Sekvence léčby a sledování pacienta s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty

Súhrn

Dvě studie – TAX 327 a SWOG 9916 – jako první prokázaly evidentní benefit v přežití u pacientů s meta­statickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty (mCRCP) léčených chemoterapií založenou na docetaxelu, který se stal standardním lékem pro I. linii léčby. V posledních letech studie fáze III s cabazitaxelem, abirateronem, sipuleucelem-T, alpharadinem, enzalutamidem prokázaly benefit v prodloužení přežití v II. linii léčby kastračně refrakterního karcinomu prostaty za dobré kvality života a tolerovatelné toxicity. Je potřeba řady klinických studií a běžných klinických zkušeností, které ukáží správné pořadí jednotlivých preparátů.

Klíčová slova:
kastračně rezistentní karcinom prostaty - docetaxel - cabazitaxel - abirateron - sipuleucel T- alpharadin - enzalutamid

Kastračně rezistentní karcinom prostaty (CRCP) byl dlouhou dobu považován za onemocnění, kde aplikace chemoterapie nepřináší pacientovi benefit stran prodlou­žení přežití. Podání mitoxantronu, který byl roky standardní léčbou, mělo vliv pouze na zlepšení kvality života mužů s CRCP.

LÉČBA I. LINIE KASTRAČNĚ REZISTENTNÍHO KARCINOMU PROSTATY

Výrazná změna nastala v roce 2004, kdy dvě studie – TAX 327 a SWOG 9916 – jako první prokázaly evidentní benefit v přežití u pacientů s metastatickým kastračně re­zistentním karcinomem prostaty (mCRCP) léčených chemoterapií založenou na doce­taxelu. Ve studii TAX 327 bylo 1 006 mužů s metastatickým kastračně rezistentním kar­cinomem užívajících prednison randomizo­váno do tří ramen – mitoxantron 12 mg/m² každé tři týdny, docetaxel 75 mg/m² ve tří­týdenním intervalu a docetaxel 30 mg/m² týdně po dobu pěti týdnů s vynecháním aplikace v šestém týdnu. Výsledky této studie potvrdily superioritu docetaxelu v třítýdenním intervalu podání před mito­xantronem v signifikantním prodloužení mediánu celkového přežití (19,2 vs 16,3 mě­síce; p = 0,004), PSA odpovědi (45 vs 32 %; p < 0,001), ústupu bolesti (35 vs 22 %; p = 0,01) a kvality života (22 vs 13 %; p = 0,009). Výsledky studie SWOG 9916 prokázaly, že léčba kombinací docetaxel + + estramustin signifikantně prodlužuje ce­l­kové přežití (17,5 vs 15,6 měsíce; p = 0,02) a odpověď v hodnocení hladin PSA (50 vs 27 %; p < 0,001) ve srovnání s mitoxan­tro­nem a prednisonem. Na základě těchto výsledků byl docetaxel v třítýdenním podání doporučen jako standardní léčba I. linie pro metastatický kastračně rezistentní karcinom prostaty.

JAKÉ JSOU MOŽNOSTI LÉČBY II. LINIE KASTRAČNĚ REZISTENTNÍHO KARCINOMU PROSTATY?

Dlouhodobě nebyla k dispozici léčebná modalita pro druhou linii léčby u nemocných s progresí na a/nebo po chemote­rapii založené na docetaxelu [1]. Podání starších cytostatik jako mitoxantron, cyklofosfamid, etoposid byla jako jedna z mož­ností, která ale neměla podklad ve výsledcích randomizovaných studií určených pro léčbu II. linie mCRCP. Velmi výrazná změna v přístupu k druholiniové terapii mCRCP nastala v posledním období. Výsledky randomizovaných studií fáze III poukázaly na efektivitu a bezpečnost řady preparátů.

