Nežádoucí účinky antimuskarinik na centrální nervový systém
CENTRAL NERVOUS SYSTEM ADVERSE DRUG EVENTS OF ANTIMUSCARINIC MEDICATION
Overactive bladder (OAB) is characterized by episodes of urgency, micturition frequency, nocturia and, in majority of patients, by urge incontinence. OAB is a chronic disease, which impairs quality of life. Its prevalence increases with advancing age and affects 11–16% of adult population and up to 20–30% of elderly persons above 70 years. The pharmacological treatments of choice are urinary spasmolytics (antimuscarinics) with antagonist effect on muscarinic (M) receptors in the bladder. As the tissue selectivity of antimuscarinics for bladder M receptors is only relative there is increasing awareness of potential adverse effects of antimuscarinics on the brain M receptors, which play significant role in cognitive and memory processes. The article reviews current knowledge on central nervous system anticholinergic adverse drug events (ADE) of antimuscarinics, providing information of pharmacochemical properties of individual drugs that determine brain penetration and their possible CNS ADE. The safe antimuscarinic seems to be trospium chloride which does not cross blood brain barrier and the central ADEs such as confusion, dizziness, memory impairment and impaired sleep architecture are clinically non significant. Metaanalyses of clinical trials confirm generally low frequency of CNS ADE. However, they stress that standard protocols of clinical trials do not consistently report occurrence of CNS ADE neither do they assess spectrum of cognitive performance. It is recommended to use standard neuropsychological battery in future clinical trials, which will enable to detect cognitive ADE of antimuscarinics during short- and long-term treatment. In clinical practice before starting treatment with antimuscarinics it is recommended to assess cognitive functions and identify patients with increased risk of CNS ADEs (patients with concomitant use of other anticholinergic drugs and patients with pre-existing structural brain pathology) for whom antimuscarinics with lowest potential of CNS ADEs are an option (trospium chloride, darifenacin, fesoterodin).
Key words:
overactive bladder, antimuscarinic drugs, adverse drug events, central anticholinergic effect, cognitive performance
Autoři:
E. Topinková
Působiště autorů:
Geriatrická klinika 1. LF UK a VFN v Praze
Vyšlo v časopise:
Urol List 2012; 10(1): 69-74
Souhrn
Hyperaktivní měchýř (OAB) charakterizovaný epizodami urgence, vysokou frekvencí močení, nykturiía u větší části pacientů i urgentní inkontinencí je chronické onemocnění zhoršující kvalitu života. Jeho prevalence narůstá s věkem. Postihuje 11–16 % dospělé populace a až 20–30 % seniorů nad 70 let. Ve farmakologické léčbě OAB jsou léky volby močová spasmolytika (antimuskarinika) působící antagonisticky na muskarinové (M) receptory v močovém měchýři. Vzhledem k tomu, že tkáňová selektivita k M receptorům močového měchýře je relativní, narůstá obava z možného nežádoucího působení antimuskarinik i na M receptory přítomné v mozku, které hrají významnou roli v poznávacích a paměťových procesech. Článek podává přehled současných poznatků o centrálních anticholinergních nežádoucích účincích (CNS NÚ) antimuskarinik, shrnuje informace o fyzikálně chemických a farmakokinetických vlastnostech, které ovlivňují jejich průnik do CNS a odpovídají za potenciál CNS NÚ. Bezpečným antimuskarinikem je trospium chlorid, který neproniká do CNS, a i výskyt CNS NÚ, jako jsou zmatenost, závratě, poruchy paměti a poruchy spánkové architektury, je klinicky nevýznamný. Metaanalýzy klinických studií potvrzují celkově velmi nízký výskyt CNS NÚ, avšak upozorňují na skutečnost, že standardní protokoly klinických studií nesledují konzistentně výskyt těchto NÚ ani podrobněji nehodnotí efekt antimuskarinik na kognitivní funkce. Do budoucna však je nutné používat standardní baterii neuropsychologických testů v klinických studiích, které umožní odhalit kognitivní NÚ antimuskarinik při krátko- i dlouhodobé léčbě. Pro klinickou praxi se doporučuje před zahájením léčby antimuskariniky provést zhodnocení kognitivních funkcí a identifikovat pacienty se zvýšeným rizikem CNS NÚ (nemocní užívající další léčiva s anticholinergním účinkem a nemocní s preexistující strukturální patologií mozku), pro které volíme antimuskarinika s nízkým potenciálem CNS NÚ (trospium, darifenacin, fesoterodin).
