i následnou funkci orgánu. Proplach studeným roztokem současně ochladí orgán v těle dárce na cca 15 °C, což redukuje jeho metabolismus o 90 %, a významně tak snižuje spotřebu kyslíku [10]. Maxi­mální tolerovaná doba teplé ischemie v případě odběru ledvin je 30–40 minut, u jater pouze 20 minut [9]. Rychlé zahájení proplachu orgánu předpokládá kanylaci přívodných a odvodných cév. V případě ledvin jde o zavedení katétrů cestou femorální arterie a vény. Po proplachu následuje vyjmutí orgánu z těla a jeho umístění do speciálního perfuzního pří­stroje, kde je zajištěn nejen proplach, ale současně diagnostika viability orgánu [10]. Postupy předtransplantačních vyšet­ření, ověřování nesouhlasu s posmrtným odběrem tkání a orgánů a respektování kontraindikací jsou u NHBD a HBD dárců shodné, jen u dárců NHBD je na toto zjištění několik málo minut, zatímco u dárců s bijícím srdcem několik hodin.

KATEGORIE DÁRCŮ S NEBIJÍCÍM SRDCEM

První mezinárodní workshop na téma NHBD se konal v roce 1995 v Maastrichtu a právě zde byly definovány 4 kategorie dárců s nebijícím srdcem [9]. Tato klasifikace byla později rozšířena o pátou kategorii [10] s cílem lépe charakterizovat okolnosti zástavy oběhu a kvalitu odebíraných orgánů v jednotlivých skupinách.

• I. Smrt při příjmu (úmrtí mimo nemocnici) – pacienti, u nichž došlo k zástavě obě­hu v terénu a resuscitace nebyla zahájena. Jedná se o stavy neslučitelné se životem, např. těžké kraniocerebrální poranění. Problémem v této kategorii je určení délky zástavy oběhu a hlavní obavou kvalita odebraných orgánů.
• II. Neúspěšná resuscitace – srdeční zá­stava v nemocnici nebo v terénu se zahájenou KPR, např. zástava oběhu při infarktu myokardu nebo intra­kra­niál­ním krvácení.
• III. Očekávaná srdeční zástava – zahrnuje skupinu pacientů, u kterých je smrt ne­odvratná, ale nesplňují kritéria moz­kové smrti. Mohou být závislí na orgánové podpoře, včetně mechanické ventilace. Do této kategorie patří i pa­cienti, u kterých je podpora životních funkcí ukončena plánovaně.
• IV. Srdeční zástava během nebo po dia­gnostice smrti mozku.
• V. Neočekávaná srdeční zástava u ne­moc­ných v intenzivní péči.

Podle toho, zda smrt je očekávána a předpokládána, rozlišujeme tzv. uncontrolled donors – tedy NHBD s náhlou a neočekávanou srdeční zástavou (kategorie I, II, V) a controlled donors – NHBD s očekávanou zástavou (kategorie III) [11]. V situaci očekávané zástavy oběhu lze dobu teplé ischemie zkrátit na minimum, orgány mají po transplantaci velmi dobrou funkci a je možný i odběr orgánů zvláště citlivých vůči ischemii (pankreas).

MEDICÍNSKÉ PROBLÉMY NHBD

Nepředvídatelnost zástavy srdeční a sna­ha o co nejkratší dobu teplé ischemie kla­dou vysoké nároky na koordinaci jednotlivých kroků a souhru zúčastněných týmů (lékař provádějící resuscitaci, transplantační koordinátor, chirurgický odbě­rový tým). Po vyjmutí z těla NHBD dárce jsou orgány umístěny v perfuzním přístroji a dále proplachovány speciálním roztokem. Následuje hodnocení průtokových parametrů, enzymová diagnostika perfuzátu a současně histologické vyšetření biopsie orgánu [9].

Tyto postupy pomáhají v hodnocení viability orgánu, přispívají k dobré potransplantační funkci, a proto jsou předmětem dalšího výzkumu a zdokonalování. Nejvíce experimentálních prací se týká redukce ischemického poškození během teplé ischemie. Zahrnují snahy o její zkrácení buď celotělovým ochlazením pomocí mi­mo­tělního oběhu na 15–20 °C [12], nebo zevním ochlazením viscerálních orgánů ledovým roztokem. Využití mimotělního oběhu skýtá i výhody pokračování perfuze orgánů a jejich oxygenace [13,14].

ETICKÉ A PRÁVNÍ ASPEKTY

Možnost rozvoje programu NHBD v jednotlivých zemích je závislá na jejich le­gislativě, která je založena na „jasném“ nebo předpokládaném souhlasu. V zemích s „jasným souhlasem“ (např. Holandsko) jsou občané požádáni, aby v průběhu ži­vota vyjádřili svůj názor na posmrtný odběr orgánů a do národního registru je zanesen jejich souhlas nebo nesouhlas. Jestliže tak neučiní, v případě úmrtí rozhoduje jejich rodina. Před odběrem orgánů je pak nutné ověřit souhlas v registru nebo získat souhlas rodiny. V zemích s „předpokládaným souhlasem“ (např. Česká republika) je absence vyjádření nemocného v průběhu života interpretována jako souhlas. Existují i země, jejichž legislativa je založena na tzv. „slabém souhlasu“ (např. Belgie, Švédsko, Finsko), kde příbuzní mohou protestovat proti odběru orgánů i v případě, že tak zemřelý za svého života neučinil [15].

Vždy však musí být respektován zá­kladní princip – stanovení smrti před vy­jmutím orgánů z těla dárce. Rozhodnutí o ukončení resuscitační péče je medicínským rozhodnutím, lékař provádějící toto rozhodnutí nesmí být členem transplantačního týmu ani se jakkoliv účastnit transplantačního procesu.

