Role profylaxe antibiotiky při léčbě vezikoureterálního refluxu

ROLE OF ANTIBIOTIC PROPHYLAXIS IN THE MANAGEMENT OF VESICOURETERAL REFLUX

Vesicoureteral reflux (VUR) had been considered the primary risk factor predisposing children to acquired renal cortical scarring and, based on this association, the historical management of VUR was primarily surgical. The recognition that urinary tract infection (UTI), specifically infection of the renal parenchyma (acute pyelonephritis, APN), could result in renal scarring, both in the presence of VUR as well as in its absence, changed the paradigm of VUR management such that most patients initially receive a sub-therapeutic dose of antibiotic daily in order to prevent UTI, with surgical management reserved when medical management is deemed unsuccessful. It is not disputed that in general the non-operative approach to VUR is rational; however, not all children benefit from the recommendation to remain on prophylaxis until VUR resolves completely by virtue of recurrent UTI (rUTI) or poor compliance, both of which may result in recurrent UTI with the risk of renal scarring. In other circumstances, the child with VUR may be at low risk of recurrent infection or renal scarring, thus obviating one goal of prophylaxis. Thus, the role of continuous prophylaxis in VUR management may not be appropriate for every child. We will consider the rationale for antibiotic prophylaxis in light of contemporary data regarding the natural history of VUR, UTI and renal scarring, as well as the efficacy of various treatment strategies.

Key words:
vesicoureteral reflux, antibiotic prophylaxis, UTI, renal scarring

Autori: H. G. Pohl
Pôsobisko autorov: Children's National Medical Center, George Washington University School of Medicine, Washington D. C.
Vyšlo v časopise: Urol List 2012; 10(1): 42-46

Súhrn

Vezikoureterální reflux (VUR) představuje primární rizikový faktor predisponující ke vzniku zjizvení ledvinné kůry. Vzhledem k této souvislosti byla pro léčbu tohoto onemocnění indikována primárně chirurgická léčba. Zjištění, že infekce močových cest (UTI), zejména infekce renálního parenchymu (akutní pyelonefritida, APN), může vést ke vzniku renálního zjizvení, a to jak u pacientů s VUR, tak i u pacientů bez tohoto onemocnění, vedlo ke změně principu léčby VUR: většina pacientů zpočátku užívá subterapeutickou dávku antibiotika v rámci prevence UTI a chirurgická léčba je vyhrazena pouze pro ty pacienty, u nichž dojde k selhání medikamentózní léčby. Není pochyb o tom, že neoperační léčba VUR má své opodstatnění, ovšem ne všechny děti mohou mít benefit z doporučení aplikovat profylaktickou léčbu až do úplného vymizení VUR z důvodu recidivující UTI (rUTI) nebo nedostatečné kompliance vzhledem k tomu, že obě skutečnosti mohou způsobovat vznik recidivující UTI, která je spojena s rizikem renálního zjizvení. V některých případech mohou mít děti s VUR pouze malé riziko vzniku recidivující infekce nebo renálního zjizvení, díky čemuž odpadá jeden z cílů profylaxe. Kontinuální profylaxe tak nemusí být vhodná u všech dětí s VUR. V tomto článku posuzujeme opodstatnění pro profylaxi antibiotiky ve světle nejnovějších údajů týkajících se přirozeného vývoje VUR, UTI a renálního jizvení a hodnotíme účinnost nejrůznějších terapeutických modalit.

Klíčová slova:
vezikoureterální reflux, profylaxe antibiotiky, infekce močových cest, zjizvení ledviny

INCIDENCE VUR

V minulosti se uvádělo, že incidence VUR u jinak zdravých novorozenců činí 1–2 %. Vzhledem k tomu, že diagnostikování VUR vyžaduje provedení invazivních technik, jako např. mikční cystouretrogram (VCUG) spolu s katetrizací močového měchýře a aplikací ionizujícího záření, není možné skutečnou incidenci VUR spolehlivě stanovit. V nedávné době provedená metaanalýza více než 250 studií zabývajících se rolí VCUG při standardních indikacích, jako jsou UTI spojené s febriliemi, antenatální hydronefróza nebo anamnéza VUR u sourozenců, ale rovněž studií, kde byla VCUG indikována pro méně obvyklé indikace, jako např. anomálie ledviny, „normální ledviny“ nebo nesestouplá varlata, však prokázala, že klinicky tichý VUR byl přítomen až u 9 % jinak zdravých dětí [1,2].