Klíčová slova:
hyperaktivní měchýř, antimuskarinika, nežádoucí účinky, centrální anticholinergní efekt, kognitivní funkce
Hyperaktivní měchýř (overactive bladder, OAB) je častou klinickou diagnózou a postihuje 11,8 % obyvatel v evropských zemích. Jeho výskyt stoupá s věkem a ve skupině nad 60 let trpí symptomy OAB 19,1 % mužů a 18,3 % žen [1,2]. Typickými symptomy OAB jsou imperativní/urgentní močení, vysoká frekvence močení (nejméně 8 nebo více mikcí během dne, nykturie ≥ 2 epizody) a u části pacientů též urgentní inkontinence [3]. U pacientů vedou symptomy OAB ke snížení kvality života a jsou indikací k podrobnému vyšetření a léčbě. U starších pacientů nad 65 let byla popsána též příčinná souvislost OAB s vyšším výskytem pádů a fraktur. Pro léčbu symptomů OAB jsou primárně indikována antimuskarinika, která mohou být u motivovaných pacientů doplněna behaviorální léčbou (trénink močového měchýře, ale i cvičením zaměřeným na posílení svalů pánevního dna).
V posledních letech se významně rozšířilo spektrum farmak určených k léčbě OAB. Jde o léčiva s anticholinergním účinkem, která mají různou afinitu k jednotlivým subtypům muskarinových receptorů, ale mohou méně výrazně ovlivňovat i nikotinové receptory. Jsou označována jako antimuskarinika nebo též jako močová spasmolytika. Léčiva této skupiny tlumí hyperaktivitu m. detruzor, a tím snižují frekvenci močení i pocit urgentního nucení na moč (urgencí), snižují také počet epizod urgentní inkontinence a zvyšují celkovou kapacitu močového měchýře [4,5]. V tab. 1 uvádíme přehled primárních a sekundárních parametrů, které jsou nejčastěji používány pro hodnocení účinnosti antimuskarinik v klinických studiích. Provedené metaanalýzy potvrzují konzistentně dobrou účinnost antimuskarinik na symptomy OAB u mužů i u žen a také u pacientů vyššího věku, i když senioři nad 75 jsou do klinických studií zařazováni pouze omezeně.
Druhou stranou mince je otázka bezpečnosti a snášenlivosti antimuskarinik. Snášenlivost léčiva, jeho správné užívání (adherence) a perzistence při dlouhodobé léčbě jsou determinovány nejen jeho účinností, ale především jeho nežádoucími účinky (NÚ) a jejich medicínskou významností a klinickými projevy. Antimuskarinika I. generace oxybutynin, propiverin a trospium nemají vyjádřenou vazebnou specifitu k jednotlivým subtypům muskarinových receptorů. Proto lze předpokládat vyšší výskyt anticholinergních nežádoucích účinků ve srovnání s antimuskariniky více tkáňově selektivními, zejména při použití neretardovaných lékových forem IR (Immediate Release) a při vyšších dávkách. Druhá generace antimuskarinik (tolterodin, solifenacin, darifenacin, fesoterodin) vykazuje větší tkáňovou selektivitu vůči muskarinovým receptorům typu M3, event. i M2, ve stěně močového měchýře a v buňkách urotelu, a proto lze očekávat nižší výskyt periferních anticholinergních NÚ. Jde především o nižší výskyt pocitu sucha v ústech a nižší výskyt zácpy. V klinické praxi i v klinických studiích byla pozornost tradičně věnována především periferním anticholinergním nežádoucím účinkům, které jsou relativně časté a obtěžující: sucho v ústech, zácpa, retence moči a rozostřené vidění (tab. 2, graf 1). Proto jsou tyto NÚ standardně hodnoceny v naprosté většině klinických studií i v postmarketingovém sledování a dnes již běžně i v klinické praxi. Centrálním anticholinergním NÚ bylo věnováno méně pozornosti a do zvýšeného zájmu se dostávají s narůstajícím počtem pacientů vyššího věku léčených pro OAB antimuskarinika, u nichž mohou být přítomny strukturální změny CNS, jako např. vaskulární, neurodegenerativní či poúrazové encefalopatie, a je obava z vyššího výskytu centrálních anticholinergních NÚ [6–8].
