Guidelines EAU pro léčbu mužské infertility
8. Kryptorchizmus
Autori:
A. Jungwirth; T. Diemer; G. R. Dohle; A. Giwercman; Z. Kopa; C. Krausz; H. Tournaye
Vyšlo v časopise:
Urol List 2012; 10(4): 67-69
Kategória:
Guidelines
© European Association of Urology 2012
7. Hypogonadizmus
8. Kryptorchizmus
8.1 Úvod
Kryptorchizmus představuje nejčastěji se vyskytující vrozenou abnormalitu mužského genitálu a vyskytuje se u 2–5 % novorozených chlapců v závislosti na stupni těhotenství a věku post partum (častěji se kryptorchizmus vyskytuje u předčasně narozených chlapců). Ve věku tří měsíců se incidence kryptorchizmu spontánně snižuje na 1–2 %. Přibližně 20 % nesestouplých varlat je nehmatných. V tomto případě mohou být varlata lokalizována v abdominální dutině.
Kryptorchizmus je způsoben více faktory, které mohou zahrnovat narušenou endokrinní regulaci a četné genetické defekty. Pro normální sestup varlat je nezbytná normální hypotalamo-hypofyzárně--gonadální osa. Přestože u většiny chlapců s nesestouplými varlaty nejsou po narození zjištěny abnormality endokrinního systému, může jeho narušení v časném stadiu těhotenství ovlivnit vývoj gonád a jejich normální sestup. Existuje domněnka, že kryptorchizmus může být součástí takzvaného syndromu testikulární dysgeneze (TDS). Jedná se o poruchu vývoje gonád způsobenou environmentálními a/nebo genetickými vlivy na počátku těhotenství. Syndrom testikulární dysgeneze může kromě kryptorchizmu způsobovat hypospadii, snížení fertility, zvýšení rizika maligního onemocnění a dysfunkci Leydigových buněk [1].
8.2 Incidence kryptorchizmu
Incidence kryptorchizmu u bělochů je třikrát vyšší než u afroameričanů. Dokonce mezi bělochy samými byly zjištěny signifikantní rozdíly v incidenci kryptorchizmu. Toto onemocnění se kupříkladu vyskytuje častěji u dánských než u finských novorozenců [2]. Incidence je mnohem vyšší u předčasně porozených dětí než u donošených dětí. Britská studie prokázala 2,7% incidenci u více než 3 000 chlapců s váhou > 2 500 g a 21% incidenci u předčasně narozených chlapců o váze < 2 500 g. Ve věku tří měsíců došlo u většiny chlapců ke spontánnímu sestupu varlat a míra incidence kryptorchizmu klesla na 0,9 % (u chlapců o váze > 2 500 g) a 1,7 % (u chlapců o váze < 2 500 g) [3].
8.3 Sestup varlat a jeho poruchy
Proces sestupu varlat má dvě specifické fáze: transabdominální a inquinální. Při transabdominálním sestupu hraje významnou roli vývoj gubernakula a genitoinquinálního ligamenta. AntiMüllerův hormon dále reguluje transabdominální sestup varlete. Bylo zjištěno, že indukce gubernakula u myší závisí na funkčním genu Insl3 [4]. Exprese tohoto genu probíhá v Leydigových buňkách a jeho cílená delece způsobuje bilaterální kryptorchizmus s volně pohyblivými varlaty a genitálními vývody [5]. Androgeny hrají významnou roli v obou fázích testikulárního sestupu, zatímco při vývoji genitálií jsou významné další rodiny genů, jako jsou například geny homeobox (HOX) a GREAT/ /RXFP2 (GPCRs – receptor spojený s G proteinem ovlivňující sestup varlete), které mohou souviset s poruchou sestupu varlat [6,7].
8.4 Hormonální kontrola sestupu varlete
Porucha sestupu varlat může být způsobena dvěma hormonálními faktory: hypogonadizmem a androgenní insenzitivitou. Zvyšující se incidenci abnormalit reprodukčních orgánů u mužů lze vysvětlit zvýšeným vystavením estrogenům během těhotenství [8]. Některé pesticidy a syntetické chemické látky účinkují jako hormonální modulátory a často vykazují estrogenní účinek (xeno-estrogeny) [9]. Na zvířecím modelu bylo prokázáno, že estrogenní a antiandrogenní vlastnosti těchto chemických látek mohou způsobovat hypospadii, kryptorchizmus, pokles hustoty spermií a zvýšení incidence testikulárních tumorů prostřednictvím receptorových mechanizmů nebo přímým účinkem toxinů souvisejících s dysfunkcí Leydigových buněk [10].