V klinické praxi je vhodnější stanovit prevalenci VUR na základě klinické manifestace, neboť tato míra bude mít s větší pravděpodobností vliv na to, jak a kdy zvážit provedení VCUG (pokud bude vůbec indikován). U 9 % kojenců, u nichž byla antenatálně detekována hydronefróza (definována jako dilatace ledvinné pánvičky 4–7 mm), je prokázán VUR. Vezikoureterální reflux může být identifikován u 25–30 % dětí, u jejichž sourozence byl prokázán VUR, a 30–40 % dětí, jejichž sourozenec trpí APN, definováno jako horečka (> 38,6 °C), bakteriurie (> 100 000 cfu/ml jediné bakterie) a důkaz zánětu na scanu ledviny s aplikací DMSA (kyseliny 99-m-technecium dimerkaptosucciniové) [3–11].

VUR: PRINCIPY LÉČBY

Důvodem pro léčbu VUR je obvykle prevence UTI, a tedy minimalizace pravděpodobnosti vzniku zjizvení v ledvině, jež obvykle souvisí se zhoršením renální funkce, hypertenzí (HTN) a v závažných případech s chronickým onemocněním ledviny (CKD). Americká urologická asociace (AUA) v roce 1997 uveřejnila guidelines s cílem usnadnit lékařům léčbu VUR, kde doporučuje jako počáteční léčbu u všech dětí s VUR (se zjizvením ledviny i bez něj) kontinuální profylaktickou aplikaci antibiotik. Operační léčba byla upřednostňovanou volbou u dětí ve věku 1–5 let s bilaterálním refluxem V. stupně a pacientů ve věku 6–10 let s bilaterálním refluxem III.–V. stupně. S ohledem na léčbu přetrvávajícího VUR nižšího stupně (stupeň I–II) nebylo dosaženo konsenzu. Členové panelu doporučují u dětí, u nichž je při vyšetření identifikováno zjizvení ledviny, zvážit operační léčbu zejména v případě, že VUR dále přetrvá během sledování [12]. Vzhledem k tomu, že u většiny dětí trpících VUR není přítomno závažné renální zjizvení, je obvykle nejprve indikována profylaktická léčba.

V aktualizaci AUA Guidelines z roku 2010 autoři upouští od automatické profylaxe antibiotiky u všech dětí s VUR ve prospěch individuálního přístupu, který zohledňuje věk pacienta, stupeň VUR a anamnézu UTI, výskyt dysfunkce močového měchýře a střevní dysfunkce (jež představují rizikové faktory pro rUTI) [13].

Wheeler v metaanalýze sedmi studií srovnávajících otevřenou ureterální reimplantaci (šest studií) nebo endoskopickou léčbu s aplikací Dextranomeru/kyseliny hyaluronové (Deflux®) (jedna studie) s profylaktickou léčbou antibiotiky neprokázal mezi oběma modalitami žádné významné rozdíly s ohledem na riziko UTI ani pravděpodobnost de novo poškození ledviny (měřeno pomocí intravenózní urografie nebo scanu s aplikací DMSA po pěti letech) [14]. Jiná metaanalýza prokázala, že jediný významný rozdíl mezi operační a medikamentózní léčbou se týkal vymizení refluxu. S ohledem na incidenci de novo zjizvení a průměrný nárůst délky ledviny nebyl mezi oběma skupinami zaznamenán žádný rozdíl [15].

Publikace (2010) Swedish Reflux Trial dále přispěla do této diskuze, neboť prokázala, že kontinuální profylaxe antibiotiky přinesla benefit (ve srovnání s endoskopickou nebo žádnou léčbou) u 203 dětí (128 dívek, 75 chlapců) s VUR III. (126)a IV. stupně (75) (kteří byli randomizováni k profylaxi, endoskopické léčbě nebo žádné léčbě). Tato studie však nasvědčuje tomu, že při léčbě VUR je nezbytné zvolit individualizovaný přístup zohledňující různé proměnné, neboť u dívek byla zaznamenána nejvyšší incidence rUTI a de novo renálního zjizvení, zatímco chlapci měli nejnižší riziko rUTI a vzniku zjizvení bez ohledu na užitou metodu [16,17].

NOVÉ SMĚRY PŘI LÉČBĚ VUR – JE LÉČBA VŮBEC NUTNÁ?

Pakliže nejsou dlouhodobé následky VUR tak závažné, jak se dříve předpokládalo, nemusela by být ve skutečnosti indikována profylaxe antibiotiky ani chirurgická intervence. Výše zmiňovaným AUA Guidelines pro léčbu VUR je však mimo jiné vyčítáno, že doporučení pro nepřetržitou profylaxi není založeno na klinických údajích, ale spíše na konsenzu odborníků [18].