ANTICHOLINERGNÍ LÉČIVA A NEŽÁDOUCÍ KOGNITIVNÍ ÚČINKY
V důsledku stárnutí populace narůstají i počty seniorů užívajících léčiva s anticholinergní aktivitou včetně skupiny antimuskarinik. Zejména u starších pacientů se diskutuje o možných nežádoucích účincích antimuskarinik na CNS a jejich potenciálně negativním efektu na kognitivní funkce.
CNS u seniorů je zvýšeně citlivý na anticholinergní léčiva. Důvodem jsou věkem podmíněné změny v CNS, které se týkají produkce neuromediátorů (snížení produkce acetylcholinu při postupujícím úbytku cholinergních neuronů), zvýšené permeability hematoencefalické bariéry i obecně klesajících adaptačních schopností CNS a mozkové plasticity. Latentní centrální cholinergní deficit je součástí věkově podmíněných změn v CNS. Také u Alzheimerovy nemoci je časnou změnou porucha cholinergní transmise a neurodegenerace cholinergních neuronů v oblasti hippokampu, mediotemporálního laloku a později i dalších oblastí kortexu.
Proto se otázkou negativních dopadů léčiv s anticholinergním účinkem zabývaly především práce z oblasti geriatrické farmakologie. Silné anticholinergní účinky vykazuje totiž řada běžně užívaných léčiv, např. tricyklických antidepresiv, antipsychotik, spasmolytik, antihistaminik I. generace, antiastmatik i močová spasmolytika (antimuskarinika). Podle síly anticholinergní aktivity léčiva, kterou můžeme měřit nejčastěji jako anticholinergní aktivitu séra (Serum Anticholinergic Activity, SAA), lze vyčlenit skupinu léčiv se silným anticholinergním efektem a vyšším rizikem centrálních NÚ. Avšak i mnohá další často podávaná léčiva (například furosemid, loperamid, isosorbid, theophyllin, morfin, prednison, ranitidin, atenolol, kodein, digoxin ad.) vykazují mírnou, avšak prokazatelnou anticholinergní aktivitu. Proto u seniorů představuje potenciální riziko především současné podávání většího počtu anticholinergně působících léčiv. Toto riziko se označuje termínem „celková anticholinergní léková zátěž“ (Total Drug Anticholinergic Burden) [9–11]. Pro klinickou praxi jsou dostupné seznamy léčiv s potenciálem klinicky významného anticholinergního působení [12].
Je prokázáno, že podávání léčiv s centrálním anticholinergním účinkem může mít klinicky významné negativní dopady na funkce CNS, a to jak při krátkodobém podávání, tak při dlouhodobé léčbě. Campbell et al publikovali shrnutí výsledků 27 studií, z nichž 25 studií prokázalo souvislost nežádoucích kognitivních příhod – delirantních stavů, poklesu kognitivních funkcí a demence – s užíváním léčiv s anticholinergní aktivitou a výší anticholinergní aktivity séra [8]. Riziko bylo zvýšeno zejména u osob s preexistujícím onemocněním CNS, např. u nemocných po cévní mozkové příhodě, s Parkinsonovou chorobou a u pacientů se syndromem demence jakékoli etiologie a s mírnou kognitivní poruchou [13].