Cabazitaxel byl hodnocen ve studii fáze III TROPIC, kde se sledovala efektivita a bezpečnost cabazitaxelu u mužů s meta­statickým kastračně rezistentním karcino­mem prostaty předléčených docetaxe-lem [2]. Do studie bylo zařazeno 775 mužů s progresí onemocnění během léčby nebo po ní docetaxelem (kumulativní dávka > 225 mg/m²), kteří při léčbě perorálním prednisonem 10 mg/den byli randomizo­váni do ramene s mitoxantronem (infuze 12 mg/m² každé tři týdny; n = 377) nebo do ramene s cabazitaxelem (infuze 25 mg/m² každé tři týdny; n = 378). Pri­már­ním cílem studie bylo hodnocení celkového přežití; sekundární cíl zahrnoval přežití bez progrese onemocnění, hodnocení odpovědi na léčbu, měření bolesti a bezpečnost podání. Medián dalšího sledování byl 12,8 měsíce. Medián počtu léčebných cyklů byl šest pro rameno s cabazitaxelem a čtyři pro rameno s mito­xantronem. V primární analýze měli pa­cienti léčení kombinací cabazitaxel/pred­ni­son signifikantně delší celkové přežití ve srovnání s režimem mitoxantron/predni­son (15,1 vs 12,7 měsíce, HR: 0,70; 95% CI: 0,59–0,83; p < 0,0001). Doba přežití bez progrese onemocnění (složeno z doby bez progrese tumoru, bez elevace PSA a progrese bolesti; nebo úmrtí), hodnocení odpovědi na léčbu RECIST kritérií a také hodnocení odpovědi sérové hladiny PSA byla také statisticky signifikantní ve pro­spěch ramene s cabazitaxelem. Odpověď tumoru na léčbu ve skupině s cabazita­xelem byla zaznamenána u 14,4 % léče­ných ve srovnání s 4,4 % ve skupině s mitoxantronem. Závěrem studie TROPIC je konstatování, že cabazitaxel s predniso­nem statisticky signifikantně prodlužuje přežití u pacientů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty po předchozí léčbě docetaxelem. Na zá­kladě těchto výsledků U. S. FDA (Food and Drug Administration, USA) schválila caba­zitaxel v kombinaci s prednisonem pro léčbu nemocných s mCRCP předléčených docetaxelem.

Biosyntéza extragonadálních androgenů může přispět k progresi kastračně rezistentního karcinomu prostaty, proto se v jeho léčbě uplatní inhibitory androgen--regulačních enzymů. Abirateron acetát je inhibitor enzymu CYP17 (cytochromu P-17), který selektivně působí na syntézu androgenů v nadledvinách, varlatech a také tumoru prostaty. Do multicentrické, rando­mizované, placebem kontrolované studie fáze III bylo zařazeno 1 195 nemocných na základě performans statusu, předchozí terapie, algického syndromu, charakteru progrese onemocnění, a to v poměru 2 : 1 pro abirateron v kombinaci s prednisonem vs placebo s prednisonem [3]. Nemocní předléčení docetaxelem užívali 5 mg prednisonu dvakrát denně v kombinaci s abira­te­ronem v dávce 1 000 mg (jedna tableta á 250 mg) nebo čtyřmi tabletami placeba. Primárním cílem studie bylo stanovení celkového přežití, sekundárními cíli doba do progrese PSA, přežití bez progrese onemocnění a hodnocení odpovědi PSA. Medián sledování byl 12,8 měsíce. V době předem plánované průběžné analýzy redukovala léčba abirateronem v kombinaci s prednisonem riziko úmrtí o 34 % ve srovnání s ramenem léčeným placebem s prednisonem. Medián celkového přežití ve skupině s abirateronem byl 14,8 mě­síce a 10,9 měsíce ve skupině s placebem (HR 0,65; 95% CI, 0,54–0,77; p < 0,001). Výsledky hodnocení všech sekundárních cílů stanovených v úvodu studie podpořily efektivitu abirateronu ve srovnání s plac­e­bem. Sledování odpovědi PSA 29 % pro abirateron vs 6 % pro placebo (p < 0,001), hodnocení objektivních odpovědí na zá­kladě RECIST kritérií u pacientů s měřitelným onemocněním (14 vs 3 %; p < 0,001), doba do progrese PSA (10,2 vs 6,6 mě­síce) a medián přežití bez progrese na zá­kladě radiologického hodnocení (5,6 vs 3,6 měsíce). U nemocných s algickým syndromem došlo u abirateronu u 44 % léče­ných k redukci bolesti ve srovnání s 27 % u placeba (p = 0,002). Bezpečnostní profil abirateronu je přijatelný, z nežádoucích účinků se nejvíce objevila retence tekutin, hypertenze a hypokalemie. Abirateron ve studii fáze III (COU-AA-302) u populace nemocných nepředléčených docetaxelem, tj. před zahájením chemoterapie, prokázal velmi dobré výsledky, na základě kterých se možnost jeho podání posouvá i před docetaxel.