Williams v Cochranově analýze z roku 2004 zdůrazňuje, že: „Důkazy podporující běžnou aplikaci antibiotik v rámci prevence recidivující symptomatické UTI jsou nepřesvědčivé.“ Z celkem osmi hodnocených studií si sedm zvolilo jako primární výsledný parametr pozitivní kultivaci moči, nikoli symptomatickou UTI, a další dvě hledají souvislost mezi sterilitou moči a VUR. Žádná z těchto studií neumožňuje vyvodit statisticky signifikantní závěr [19]. Z toho jasně vyplývá, že je nutné provedení dalších studií, které budou srovnávat profylaxi a sledování. První výsledky však nasvědčují tomu, že minimálně u pacientů s VUR nízkého stupně nemusí být profylaxe antibiotiky (nebo dokonce jakákoli léčba) nutná.

Garin zkoumá roli proylaxe antibiotiky v rámci prevence rUTI a minimalizace rizika renálního zjizvení u 218 dětí s fUTI a/nebo APN prokázané pomocí DMSA [20]. Děti s VUR I.–III. stupně (děti se IV. a V. stupněm a sekundárním VUR byly ze studie vyloučeny) a děti bez VUR byly randomizovány k profylaxi (TMP/SMX nebo furadantin) nebo žádné léčbě po dobu jednoho roku. Během sledování autoři sledovali následující výsledné parametry: incidenci a typ recidivující UTI a vznik renálního zjizvení v obou skupinách. Z analýzy bylo vyloučeno celkem 18 pacientů, kteří nedokončili sledování nebo nedodržovali profylaktický režim. Skupinu tvořily převážně dívky (81,6 %) o věku průměrně 2–3 roky, v závislosti na skupině.

Incidence rUTI po 12 měsících činila 20,5 %. Incidence rUTI u dětí s VUR byla srovnatelná bez ohledu na profylaktickou léčbu antibiotiky (23,6 vs 22,4 %). U dětí, které netrpěly VUR, činila míra výskytu rUTI 8,8 % u jedinců užívajících antibiotika a 23 % u jedinců, kteří neužívali žádnou léčbu. Celková incidence renálního zjizvení činila 5,9 %, mezi pacienty s VUR a bez VUR nebyl zaznamenán žádný statistický rozdíl v incidenci (6,2 % u pacientů s VUR vs 5,7 % u pacientů bez VUR). Srovnatelná incidence renálního zjizvení byla zaznamenána u pacientů užívajících antibiotika i u pacientů neužívajících profylaktickou léčbu. Na základě těchto údajů autoři dospěli k závěru, že „VUR mírného až středně závažného stupně nezvyšuje incidenci UTI, pyelonefritidy ani renálního zjizvení po akutní příhodě pyelonefritidy. Roli profylaxe antibiotiky v rámci prevence rUTI a renálního zjizvení tak nelze podpořit.“

Montini et al zařadili do randomizované, open-label studie srovnávající nulovou profylaxi, profylaxi s aplikací ko-trimoxazolu a profylaxi s aplikací ko-amoxiclavu děti ve věku 2 měsíce až 7 let s VUR i bez VUR (pouze primární VUR, I.–III. stupně), po klinické manifestaci fUTI [21]. Za primární výsledný parametr stanovili první výskyt rUTI během 12 měsíců po randomizaci. Sekundární výsledný parametr zahrnoval míru vzniku de novo renálního zjizvení prokázané pomocí DMSA renogramu. Celkem bylo randomizováno 338 pacientů, z nichž 3 byli do studie zařazeni chybně a 26 pacientů nedokončilo sledovací interval. Počáteční parametry u dětí užívajících profylaxi a dětí neužívajících žádnou profylaktickou léčbu byly srovnatelné (včetně skutečnosti, zda byla léčba UTI podávána perorálně, nebo intravenózně). Incidence fUTI se mezi oběma skupinami významně nelišila: 9,45 % u pacientů neužívajících profylaktickou léčbu vs 7,11 % u pacientů užívajících antibiotika. Autoři dospěli k závěru, že nižší věk a stupeň VUR souvisely s vyšším rizikem recidivy fUTI. Míra recidivy fUTI se zvyšovala spolu se stupněm VUR z 3,8 % u pacientů bez VUR až na 30 % u pacientů s VUR III. stupně. Autoři uvádí, že k poškození ledviny došlo s vyšší pravděpodobností v důsledku přítomné fUTI (27 %) spíše než v důsledku recidivující fUTI (1,4 %, 4/295). De novo zjizvení bylo identifikováno v jedné ledvině bez VUR, jedné ledvině s VUR II. stupně a dvou ledvinách s VUR III. stupně. Zdá se tedy, že u dětí bez VUR či VUR I. a II. stupně profylaxe antibiotiky nesnižuje míru výskytu rUTI, děti s VUR III. stupně však mohou mít z této léčby benefit.