8.5 Patofyziologické defekty u pacientů s nesestouplými varlaty
8.5.1 Degenerace zárodečných buněk
Degenerace zárodečných buněk u nesestouplých varlat je zjevná již po prvním roce života. V závislosti na různém umístění varlete se mohou degenerativní změny lišit [11]. Během druhého roku života se snižuje počet zárodečných buněk. U 10–45 % postižených pacientů může být detekována úplná absence zárodečných buněk. Z důvodu zachování spermatogeneze je zejména v případech bilaterálního kryptorchizmu doporučována časná léčba. Operace představuje nejefektivnější a nejspolehlivější metodu posunu varlat do skrota. V minulosti byla hojně užívána hormonální léčba s aplikací hCG, v současné době se od tohoto postupu vzhledem ke zvýšené apoptóze zárodečných buněk po léčbě ustoupilo [12].
8.5.2 Souvislost s fertilitou
Muži s anamnézou kryptorchizmu mají často horší parametry spermiogramu [13]. Předpokládá se, že operace provedená v prvním nebo druhém roce života má pozitivní vliv na následnou fertilitu [14].
Definitivní důkaz o tom, že by časná orchidopexe vykazovala ochranný účinek, však nemáme k dispozici.
Míra dosažení otcovství u mužů s anamnézou unilaterálního kryptorchizmu (89,7 %) je téměř stejná jako u mužů, kteří kryptorchizmem netrpí (93,7 %). U mužů s unilaterálním kryptorchizmem nezávisí dosažení otcovství ani na věku, v němž je prováděna orchidopexe, ani na předoperačním umístění varlete ani jeho velikosti [16]. Anamnéza unilaterálního kryptorchizmu však přesto může způsobovat zhoršení potenciálu fertility, a tak prodloužit dobu do dosažení početí.
U 31 % mužů s bilaterálním kryptorchizmem se vyskytuje oligozoospermie a u 42 % mužů azoospermie. V případě bilaterálního kryptorchizmu je míra dosažení otcovství pouze 35–53 %. V případě bilaterálního kryptorchizmu a azoospermie může orchidopexe provedená i v dospělém věku vést k výskytu spermatozoí v ejakulátu [16].
8.5.3 Tumory ze zárodečných buněk
Kryptorchizmus představuje rizikový faktor pro vznik testikulárního karcinomu a je spojen s testikulárními mikrokalcifikacemi a intratubulární neoplazií ze zárodečných buněk nezařaditelného typu (ITGCNU), dříve „CIS“. U přibližně 5–10 % pacientů s testikulárním karcinomem je zjištěna anamnéza kryptorchizmu [17]. Riziko tumoru ze zárodečných buněk je 3,6–7,4krát vyšší než v běžné populaci a u 2–6 % mužů s anamnézou kryptorchizmu se vyvine testikulární tumor [17].
Bylo prokázáno, že orchidopexe prováděná před pubertou snižuje riziko vzniku testikulárního karcinomu [18]. Podobné studie však vycházejí z retrospektivních údajů a nelze vyloučit možnost, že u chlapců, kteří podstupují orchidopexi v brzkém a pozdějším věku, se nejedná o různé patogenetické formy nesestoupení varlat.
8.6 Léčba nesestouplých varlat
8.6.1 Hormonální léčba
Dříve se při léčbě kryptorchizmu hojně užívala hormonální léčba s aplikací lidského choriového gonadotropinu nebo GnRH. Ačkoli u 15–20 % varlat dojde během hormonální léčby k sestupu, u pětiny se po ukončení léčby vrátí do původní polohy. Léčba pomocí hCG může navíc vzhledem ke zvýšené apoptóze zárodečných buněk působit škodlivě na budoucí spermatogenezi [12], a proto již není hormonální léčba doporučována.