Akutní efekt anticholinergik na kognitivní funkce se může manifestovat jako delirantní stav (delirium). Jde o klinicky závažnou situaci, obvykle u pacientů vyššího věku, kdy akutní podání spasmolytik, antihistaminik či psychofarmak při akutním somatickém onemocnění nebo v pooperačním období může vyvolat delirium (farmakogenní delirium). Delirium se projevuje akutním často bouřlivým nástupem psychických změn charakterizovaných poruchami pozornosti, roztříštěným inkoherentním myšlením, kvalitativními poruchami vědomí. Častý je psychomotorický neklid, agitované a zmatené chování. Přítomné mohou být i nekompletní klinické projevy (tzv. subsyndromální delirium). Klinické projevy se rychle mění, často během hodin. Chronické podávání anticholinergik pak může vést k chronickým poruchám poznávacích funkcí ve smyslu mírné kognitivní poruchy (MCI – Mild Cognitive Impairment) u dříve kognitivně intaktní osoby nebo horšení již přítomné demence [14–17].
VLIV ANTIMUSKARINIK NA CENTRÁLNÍ NERVOVÝ SYSTÉM
Schopnost léčiva navozovat centrální toxické efekty závisí na průniku léčiva do CNS a na míře interference s procesem neurotransmise na úrovni vazby na mozkové muskarinové receptory.
Průnik léčiva do CNS přes hematoencefalickou (HE) bariéru je ovlivňován jeho fyzikálně chemickými vlastnostmi, ale i dalšími faktory, jako např. vyšší věk nad 70 let, trauma, stres, některá onemocnění a léky. Tyto vlivy mohou zvyšovat prostupnost léčiva přes HE bariéru. Antimuskarinika se liší ve schopnosti přecházet přes HE bariéru a být aktivně odstraňována z CNS. Pasivní přechod přes HE bariéru do CNS usnadňuje menší molekulová hmotnost léčiva, lipofilní struktura a iontový náboj při fyziologickém pH. Pro antimuskarinika trospium chlorid, darifenacin a fesoterodin existuje i aktivní transport přes HE bariéru mediovaný transportním systémem P-glykoproteinu (permeability-glycoprotein, P-gp), který zajišťuje odstraňování (eflux) těchto léčiv z CNS. Léčiva trospium chlorid, darifenacin a fesoterodin slouží jako P-gp substráty [18]. Avšak existující genetický polymorfizmus P-gp a skutečnost, že jako substráty P-gp slouží též mnoho běžně užívaných léčiv a potravin, může ovlivňovat schopnost P-gp transportu a snižovat množství odstraněného antimuskarinika. Proto je třeba zvažovat možné CNS NÚ i u těchto léčiv. Naproti tomu antimuskarinika, která nejsou odstraňována aktivním transportem z CNS – oxybutynin, solifenacin a tolterodin – dosahují prokazatelně vyšších koncentrací v CNS i v mozkomíšním moku jak v experimentu, tak i v klinických studiích. Nejbezpečnější z tohoto pohledu je trospium chlorid, který po perorálním podání není detekován v mozkomíšním moku a nemá významnější penetraci do CNS [19–21].
Dalším faktorem ovlivňujícím potenciál CNS NÚ je vazba antimuskarinika na jednotlivé subtypy muskarinových receptorů v CNS a možná interference s cholinergní transmisí [22]. V CNS jsou exprimovány všechny subtypy muskarinových receptorů a předpokládá se, že subtypy M1 a pravděpodobně i M2 a M4 jsou účastny kognitivních procesů. Nejvýznamnější pro výskyt CNS NÚ je vazba na M1 receptory. Proto antimuskarinika vysoce selektivní pro M3 receptory, jako např. solifenacin a darifenacin, by mohla působit méně CNS NÚ [23,24]. Podobně například trospium chlorid, který jen minimálně prostupuje HE bariérou, má podle očekávání méně centrálních NÚ [25–27] ve srovnání s vysoce penetrujícím oxybutyninem. Pro oxybutynin IR potvrzují experimentální studie pokles v některých kognitivních funkcích [24,28,29], i když ve velkých klinických studiích zahrnujících pacienty s OAB nebylo riziko klinicky významné.