Není však jasné, zda tyto výsledky poskytují podporu pro zrušení kontinuální profylaxe antibiotiky jako terapeutické modality u všech dětí s VUR, neboť bylo jasně prokázáno, že faktory jako věk, pohlaví, obřízka, dodržovaní léčebného režimu a přítomnost dalších abnormalit ovlivňují incidenci rUTI u dětí. Například ve studii Garina et al nejsou tyto významné parametry zohledněny [20]. Počáteční míra rUTI u dětí bez VUR v této studii činila 20,9 % (22/105), což v kontextu toho, že skupinu tvořila primárně děvčata ve věku 2–3 roky, svědčí o tom, že alespoň u některých dětí došlo k eliminaci dysfunkce. Rovněž je možné, že dodatečná profylaxe by mohla některé pacienty s VUR ušetřit vzniku rUTI: ačkoli v tomto ohledu nebyl zaznamenán statistický rozdíl, existuje zde jistá tendence. Absence placebo skupiny a „intention-to-treat“ analýzy nevysvětluje nedostatečnou komplianci, která může činit až 60 % [22]. Rovněž je třeba zdůraznit, že typ antibiotika nebyl standardizován, což je významné, neboť antimikrobiální rezistence se liší v závislosti na regionu a druhu antibiotika.

Další důkaz o tom, že určitá subpopulace pacientů může mít vyšší riziko rUTI, prezentuje článek Roussey-Kesslera et al, kteří zkoumají roli profylaxe antibiotiky u 225 dětí ve věku 1 měsíc až 3 roky s VUR I.–III. stupně, které byly sledovány 18 měsíců (pacienti užívali trimethoprim-sulfamethoxazol profylakticky, nebo žádnou léčbu). Profylaxe antibiotiky nevedla k celkovému snížení míry výskytu rUTI, přestože u chlapců, zejména chlapců s VUR III. stupně vedla léčba ke snížení rizika [23]. Na základě tohoto výsledku tedy lze předpokládat, že děti s VUR vyššího stupně mohou mít větší benefit z preventivní aplikace antibiotik [24].

PŘEHODNOCENÍ ZÁVAŽNOSTI KOMPLIKACÍ SOUVISEJÍCÍCH S VUR

Doporučení pro pediatry, pediatrické nefrology a urology týkající se preventivní aplikace antibiotik vychází z dřívějšího přesvědčení, že UTI v kombinaci s VUR významně zvyšují riziko renálního zjizvení. Nejnovější údaje však tuto teorii pravděpodobně vyvracejí. Předně je třeba zdůraznit, že u dětí s fUTI může docházet ke zjizvení ledviny pouze v případě, že se bakterie dostane do renálního parenchymu a vyvolá zánět. Riziko, že dojde ke zjizvení, tak lze přesně stanovit pouze na základě APN prokázané pomocí DMSA renálního scanu a nikoli pouze na základě přítomnosti fUTI.

Nejnovější metaanalýza 33 článků vybraných z celkem 1 533 publikací, které vygenerovalo vyhledávání „DMSA prevalence abnormalit ledvinné kůry u dětí (< 18 let)“ v databázích Medline (1950 až leden 2009) a Embase (1974 až leden 2009) prokázala, že přítomnost VUR zvyšuje riziko vzniku APN (RR 1,5) a renálního zjizvení (RR 2,6) (ve srovnání s dětmi bez VUR) [25]. Vezikoureterální reflux III. nebo vyššího stupně je spojen s vyšším rizikem (RR 2,2) než reflux nižšího stupně. Autoři dále hodnotili vliv data publikace studie na míru výskytu renálního zjizvení, přičemž zaznamenali pokles incidence z _~35–40 % na v současné době stabilních 15 %. Je pravděpodobné, že větší povědomí o rizicích morbidity, jako je např. renální zjizvení, vedlo k rychlejšímu vyšetřování i léčbě UTI u dětských pacientů.