Také další nový preparát z řady antiadrogenů, a to enzalutamid (MDV3100), prokázal podle výsledků studie fáze III pod názvem AFFIRM prodloužení přežití o 4,8 měsíce (18,4 měsíce pro enzaluta­mid vs 13,6 měsíce pro placebo; p < 0,001) u pacientů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty po léčbě docetaxelem v I. linii. Terapie enzalutamidem redukuje riziko úmrtí o 37 %, 50% pokles PSA byl zaznamenán u 54 % mužů léčených enzalutamidem ve srov­nání s 1,5 % léčených placebem, medián doby do progrese byl 8,3 měsíce v léčebném rameni ve srovnání s 3 měsíci v pla­ce­bové skupině [1].

Jednou z možností léčby po prvotním podání docetaxeluje tzv. retreatment doce­taxelem. Opakované podání chemotera­peu­tického režimu založeného na docetaxelu může být pragmatickým doporučením pro nemocné s dobrou odpovědí na I. linii léčby docetaxelem. Kromě role opakované chemoterapie je zde i jistá možnost překonat rezistenci docetaxelu a případně v kombinaci s jinými cytostatiky podpořit jeho synergický potenciál. Data z retrospektivních hodnocení, kdy nemocným léčeným docetaxelem s dobrou odpovědí v I. linii byl následně při progresi onemocnění podán re-docetaxel v tzv. druhé nebo další linii. Odpověď v hodnocení poklesu sérových hladin PSA o více než 50 % se pohybovala v tzv. druhé linii u 48–72 %, v další linii u 48–60 % pacientů. Doba celkového přežití od zahájení reterapie docetaxelem se pohybovala kolem 16 mě­síců (15,9–16) [4,5]. Toxicita opakova­ného podání docetaxelu byla dobře zvladatelná. Všechna data ohledně této možnosti léčby v dalších liniích po selhání docetaxelu v I. linii pochází pouze z retrospektivních hodnocení na malých počtech nemocných, bez kontrolního ramene, bez hodnocení kvality života a jen u nemocných s předchozí dobrou léčebnou odpovědí. Nelze proto tento postup doporučit jako standardní.

Paliativní efekt u nemocných s kastračně rezistentním karcinomem prostaty prokázal v I. linii léčby i vinorelbin. Vý­sledky studie fáze III vinorelbin + hydro­kortison vs hydrokortison poukazují, že kombinovaná léčba zvyšuje léčebnou odpověď měřenou poklesem PSA o více než 50 %, a to v 30,1 vs 19,2 % pro mono­terapii s hydrokortisonem [7]. Urychluje také nástup klinického efektu léčby a zvyšuje klinický benefit, ale neovlivňuje délku přežití. Rodriguez Garzotto et al [8] hodnotili efektivitu vinorelbinu weekly (60 mg/m²) u 23 nemocných předléče­ných taxany u metastatického kastračně rezistentního karcinomu prostaty. Třetina nemocných odpověděla > 50% poklesem PSA s nezaznamenanou toxicitou stupně 3–4. Obdobnou zkušenost máme z hodnocení souboru nemocných z pracovišť v České republice, kterou jsme opakovaně prezentovali na národních kongresech. Vzhledem k omezeným možnostem léčby II. linie mCRCP v našich podmínkách byl vinorelbin v II. linii léčby, i přes omezená data, podáván na řadě českých pracovišť.