8.6.2 Operační léčba
Míra úspěšnosti operační léčby nesestouplých varlat se pohybuje v rozmezí 70–90 % [19]. V případě, že jsou chámovod nebo cévy příliš krátké na to, aby umožnily přesun varlete do skrota, lze provést orchidopexi v několika fázích (Fowler-Stephensonova procedura) pomocí otevřené, laparoskopické nebo mikrochirurgické operace.
Optimální věk pro indikaci orchidopexe je nadále předmětem debaty. Některé retrospektivní studie ukazují, že časná léčba (během prvních dvou let) má příznivý vliv na budoucí fertilitu [20]. Nejnovější randomizovaná studie prokázala, že u pacienta operovaného v devíti měsících došlo do věku minimálně čtyř let k částečnému vyrovnání testikulárního růstu (ve srovnání s operací ve věku tří let). Tyto výsledky jasně svědčí o tom, že časná operace má příznivý vliv na růst varlat. Vzhledem k tomu, že testikulární objem představuje přibližné a nepřímé měřítko aktivity spermatogeneze, lze předpokládat, že časná orchidopexe může vést k budoucímu zlepšení spermatogeneze.
Biopsie provedená současně s orchidopexí (viz kap. 8.5.3) může odhalit přítomnost intratubulární neoplazie ze zárodečných buněk nezařaditelného typu (ITGCNU), kterou lze odstranit, a předejít tak vzniku maligního onemocnění.
V případě, že onemocnění není do dospělosti vyléčeno, odstranění nesestouplého varlete se nedoporučuje, protože stále produkuje testosteron. Navíc jak již bylo uvedeno, korekce bilaterálního kryptorchizmu může (dokonce i v dospělosti) vyvolat produkci spermií u mužů s azoospermií [16].
Nejzávažnější komplikaci orchidopexe představuje vaskulární poškození, které může v 1–2 % případů způsobit testikulární atrofii. V případě nehmatných varlat, kdy jsou vaskulární pedikly dostatečně dlouhé, aby umožnily umístění varlete do skrota, je pooperační míra atrofie 12 %. U případů, kdy se prováděla orchidopexe v několika fázích, byla zaznamenána až 40% míra pooperační atrofie [19].
8.7 Závěry a doporučení pro muže s kryptorchizmem
Kryptorchizmus je způsoben různými faktory, příčinou mohou být genetické faktory nebo porucha endokrinního systému na počátku těhotenství.
Kryptorchizmus často souvisí s testikulární dysgenezí a představuje rizikový faktor pro vznik infertility a tumorů ze zárodečných buněk.
Stále je sporné, zda časná chirurgická intervence může zabránit úbytku zárodečných buněk, nebo nikoli. Randomizovaná studie však prokázala, že chirurgická intervence vedla u chlapců léčených ve věku devíti měsíců ke zlepšení testikulárního růstu (oproti chlapcům, kteří podstoupili orchidopexi ve věku tří let).
Míra dosažení otcovství u mužů s unilaterálním kryptorchizmem je téměř stejná jako u zdravých mužů.
V případě bilaterálního kryptorchizmu se šance na dosažení otcovství výrazně snižuje.
Vzhledem k riziku apoptózy zárodečných buněk s následným poklesem tvorby spermií se hormonální léčba kryptorchizmu nedoporučuje (stupeň doporučení: B).
Časná orchidopexe (ve věku 6–12 měsíců) může mít příznivý dopad na vývoj varlat v dospělosti (stupeň doporučení: B).
V případě, že se korekce nesestouplých varlat provádí v dospělosti, doporučuje se při orchidopexi provést testikulární biopsii kvůli detekci intratubulární neoplazie ze zárodečných buněk nezařaditelného typu (ITGCNU; dříve CIS) [17] (stupeň doporučení: B).
9. Idiopatická mužská infertilita
Zdroje
1. Skakkebaek NS, Rajpert-De Meyts E, Main KM. Testicular dysgenesis syndrome: an ncreasingly common developmental disorder with environmental aspects. Hum Reprod 2001; 16(5): 972–978. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11331648.
2. Boisen KA, Kaleva M, Main KM et al. Difference in prevalence of congenital cryptorchidism in infants between two Nordic countries. Lancet 2004; 363(9417): 1264–1269. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15094270.
3. Heyns CF, Hutson JM. Historical review of theories on testicular descent. J Urol 1995; 153 (3 Pt 1): 754–767. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7861531.