Ve snaze podpořit teorii, že riziko vzniku renálního zjizvení lze snížit pomocí pečlivého sledování, Szlyk et al zjistili, že pouze u 14,7 % pacientů se závažnou UTI s febriliemi, prokázanou pomocí kultivace (> 100 000 CFU), kteří užívali profylaktickou léčbu pro léčbu VUR všech stupňů, prokázal DMSA scan akutní zánět ledviny [26]. Podobně Silva et al v retrospektivní studii zahrnující 735 pacientů s primárním VUR, z nichž 624 podstoupilo profylaktickou léčbu, zjistili, že pouze u 21 pacientů (3 %) došlo k progresi k chronickému onemocnění ledviny s průměrně GFR 31,2 ml/min a pouze u 20 pacientů (3 %) došlo ke vzniku hypertenze (definováno jako systolický nebo diastolický tlak > 95 % na daný věk, výšku a pohlaví), navzdory skutečnosti, že 125 (27 %) pacientů mělo tři nebo více epizod UTI během průměrné doby sledování 76 měsíců [27]. Autoři vypočetli následující odhadovanou pravděpodobnost vzniku HTN: 2 % v 10 letech, 6 % v 15 letech a 15 % v 21 letech [28]. Podobně nízkou míru de novo renálního zjizvení potvrdili ve svých studiích i Garin, Montini a Pennesi [20,24,29]. Studie prokazují, že i v případě, že navzdory profylaxi dojde u pacientů s refluxem ke vzniku závažné UTI (což je běžný indikátor pro operační korekci refluxu), je riziko dlouhodobých následků, jako jsou de novo renální zjizvení nebo progrese do HTN nebo CKD, poměrně nízké.

KOMPLIKACE SPOJENÉ S KONTINUÁLNÍ PROFYLAXÍ ANTIBIOTIKY

Jednou z největších obav z masové aplikace antibakteriální chemoterapie je zvyšující se prevalence na antibiotika rezistentních patogenů. Studie publikované ve všech částech světa prokazují zvyšující se míru rezistence antibiotik na patogeny, které jsou běžnou příčinou UTI. Rezistence E. coli zaznamenaná v nejrůznějších částech světa, včetně Madagaskaru, Saúdské Arábie, Brazílie, pásma Gazy, Íránu, a Nigérie se pohybuje v rozmezí 33–65,7 % při aplikaci trimethoprim-sulfamethazolu, 50–97 % při aplikaci ampicillinu a 14–33 % při aplikaci ciproflaxicinu [30–35]. V dětské populaci v USA byla rovněž zaznamenána zvýšená rezistence na běžně užívaná antibiotika: 36,7 % trimethoprim-sulfamethazol, 44,6 %, ampicilin a 2,4 % ciproflaxicin [36]. Vzhledem k tomu, že tato rezistence vzniká v důsledku širokého užívání běžně užívaných antibiotik, je nezbytné selektivnější užívání antibiotik na základě klinických požadavků [37].

Je zcela evidentní, že bakterie vyvolávající rUTI jsou rezistentní na profylaktickou aplikaci antibiotik, profylaxe však vykazuje větší vliv na rezistenci mikrobů, než jsme se dříve domnívali. Montini et al prokázali, že mikroby vyvolávající rUTI u dětí užívajících trimethoprim-sulfamethoxazol běžně vykazovaly rezistenci na nejrůznější preparáty, ve srovnání s mikroby způsobujícími UTI u dětí, které neužívaly profylaktickou léčbu, které byly senzitivní na celé spektrum antibiotik [38]. Navíc bylo prokázáno, že i krátkodobé užívání amoxicillinu ovlivňuje bakteriální floru takovým způsobem, aby došlo ke vzniku rezistentních bakterií, jež jsou příčinou UTI za 60 dní [39].

Studie zahrnující děti s neuropatickým močovým měchýřem v důsledku spina bifida prokázala, že pacienti provádějící čistou intermitentní katetrizaci (CIC) a užívající profylaktickou léčbu pro prevenci recidivující UTI měli ve skutečnosti vyšší pravděpodobnost, že onemocní UTI (definováno jako pozitivní kultivace moči plus přítomnost klinických symptomů), než děti provádějící CIC bez jakékoli profylaxe (64 vs 14 %), a že infekční organizmy u dětí užívajících profylaktickou léčbu byly rezistentní na podávané preparáty [40].

V současnosti však máme k dispozici protichůdné údaje týkající se vlivu bakteriální rezistence na vznik recidivující UTI u dětí užívajících profylaxi. Ve studii Wheelera et al a Valhony et al nebyl prokázán žádný rozdíl v míře recidivující UTI u dětí užívajících profylaktickou léčbu a dětí, které podstoupily operační léčbu refluxu. Naopak International Reflux Study prokázala 33% zvýšení incidence UTI s febriliemi u pacientů podstupujících profylaktickou léčbu, která se blíží incidenci rezistence uropatogenních bakterií [41].

MŮŽE ENDOSKOPICKÁ LÉČBA NAHRADIT PROFYLAXI?