Jedním z důvodů diskrepance mezi potenciálním rizikem a nízkým výskytem hlášených CNS NÚ v klinických studiích může být i skutečnost, že až dosud nebyly klinické studie s antimuskariniky navrženy tak, aby potenciální riziko kognitivního poklesu mohlo být rozpoznáno a/nebo statisticky prokázáno. Pro rozpoznání efektu testovaného léčiva na kognitivní funkce by mělo být prováděno podrobné zhodnocení mentálních funkcí zahrnujících nejen paměťové funkce, ale i pozornost, orientaci, jazykové schopnosti, vizuospaciální funkce a další kognitivní funkce, a to u všech nemocných před zahájením léčby a po podání léčiva. Navíc by vyšetření mělo být standardizováno používáním jednotné a dostatečně prověřené baterie neuropsychologických testů s odpovídajícími psychometrickými charakteristikami. Takový postup však dosud nebyl při klinickém hodnocení účinnosti a bezpečnosti antimuskarinik až na vyjímky uplatňován.
Současné poznatky o možných nežádoucích kognitivních účincích antimuskarinik proto vychází z výsledků klinických hodnocení, která sledovala výskyt veškerých NÚ a v tomto rámci zahrnovala také některé CNS NÚ, např. zmatenost, somnolenci, nespavost, závrať (vertigo a dizziness v anglosaském písemnictví) nebo sedace [30]. Avšak ani zaznamenávání těchto NÚ nebylo ve všech studiích jednotné. V některých studiích byly aktivně sledovány/vyhledávány centrální NÚ v souladu s protokolem, v jiných studiích byly zaznamenány pouze tehdy, pokud pacienti tyto problémy spontánně udávali. Proto je jejich výpověďní hodnota a srovnatelnost diskutabilní. Poruchy paměti nebyly ve většině studií aktivně sledovány. Za tohoto stavu je obtížné interpretovat současné dostupné nálezy – zda je kognitivní efekt antimuskarinik skutečně vzácný (a klinicky zanedbatelný) nebo zda jejich nesystematické sledování výskyt těchto NÚ podhodnocuje. Z tohoto pohledu je třeba interpretovat údaje o výskytu CNS NÚ u jednotlivých antimuskarinik.
V roce 2011 publikovali Paquette et al [31] systematický přehled a metaanalýzu originálních klinických studií s jednotlivými antimuskariniky k hodnocení jejich možných nežádoucích efektů na CNS. Celkem bylo identifikováno 314 studií, z nichž 77 % (242) vůbec neměřilo ani nepublikovalo jakékoli účinky na CNS. 77 studií, které identifikovaly dopady na CNS s celkovým počtem 32 009 pacientů, bylo zahrnuto do kvalitativní analýzy. Bohužel ani v těchto studiích nebyla standardizována terminologie CNS symptomů. Nejčastějšími CNS NÚ byly nerotační závrať (dizziness), somnolence, nespavost a zmatenost (tab. 3). Závrať byla přítomna u 3 % pacientů léčených oxybutyninem, 3,2 % propiverinem a 1,8 % tolterodinem ve srovnání s 1,6 % u pacientů užívajících placebo. Somnolence byla čtyřikrát častější po oxybutyninu (1,5 %) ve srovnání s placebem. Zmatenost se vyskytla v méně než 1 % (oxybutynin, propiverin, darifenacin). Nejméně NÚ CNS bylo popsáno u trospium chloridu. Pouze jedna jediná studie použila standardizovaný test kognitivních funkcí „Mini Mental State Examination“ k posouzení jejich změn v průběhu léčby [32].