4. Scorer CG. The descent of the testis. Arch Dis Child 1964; 39: 605–609. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14230757.
5. Nguyen MT, Showalter PR, Timmons CF et al. Effects of orchiopexy on congenitally cryptorchid insulin-3 knockout mice. J Urol 2002; 168 (4 Pt 2): 1779–1783. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12352358.
6. Lewis AG, Pecha BR, Smith EP et al. Early orchidopexy restores fertility in Hoxa 11 gene knockout mouse. J Urol 2003; 170(1): 302–305. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12796710.
7. Gorlov IP, Kamat A, Bogatcheva NV et al. Mutations of the GREAT gene cause cryptorchidism. Hum Mol Genet 2002; 11(19): 2309–2318. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12217959.
8. Hadziselimovic F, Geneto R, Emmons LR. Elevated placental estradiol: a possible etiological factor of human cryptorchidism. J Urol 2000; 164(5): 1694–1695. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11025750.
9. Hosi S, Loff S, Witt K et al. Is there a correlation between organochlorine compounds and undescended testes? Eur J Pediatr Surg 2000; 10(5): 304–309. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11194541.
10. Mahood IK, Scott HM, Brown R et al. In utero exposure to di(n-butyl) phthalate and testicular dysgenesis: comparison of fetal and adult end points and their dose sensitivity. Environ Health Perspect 2007; 115 (Suppl 1): 55–61. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18174951.
11. Garcia J, Gonzalez N, Gomez ME et al. Clinical and anatomopathological study of 2000 cryptorchid testes. Br J Urol 1995; 75(6): 697–701. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7613821.
12. Ritzén EM. Undescended testes: a consensus on management. Eur J Endocrinol 2008; 159 (Suppl 1): S87– 90. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18728121.
13. Yavetz H, Harash B, Paz G et al. Cryptorchidism: incidence and sperm quality in infertile men. Andrologia 1992; 24(5): 293–297. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1356318.
14. Wilkerson ML, Bartone FF, Fox L et al. Fertility potential: a comparison of intra-abdominal and intracanalicular testes by age groups in children. Horm Res 2001; 55(1): 18–20. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11423737.
15. Miller KD, Coughlin MT, Lee PA. Fertility after unilateral cryptorchidism: paternity, time to conception, pretreatment testicular location and size, hormone and sperm parameters. Horm Res 2001; 55(5): 249–253. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11740148.
16. Giwercman A, Hansen LL, Skakkebaek NE. Initiation of sperm production after bilateral orchiopexy:clinical and biological implications. J Urol 2000; 163(4): 1255–1256. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10737515.
17. Giwercman A, Bruun E, Frimodt-Moller C et al. Prevalence of carcinoma in situ and other histopathological abnormalities in testes of men with a history of cryptorchidism. J Urol 1989; 142(4): 998–1001. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2571738.
18. Pettersson A, Richiardi L, Nordenskjold A et al. Age at surgery for undescended testis and risk of testicular cancer. N Engl J Med 2007; 356(18): 1835–1841. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17476009.
19. Jones PF. Approaches to orchidopexy. Br J Urol 1995; 75(6): 693–696. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7613820.
20. Hadziselimovic F, Hocht B, Herzog B et al. Infertility in cryptorchidism is linked to the stage of germ cell development at orchidopexy. Horm Res 2007; 68(1): 46–52. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17356291.
Štítky
Detská urológia UrológiaČlánok vyšiel v časopise
Urologické listy
![Číslo 4](https://www.prelekara.sk/media/cache/resolve/journal_issue/media/image_pdf/6b27400a373659937965a3d1bc8080fa.jpeg)
2012 Číslo 4
- Vyšetření T2:EGR a PCA3 v moči při záchytu agresivního karcinomu prostaty
- Lék v boji proti benigní hyperplazii prostaty nyní pod novým názvem Adafin
Najčítanejšie v tomto čísle
- Vedlejší účinky hormonální substituční léčby testosteronem
- Adenomatoidní tumor varlete – diagnostika a doporučené operační postupy
-
Guidelines EAU pro léčbu mužské infertility
13. Poruchy ejakulace -
Guidelines EAU pro léčbu mužské infertility
5. Obstrukční azoospermie