Ačkoli se dlouhodobý klinický dopad VUR nemusí vyskytovat u tolika pacientů, jak se dříve předpokládalo, vezmeme-li v úvahu klasický předpoklad, že VUR představuje predispozici ke vzniku recidivující UTI anebo pyelonefritidy, potom indikace jakékoli léčby, ať již medikamentózní nebo operační, může přinášet jak ekonomický benefit, tak benefit s ohledem na kvalitu života dítěte i jeho rodičů. Podle statistik NIH/NIDDK došlo k poklesu počtu pacientů hospitalizovaných pro léčbu UTI (ročně) ze 41 204 případů v roce 1994 na 36 568 v roce 2000. Toto číslo však stále představuje obrovskou zátěž pro zdravotnický systém. Pokud předpokládáme průměrné náklady na jednu hospitalizaci 4 500 USD a 40 000 hospitalizací za rok, činí roční náklady na hospitalizaci 180 mil. dolarů. Absenci ze zaměstnání rodičů dítěte je obtížné vyčíslit, ale nepřímé náklady by byly ještě podstatně vyšší [42]. Ekonomická zátěž onemocnění, invazivní povaha a cena otevřené korekce VUR a potenciální obavy z profylaxe antibiotiky přiměly některé autory k hodnocení endoskopické léčby jako bezpečné a cenově výhodné metody pro léčbu refluxu.

Vzhledem k tomu, že míra účinnosti endoskopické léčby se v literatuře podstatně liší, Benoit et al ve dvou studiích publikovaných v letošním roce stanovili hranici pro míru úspěšnosti endoskopické léčby VUR jako cenově výhodné modality. Autoři zkoumají dva klinické scénáře: zaprvé jako substituci chirurgické léčby po tradiční indikaci pro otevřenou ureterální reimplantaci, tj. infekce nebo absence vymizení refluxu, a zadruhé jako nahrazení profylaxe antibiotiky při prvním diagnostikování VUR [43,44]. V prvním případě by míra úspěšnosti musela činit 57,8 % (na jeden močovod) u pacientů s unilaterálním refluxem a 75,3 % (na jeden močovod) u pacientů s bilaterálním refluxem. Pakliže by však léčba refluxu vyššího stupně vyžadovala větší množství polymeru, potom by byla nutná následující míra úspěšnosti: 72,5 % u pacientů s unilaterálním refluxem a 93,8 % u pacientů s bilaterálním refluxem. V rámci druhého scénáře (substituce medikamentózní léčby) autoři spočítali následující míru úspěšnosti nezbytnou pro dosažení nižší ceny než tradiční léčebný postup: 88,5 % pro léčbu VUR III. stupně, 66,6 % pro léčbu IV. stupně a 55,6 % pro léčbu V. stupně (u pacientů s unilaterálním refluxem) a 97,5 %, 89,7 % a 91, 4 % (ve stejném pořadí) u pacientů s bilaterálním refluxem.

Elder provedl metaanalýzu 63 článků zahrnujících 5 257 pacientů a 8 101 ledvinných jednotek. K vymizení refluxu (na jeden močovod) došlo u 78,5 % pacientů s VUR I. a II. stupně, u 72 % pacientů s VUR III. stupně, u 63 % u pacientů s VUR IV. stupně a u 51 % u pacientů s VUR V. stupně [45]. Jednou z kritik tohoto přehledu je, že zahrnuje v jedné studii všechny typy bulking preparátů. S obrovskou škálou technik a materiálů, jež máme v současné době k dispozici, je třeba teprve prokázat, zda jsou výše uváděné míry účinnosti reálné [45,46].

ZÁVĚR

Představa, že kombinace UTI a VUR vystavuje každé dítě riziku vzniku zjizvení, a vyžaduje tedy aktivní léčbu (ať již každodenní aplikaci antibiotik pro prevenci rUTI nebo chirurgickou korekci), je zastaralá. Výsledky mnoha metaanalýz a současných prospektivních klinických studií poskytují důkazy podporující individualizovaný přístup se selektivní indikací profylaxe i operační léčby, kdy lze riziko morbidity na rUTI odhadovat. Spolu s vyzráváním údajů bude pravděpodobně možné do praxe implementovat počítačové algoritmy zohledňující relevantní proměnné, které poskytnou klinickým lékařům i rodičům pacientů adekvátní pomůcku umožňující učinit informované rozhodnutí o profylaxi i operační léčbě u každého pacienta.

Hans G. Pohl, MD, FAAP

Associate Professor of Urology and Pediatrics

Children's National Medical Center

George Washington University School of Medicine

Washington D.C. 20010

Zdroje

1. Sargent MA. What is the normal prevalence of vesicoureteral reflux? Pediatr Radiol 2000; 30(9): 587–593.

2. Woodward M, Frank D. Postnatal management of antenatal hydronephrosis. BJU Int 2002; 89(2): 149–156.

3. Chertin B, Puri P. Familial vesicoureteral reflux. J Urol 2003; 169(5): 1804–1808.

4. Hoberman A, Charron M, Hickey RW et al. Imaging studies after a first febrile urinary tract infection in young children. N Engl J Med 2003; 348(3): 195–202.