Pro konečné metaanalytické hodnocení bylo zahrnuto celkem 33 studií. Jednotlivá léčiva byla hodnocena pro oxybutynin v 10 studiích, propiverin 2 studie, trospium 3 studie, tolterodin 12 studií, solifenacin, darifenacin a fesoterodin každý po 3 studiích. Sumární výsledky této metaanalýzy uvádí tab. 4. Ani pro jedno ze sledovaných antimuskarinik nebylo prokázáno statisticky významné riziko CNS NÚ, a to jak pro všechny CNS symptomy, tak pro nejčastější hlášené CNS symptomy závratě a somnolenci.
U pacientů s onemocněním CNS (např. cévní mozkové příhody, Parkinsonova choroba, demence) jsou doporučena antimuskarinika nepřestupující HE bariérou (trospium chlorid) či s vysoce selektivní (darifenacin, solifenacin, fesoterodin). Z tohoto pohledu je nejrizikovějším oxybutynin, méně i propiverin a tolterodin, u nichž byl popsán vyšší výskyt NÚ CNS (bolest hlavy, zmatenost, poruchy spánkové architektury).
U starších pacientů s polyfarmakoterapií je při nasazení antimuskarinik nutno zvažovat možnou potenciaci anticholinergního efektu při současném užívání dalších farmak s anticholinergním efektem (například tricyklická antidepresiva, antipsychotika, GIT spasmolytika, antihistaminika, ale i další léčiva, u nichž byl prokázán mírný anticholinergní potenciál, např. amantadin, thiazidová diuretika, cimetidin, ranitidin, prednisolon, theophyllin, furosemid, digoxin ad). V kombinaci s těmito léky nasazení antimuskarinik zvyšuje celkovou léky indukovanou „anticholinergní zátěž“ a riziko anticholinergních NÚ.
Trospium chlorid má příznivý farmakologický profil a svými chemickými vlastnostmi se liší od ostatních antimuskarinik. Jde o kvarterní amoniovou sůl s minimální penetrací do CNS. Vykazuje dobrou účinnost na symptomy OAB: snižuje počet mikcí, počet epizod urgence i inkontinence, zvyšuje maximální kapacitu močového měchýře a zlepšuje kvalitu života. Je uvolněn i pro preskripci v primární péči. Z periferních anticholinergních NÚ se nejčastěji objevuje sucho v ústech (v 8,7–12,9 %) a zácpa (7,5–9,4 %) [25,33]. Výskyt centrálních NÚ je velmi nízký – závrať a somnolence se vyskytly s frekvencí méně než 1 %, nespavost ani zmatenost nebyly hlášeny [31]. Ve studii sledujícící vigilitu pomocí Stanfordské škály spavosti (Stanford Sleepiness Scale) bylo ve skupině 127 pacientů nad 65 let léčených trospium chloridem IR formou dosaženo srovnatelných skórů s placebem [26]. Trospium chlorid nenarušoval spánkovou architekturu u mladých dobrovolníků [34]. Ještě vhodnější pro redukci periferních anticholinergních NÚ je nová forma trospium chloridu ER (Extended Release) s prodlouženým uvolňováním, která je zatím dostupná pouze v klinických studiích. Vzhledem k minimálnímu průchodu hematoencefalickou bariérou je trospium chlorid vhodný i u pacientů s OAB s vyšším rizikem anticholinergních centrálních NÚ.
OAB je chronické onemocnění vyžadující dlouhodobou léčbu. K dosažení dobré adherence a perzistence při léčbě je třeba individualizovat léčbu. Před zahájením léčby je vhodné provést zhodnocení rizika pacienta s ohledem na možné centrální NÚ antimuskarinik (tab. 5). Pokud je některý z rizikových faktorů přítomen, proveďte orientační zhodnocení kognitivních funkcí (například standardizovaným testem mentálních funkcí, Mini Mental State Examination) nebo odešlete pacienta ke specialistovi (neurolog, geriatr). Pokud je potvrzena přítomnost kognitivní poruchy, zvažujte nefarmakologickou léčbu nebo antimuskarinikum s nízkým potenciálem CNS NÚ.