V zemích, kde legislativa ukládá vyžá­dání souhlasu rodiny s odběrem orgánů, mohou příbuzní proces kdykoliv zastavit. V těchto případech musí být rovněž definován pojem „nejbližší příbuzní“ a přesně vymezeno právo rozhodování v neobvyklých situacích (např. adoptované děti a manželé žijící odděleně).

Další otázky se týkají stanovení přesných kritérií smrti. Ztráta kardiopulmonálních funkcí přesnou definici smrti postrá­dá a většinou nechává její praktické aspekty na lékařích samotných. Neresus­ci­tovatelná srdeční zástava není totožná s pojmem smrt mozku, je pouze fází resuscitace, která vylučuje návrat ke spontánnímu oběhu jako podmínce udržení integrity organismu (point of no-return) [16].

V případě NHBD je proto dodržován tzv. no-touch interval po ukončení resuscitace, kdy při absenci perfuze mozku dochází k ireverzibilní ztrátě jeho funkcí. Jeho délka byla opakovaně diskutována,  jednotlivé protokoly doporučují minimálně 2 minuty a maximálně 10 minut [15].

Řešena byla i potenciální nutnost informovat příjemce o původu orgánu a dát mu možnost odmítnutí orgánu od NHBD. Vzhledem ke skutečnosti, že orgány od NHBD nejsou považovány za marginální, pacienti tuto volbu nemají.

SITUACE V ČESKÉ REPUBLICE

Transplantační zákon č. 285 z roku 2002 umožňuje v České republice akceptovat NHBD tím, že deklaruje možný odběr orgánů po zjištění smrti:

• a) na základě nevratné ztráty funkce celého mozku,
• b) na základě nevratné zástavy krevního obě­hu, pokud byla zjištěna smrt na JIP, ARO, operačním sále nebo příjmové am­bu­lanci a byla zjištěna na základě ukon­čení neúspěšné resuscitace pro­vá­děné lékařem minimálně 30 minut, a to sou­čas­ně umělým dýcháním a srdeční masáží.

Na našem pracovišti ve Fakultní nemocnici v Hradci Králové jsme v rámci přípravy programu Odběr orgánů a tkání od dárců s nebijícím srdcem doplnili legis­lativu o lo­kální protokoly určující postup během resuscitace a v dalších fázích péče o NHBD. Jejich podoba byla diskutována a schválena právním oddělením naší nemocnice.

Transplantační centrum (TC) v Hradci Králové akceptuje dárce II. až IV. kategorie (dle původní maastrichtské kategorizace) a odebíranými orgány jsou ledviny.

Po ukončení KPR je dodržen 5minutový no-touch interval a před ukončením KPR nejsou nemocnému podána žádná farmaka, která by měla za cíl zlepšit viabi­litu následně odebíraných orgánů (např. fentolamin, heparin – není-li podán z důvodu podezření na plicní embolii).

Smrt je diagnostikována na základě klinických známek – bezvědomí, absence korneálního a víčkového reflexu, zástava dechu a absence pulsací velkých tepen. Dále je v Protokolu o zemřelém dárci prog­ramu NHBD dokumentován charakter EKG záznamu (asystolie, fibrilace komor nebo elektromechanická disociace) a v případě invazivní monitorace TK i nepřítomnost pulsové křivky. Tyto známky musí být přítomny v okamžiku ukončení resuscitace a po celou dobu no-touch intervalu.

V průběhu resuscitace nebo před ukončením postupů orgánové podpory je ověřen případný nesouhlas v Národním registru osob nesouhlasících s posmrtným odběrem tkání a orgánů.

V případě jeho absence lze předpokládat, v souladu s transplantačním záko­nem, souhlas s odběrem a všemi kroky s tím souvisejícími.

Po uplynutí no-touch intervalu není obnovena ventilace a srdeční masáž s cílem zlepšení viability orgánů. Doba teplé ischemie, během níž probíhá kanylace, nesmí překročit 30 minut.

V České republice jako první akceptovalo NHBD transplantační centrum v Plzni. Druhým centrem je TC ve FN v Hradci Králové. Transplantační centrum (TC) v Hradci Králové zahájilo odběr orgánů od NHBD v souladu s transplantačním zákonem č. 285/2002 Sb. Postupy ukončení resuscitace a další fáze péče o NHBD upravuje lokální protokol, který vznikl ve spolupráci TC s Klinikou anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny FN Hradec Králové [17].

ZÁVĚR

Zdroje orgánů pro transplantaci se vyvíjely historicky v souladu s vědeckým pozná­ním. Zatímco zdroje živých dárců jsou omezeny, stejně jako zdroje dárců s bijícím srdcem, kteří progresivně ubývají co do kvantity i kvality, jako jediným možným směrem nárůstu se jeví zdroj dárců s nebijícím srdcem. Kvalita tohoto zdroje se zlepšuje díky využití perfuzních přístrojů a zdokonalení diagnostiky viability orgánů v oblasti biochemie a histologie.

Výzkumný projekt je podporován MZO 00179906.

MUDr. Pavel Navrátil, CSc.¹
MUDr. Monika Gerlichová²
MUDr. Pavel Měřička, Ph.D.³
MUDr. Jaroslav Pacovský¹
doc. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D., FCCM²

¹Transplantační centrum při Urologické klinice FN a LF UK v Hradci Králové
²Klinika anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny FN a LF UK v Hradci Králové
³Tkáňová ústředna FN v Hradci Králové

Urologická klinika
FN a LF UK v Hradci Králové
Sokolská 581
500 05 Hradec Králové
navratil@fnhk.cz