5. Hollowell JG, Greenfield SP. Screening siblings for vesicoureteral reflux. J Urol 2002; 168(5): 2138–2141.

6. Kanellopoulos TA, Salakos C, Spiliopoulou I et al. First urinary tract infection in neonates, infants and young children: a comparative study. Pediatr Nephrol 2006; 21(8): 1131–1137.

7. Noe HN. The long-term results of prospective sibling reflux screening. J Urol 1992; 148 (5 Pt 2): 1739–1742.

8. Pirker ME, Colhoun E, Puri P. Renal scarring in familial vesicoureteral reflux: is prevention possible? J Urol 2006; 176 (4 Pt 2): 1842–1846.

9. Practice parameter: the diagnosis, treatment, and evaluation of the initial urinary tract infection in febrile infants and young children. American Academy of Pediatrics. Committee on Quality Improvement. Subcommittee on Urinary Tract Infection. Pediatrics 1999; 103 (4 Pt 1): 843–852.

10. Smellie JM, Prescod NP, Shaw PJ et al. Childhood reflux and urinary infection: a follow-up of 10-41 years in 226 adults. Pediatr Nephrol 1998; 12(9): 727–736.

11. Wan J, Greenfield SP, Ng M et al. Sibling reflux: a dual center retrospective study. J Urol 1996; 156 (2 Pt 2): 677–679.

12. Elder JS, Peters CA, Arant BS Jr. et al. Pediatric Vesicoureteral Reflux Guidelines Panel summary report on the management of primry vesicoureteral reflux in children. J Urol 1997; 157(5): 1846–1851.

13. Peters CA, Skoog SJ, Arant BS Jr. et al. Summary of the AUA Guideline on Management of Primary Vesicoureteral Reflux in Children. J Urol 2010; 184(3): 1134–1144.

14. Wheeler D, Vimalachandra D, Hodson EM et al. Antibiotics and surgery for vesicoureteric reflux: a meta-analysis of randomised controlled trials. Arch Dis Child 2003; 88(8): 688–694.

15. Venhola M, Huttunen NP, Uhari M. Meta-analysis of vesicoureteral reflux and urinary tract infection in children. Scand J Urol Nephrol 2006; 40(2): 98–102.

16. Brandstrom P, Esbjorner E, Herthelius M et al. The Swedish reflux trial in children: III. Urinary tract infection pattern. J Urol 2010; 184(1): 286–291.

17. Brandstrom P, Neveus T, Sixt R et al. The Swedish reflux trial in children: IV. Renal damage. J Urol 2010; 184(1): 292–297.

18. Eryildirim B, Tarhan F, Kuyumcuoglu U et al. Endoscopic subureteral injection treatment with calcium hydroxylapatite in primary vesicoureteral reflux. Int Urol Nephrol 2007; 39(2): 417–420.

19. Williams GJ, Wei L, Lee A et al. Long-term antibiotics for preventing recurrent urinary tract infection in children. Cochrane Database Syst Rev 2006; 3: CD001534.

20. Garin EH, Olavarria F, Garcia Nieto V et al. Clinical significance of primary vesicoureteral reflux and urinary antibiotic prophylaxis after acute pyelonephritis: a multicenter, randomized, controlled study. Pediatrics 2006; 117(3): 626–632.

21. Montini G, Rigon L, Zucchetta P et al. Prophylaxis after first febrile urinary tract infection in children? A multicenter, randomized, controlled, noninferiority trial. Pediatrics 2008; 122(5): 1064–1071.

22. Copp HL, Nelson CP, Shortliffe LD et al. Compliance with antibiotic prophylaxis in children with vesicoureteral reflux: results from a national pharmacy claims database. J Urol 2010; 183(5): 1994–1999.

23. Roussey-Kesler G, Gadjos V, Idres N et al. Antibiotic prophylaxis for the prevention of recurrent urinary tract infection in children with low grade vesicoureteral reflux: results from a prospective randomized study. J Urol 2008; 179(2): 674–679.

24. Pennesi M, Travan L, Peratoner L et al. Is antibiotic prophylaxis in children with vesicoureteral reflux effective in preventing pyelonephritis and renal scars? A randomized, controlled trial. Pediatrics 2008; 121(6): e1489–1494.

25. Shaikh N, Ewing AL, Bhatnagar S et al. Risk of renal scarring in children with a first urinary tract infection: a systematic review. Pediatrics 2010; 126(6): 1084–1091.