Práce byla podpořena grantem IGA MZ ČR NS/10029-4.
prof. MUDr. Eva Topinková, CSc.
Geriatrická klinika 1. LF UK a VFN v Praze
Londýnská 15, 120 00 Praha 2
Topinkova.eva@vfn.cz
Zdroje
1. Irwin DE, Milsom I, Hunskaar S et al. Population-based survey of urinary incontinence, overactive bladder, and other lower urinary tract symptoms in five countries: results of the EPIC study. Eur Urol 2006; 50(6): 1306–1314.
2. Irwin DE, Abrams P, Milsom I et al. Understanding the elements of overactive bladder: questions raised by the EPIC study. BJU Int 2008; 101(11): 1381–1387.
3. Abrams P, Cardozo L, Fall M et al. The standardisation of terminology of lower urinary tract function: Report from the Standardisation Sub-committee of the International Continence Society. Urology 2003; 61(1): 37–49.
4. Chapple C, Khullar V, Gabriel Z et al. The effects of antimuscarinic treatments in overactive bladder: a systematic review and meta-analysis. Eur Urol 2005; 48(1): 5–26.
5. Chapple CR, Khullar V, Gabriel Z. The effects of antimuscarinic treatments in overactive bladder: an update of a systematic review and meta-analysis. Eur Urol 2008; 54(3): 543–562.
6. Kay GG, Abou-Donia MB, Messer WS Jr et al. Antimuscarinic drugs for overactive bladder and their potential effects on cognitive function in older patients. J Am Geriatr Soc 2005; 53(12): 2195–2201.
7. Pagoria D, O'Connor RC, Guralnick ML. Antimuscarinic drugs: review of the cognitive impact when used to treat overactive bladder in elderly patients. Curr Urol Rep 2011; 12(5): 351–357.
8. Wagg A, Verdejo C, Molander U. Review of cognitive impairment with antimuscarinic agents in elderly patients with overactive bladder. Int J Clin Pract 2010; 64(9): 1279–1286.
9. Campbell NL, Boustani MA, Limbil T et al. The cognitive impact of anticholinergics: A clinical review. Clin Interv Aging 2009; 4: 225–233.
10. Hilmer SN, Mager DE, Simonsick EM et al. A Drug Burden Index to define the functional burden of medications in older people. Arch Intern Med 2007; 167(8): 781–787.
11. Tune LE. Anticholinergic effects of medications in elderly patients. J Clin Psych 2001; 62: 11–14.
12. Boustani MA, Campbell NL, Munger S et al. Impact of anticholinergics on the aging brain: a review and practical application. Aging Health 2008; 4: 311–320.
13. Caeiro L, Ferro JM, Claro MI et al. Delirium in acute stroke: a preliminary study of the role of anticholinergic medications. Eur J Neurol 2004; 11(10): 699–704.
14. Ancelin ML, Artero S, Porter F et al. Non-degenerative mild cognitive impairment in older people and use of anticholinergic drugs: Longitudinal cohort study. Br Med J 2006; 332(7539): 455–459.
15. Bottigi KA, Salazar JC, Yu L et al. Long-term cognitive impact of anticholinergic medications in older adults. Am J Geriatr Psychiatry 2006; 14(11): 980–984.
16. Han L, McCusker J, Col M et al. Use of medications with anticholinergic effect predicts clinical severity of delirium symptoms in older medical inpatients. Arch Intern Med 2006; 161(8): 1099–1105.
17. Chew ML, Musant BH, Pollock BG. Serum anticholinergic activity and cognition in patients with moderate-to-severe dementia. Am J Geriatr Psychiatry 2005; 13(6): 5354–5358.
18. Oefelein MG. Safety and tolerability profiles of anticholinergic agents used for the treatment of overactive bladder. Drug Saf 2011; 34(9): 733–754.
19. Callegari E, Malhotra B, Bungay PJ et al. A comprehensive non-clinical evaluation of the CNS penetration potential of antimuscarinic agents for the treatment of overactive bladder. Br J Clin Pharmacol 2011; 72(2): 235–246.