Imunoterapie je další možností léčby kastračně rezistentního karcinomu pros­taty, která na základě výsledků klinických studií z posledního období prokázala, že má své místo v léčbě minimálně inva­ziv­ního nebo asymptomatického kastračně rezistentního karcinomu prostaty. Sipuleu­cel-T je produktem aktivní buněčné imuno­terapie. Skládá se z autologních dendr­i­tických buněk, které jsou izolovány leukaferézou z mononukleárních krevních buněk z periferní krve. Studie IMPACT (Immunotherapy for Prostate Adeno­carcin­oma Treatment; D9902B) randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III hodnotila jako primární cíl u 512 zařazených mužů celkové přežití. Byla prováděna pouze ve Spojených státech amerických. Výsledkem je prodlou­žení mediánu celkového přežití o 4,1 mě­síce (25,8 vs 21,7 měsíce). Vakcinace je obecně velmi dobře tolerována, jako nežádoucí účinek se nejčastěji objevuje zimnice, horečka a únava. Sipuleucel-T je efektivní i u pacientů bez předchozí chemoterapie. V případě, že během vakcinace dojde k progresi onemocnění, je doporučeno přejít na jiný typ léčby [6]. FDA byl sipuleucel-T schválen v roce 2010, v té době bylo ve Spojených státech americ­kých pouze 50 center s možností přípravy s předpokladem, že do konce roku 2011 jich bude 500. Sipuleucel-T je FDA doporu­čen pouze pro USA vzhledem k tomu, že studie IMPACT byla prováděna pouze ve Spojených státech amerických. Studie v Evropě probíhají nyní. Jeho benefit je u časného podání před chemoterapií, která je provázena denním podáním korti­koidů nebo před podáním abirateronu, kdy se mění imunitním systém.

Přibližně 85–90 % mužů s kastračně rezistentním karcinomem prostaty má radiologicky evidentní metastatické posti­žení skeletu. Komplikace související s tímto postižením, označované jako skeletal--relatedevents (SREs), zahrnující patolo­gickou frakturu, míšní kompresi, nutnost případného chirurgického řešení nebo radioterapii, zvyšují mortalitu takto posti­že­­ných nemocných. Radium 223 Alpharadin a jeho dceřiné radionuklidy způsobují změny v DNA s následnou buněčnou smrtí, ale za menší radiační zátěže na zdravou kostní dřeň než běžně používané beta zářiče. Studie fáze III ALSYMPCA probíhala na 922 pacientech se symptomatickým kostním postižením u metasta­tic­kého kastračně rezistentního karcinomu prostaty. Bylo prokázáno statisticky signifikantní prodloužení celkového přežití v rameni s alpharadinem 14,0 měsíce ve srovnání s placebem 11,2 měsíce (HR 0,695; 95% CI 0,581–0,832; p = 0,00007). Sta­tis­ticky signifikantně došlo také k prodlou­žení doby do první SRE 12,2 měsíce pro rameno s alpharadinemvs 6,7 měsíce pro rameno s placebem (p < 0,0001) [9].

JAKÉ JSOU MOŽNOSTI SEKVENČNÍ LÉČBY KASTRAČNĚ REZISTENTNÍHO KARCINOMU PROSTATY?

Radipní změna na poli kastračně rezistent­ního karcinomu prostaty nastala v roce 2004 s příchodem docetaxelu. Během posledních dvou let s nástupem nových molekul – cabazitaxel, abirateron, sipuleucel-T, alpharadin, enzalutamid (MDV 3100), každá s jiným mechanizmem účinku, každá s prokázaným benefitem na přežití – došlo k posunu ještě výraznějšímu. Cabazitaxel, abirateron i sipuleucel-T jsou po schválení FDA v letech 2010 a 2011 v USA běžně dostupné. Bohužel tato situace neplatí v naší republice. V době vydání tohoto článku jsou cabazitaxeli abirateron registrovány, ale nemají úhradu. Jsou do­stupné pouze na tzv. § 16 nebo je možná úhrada z „paušálu“ oddělení.

Možností sekvenční léčby kastračně rezistentního karcinomu prostaty je celá řada (tab. 1). Která je ale ta správná, ta, která prodlouží přežití nemocného za dobré kvality života, s minimální toxicitou? Odpovědět se dá jednoduše, a to jedním slovem – nevíme. Už dnes ale můžeme s jistotou říci, že bude potřeba přepracovat tabulky v EAU doporučeních, která uvádějí odpověď na léčbu u kastračně rezistentního karcinomu po dobu 10–12 měsíců. Při správně zvolené sekvenci jednotlivých preparátů můžeme dosáhnout benefitu až 20,2 měsíce (tab. 2). Je třeba řady nejen klinických studií, ale také běžných klinic­kých zkušeností, které se pokusí dát odpověď na řadu otázek, které léčbu kastračně rezistentního karcinomu prostaty v roce 2012 provázejí.

MUDr. Jana Katolická, Ph.D.

Onkologicko-chirurgické oddělení FN u svaté Anny

Pekařská 53, 656 91 Brno

jana.katolicka@fnusa.cz