26. Szlyk GR, Williams SB, Majd M et al. Incidence of new renal parenchymal inflammatory changes following breakthrough urinary tract infection in patients with vesicoureteral reflux treated with antibiotic prophylaxis: evaluation by 99MTechnetium dimercapto-succinic acid renal scan. J Urol 2003; 170 (4 Pt 2): 1566–1568.

27. Silva JM, Santos Diniz JS, Marino VS et al. Clinical course of 735 children and adolescents with primary vesicoureteral reflux. Pediatr Nephrol 2006; 21(7): 981–988.

28. Simoes e Silva AC, Silva JM, Diniz JS et al. Risk of hypertension in primary vesicoureteral reflux. Pediatr Nephrol 2007; 22(3): 459–462.

29. Montini G, Rigon L, Zucchetta P et al. Prophylaxis after first febrile urinary tract infection in children? A multicenter, randomized, controlled, noninferiority trial. Pediatrics 2008; 122(5): 1064–1071.

30. Al-Tawfiq JA. Increasing antibiotic resistance among isolates of Escherichia coli recovered from inpatients and outpatients in a Saudi Arabian hospital. Infect Control Hosp Epidemiol 2006; 27(7): 748–753.

31. Andrade SS, Sader HS, Jones RN et al. Increased resistance to first-line agents among bacterial pathogens isolated from urinary tract infections in Latin America: time for local guidelines? Mem Inst Oswaldo Cruz 2006; 101(7): 741–748.

32. Elmanama AA, Elaiwa NM, El-Ottol AE et al. Antibiotic resistance of uropathogens isolated from Al-Shifa hospital in Gaza Strip in 2002. J Chemother 2006; 18(3): 298–302.

33. Moreira ED Jr., De Siqueira IC, Alcantara AP et al. Antimicrobial resistance of Escherichia coli strains causing community-acquired urinary tract infections among insured and uninsured populations in a large urban center. J Chemother 2006; 18(3): 255–260.

34. Randrianirina F, Soares JL, Carod JF et al. Antimicrobial resistance among uropathogens that cause community-acquired urinary tract infections in Antananarivo, Madagascar. J Antimicrob Chemother 2007; 59(2): 309–312.

35. Sharifian M, Karimi A, Tabatabaei SR et al. Microbial sensitivity pattern in urinary tract infections in children: a single center experience of 1,177 urine cultures. Jpn J Infect Dis 2006; 59(6): 380–382.

36. Gaspari RJ, Dickson E, Karlowsky J et al. Multidrug resistance in pediatric urinary tract infections. Microb Drug Resist 2006; 12(2): 126–129.

37. Rubin MA, Samore MH. Antimicrobial Use and Resistance. Curr Infect Dis Rep 2002; 4(6): 491–497.

38. Montini G, Toffolo A, Zucchetta P et al. Antibiotic treatment for pyelonephritis in children: multicentre randomised controlled non-inferiority trial. BMJ 2007; 335(7616): 386.

39. Paschke AA, Zaoutis T, Conway PH et al. Previous antimicrobial exposure is associated with drug-resistant urinary tract infections in children. Pediatrics 2010; 125(4): 664–672.

40. Clarke SA, Samuel M, Boddy SA. Are prophylactic antibiotics necessary with clean intermittent catheterization? A randomized controlled trial. J Pediatr Surg 2005; 40(3): 568–571.

41. Jodal U, Smellie JM, Lax H et al. Ten-year results of randomized treatment of children with severe vesicoureteral reflux. Final report of the International Reflux Study in Children. Pediatr Nephrol 2006; 21(6): 785–792.

42. Freedman AL. Urologic diseases in North America Project: trends in resource utilization for urinary tract infections in children. J Urol 2005; 173(3): 949–954.

43. Benoit RM, Peele PB, Docimo SG. The cost-effectiveness of dextranomer/hyaluronic acid copolymer for the management of vesicoureteral reflux. 1: substitution for surgical management. J Urol 2006; 176 (4 Pt 1): 1588–1592.

44. Benoit RM, Wise BV, Naslund MJ et al. The effect of dysfunctional voiding on the costs of treating vesicoureteral reflux: a computer model. J Urol 2002; 168(5): 2173–2176.

45. Elder JS, Diaz M, Caldamone AA et al. Endoscopic therapy for vesicoureteral reflux: a meta-analysis. I. Reflux resolution and urinary tract infection. J Urol 2006; 175(2): 716–722.

46. Mevorach RA, Hulbert WC, Rabinowitz R et al. Results of a 2-year multicenter trial of endoscopic treatment of vesicoureteral reflux with synthetic calcium hydroxyapatite. J Urol 2006; 175(1): 288–291.