20. Chancellor M, Boone T. Anticholinergics for overactive bladder therapy: central nervous system effects. CNS Neurosci Ther 2012; 18(2): 167–174.
21. Chancellor MB, Staskin DR, Kay GG et al. Blood-Brain Barrier Permeation and Efflux Exclusion of Anticholinergics Used in the Treatment of Overactive Bladder. Drugs Aging 2012 [Epub ahead of print].
22. Glavind K, Chancellor M. Antimuscarinics for the treatment of overactive bladder: understanding the role of muscarinic subtype selectivity. Int Urogynecol J 2011; 22(8): 907–917.
23. Kay GG, Ebinger U. Preserving cognitive function for patients with overactive bladder: evidence for a differential effect with darifenacin. Int J Clin Pract 2008; 62(11): 1792–1800.
24. Wesnes KA, Edgar C, Tretter RN et al. Exploratory pilot study assessing the risk of cognitive impairment or sedation in the elderly following single dose of solifenacin 10 mg. Expert Opinion Drug Saf 2009; 8(6): 615–626.
25. Krhut J, Slíva J. Trospium chlorid. Farmakoterapie 2006, 2(5): 509–513.
26. Staskin DR, Harner MD. Effect of trospium chloride on somnolence and sleapiness in patients with overactive baldder. Curr Urol Rep 2004; 5(6): 423–426.
27. Staskin D, Kay G, Tannenbaum C et al. Trospium chloride has no effect on memory testing and is assay undetectable in the central nervous system of older patients with overactive bladder. Int J Clin Pract 2010; 64(9): 1294–1300.
28. Katz IR, Sands LP, Bilker W et al. Identification of medications that cause cognitive impairment in older people. The case of oxybutynin chloride. J Am Geriatr Soc 1998; 46(1): 8–13.
29. Kay G, Crook T, Rekeda L et al. Differential effects of the antimuscarinic agents darifenacin and oxybutynin ER on memory in older subjects. Eur Urol 2006; 50(2): 317–326.
30. Todorova A, Vonderheid-Guth B, Dimpfel W. Effects of tolterodine, trospium chloride, and oxybutynin on the central nervous systém. J Clin Pharmacol 2001; 41(6): 636–644.
31. Paquette A, Gou P, Tannenbaum C. Systematic review and meta-analysis: Do clinical trials testing antimuscarinic agents for overactive bladder adequately measure central nervous systém adverse events? J Am Geriatr Soc 2011; 59(7): 1332–1339.
32. Minassian VA, Ross S, Sumabat O et al. Randomized trial of oxybutynin extended versus immediate release for women aged 65 and older with overactive bladder: Lessons learned from conduction a trial. J Obstet Gynaecol Can 2007; 29(9): 726–732.
33. Biastre K, Burnakis T. Trospium chloride treatment of overactive bladder. Ann Pharmacother 2009; 43(2): 283–295.
34. Diefenbach K, Donath F, Maurer A et al. Randomised, double-blind study of the effects of oxybutynin, tolterodine, trospium chloride and placebo on sleep in healthy young volunteers. Clin Drug Investig 2003; 23(6): 395–404.
Štítky
Detská urológia UrológiaČlánok vyšiel v časopise
Urologické listy
![Číslo 1](https://www.prelekara.sk/media/cache/resolve/journal_issue/media/image_pdf/f684ac23708f8f9c5bfcf70433ed07bf.jpeg)
2012 Číslo 1
- Vyšetření T2:EGR a PCA3 v moči při záchytu agresivního karcinomu prostaty
- Lék v boji proti benigní hyperplazii prostaty nyní pod novým názvem Adafin
Najčítanejšie v tomto čísle
- Souvislost mezi testosteronem a karcinomem prostaty
-
Laparoskopická operace pánevního dna
Část I – laparoskopická kolposuspenze
Část II – laparoskopická kolpopexe - Nežádoucí účinky antimuskarinik na centrální nervový systém
- Radiofrekvenční ablace nádorů ledvin