Sérová koncentrace kreatininu a funkce ledvin (nový vhled do staré problematiky)

Souhrn

V stručném přehledu rozebrány současné možnosti posouzení glomerulární filtrace na podkladě samotné neupravené sérové koncentrace kreatininu (S_Kr) a kdy je třeba užít tzv. upravené (adjustované) hodnoty S_Kr. Z hlediska adjustované hodnoty S_Kr je podrobněji rozebrán vzorec Cockcrofta a Gaulta a predikce GF na podkladě zkráceného vzorce MDRD (Modification of Diet in Renal Disease).

Klíčová slova:
sérová hladina kreatininu – predikce glomerulární filtrace – zkrácený MDRD vzorec

Skutečnost, že s klesající funkcí ledvin stoupá sérová koncentrace kreatininu (S_Kr), je dobře známa již od počátku minulého století [6]. Nicméně ani do současné doby nebyla s konečnou platností dořešena otázka, jak nejlépe využít S_Kr v denní praxi pro posouzení funkce ledvin.

Jelikož je dobře známé, že S_Kr závisí vedle úrovně renální funkce na řadě extrarenálních faktorů [5], byly hledány možnosti „úpravy“ (adjustace) S_Kr umožňující přesnější predikci glomerulární filtrace (GF) než samotná hodnota S_Kr .

V tomto krátkém přehledu se pokoušíme shrnout, kdy (na podkladě současných znalostí) poskytuje samotná (neadjustovaná) hodnota S_Kr dostatečnou (resp. potřebnou) informaci o úrovni renální funkce, a dále kdy je žádoucí užít adjustovanou hodnotu S_Kr . Konečně se pokusíme vyjádřit k problematice, která z četných adjustací se jeví jako nejlepší (poskytuje dostatečně přesnou predikci GF).

A) Na podkladě samotné hodnoty S_Kr můžeme pouze semikvantitativně posoudit úroveň renální funkce. Je dobře známo, že u astenických jedinců nebo u pacientů s vyčerpávajícími chorobami (spojenými s úbytkem svalové hmoty) normální hodnota S_Kr nevylučuje významné snížení renální funkce. Jako typický příklad, kdy samotná hodnota S_Kr selhává při odhadu renální funkce, lze uvést jedince s jaterní cirhózou, u kterých je snížená tvorba kreatinu v játrech, vytváří se méně kreatininu ve svalech, retinovaný kreatinin je rozprostřen ve větším distribučním prostoru (ascites, otoky) a nakonec se při stanovení S_Kr běžnými analytickými metodami uplatňuje negativní interference s bilirubinem.

Samotná hodnota S_Kr si však zachovává důležitou roli při rozpoznávání rychlých (akutních) změn u jednoho a téhož jedince. Tímto označením míníme změny S_Kr v průběhu několika dnů, maximálně týdnů. V tomto případě odpadá individuálně neznámý vliv extrarenálních faktorů ovlivňujících S_Kr (každý jedinec je sám sobě kontrolou).

Jako příklad lze uvést náhlé zvyšování S_Kr u akutního selhávání ledvin nebo i malé změny S_Kr (v rozmezí 20 až 30 μmol/l) u jedinců s transplantovanou ledvinou (včasné rozpoznání rejekce nebo jiné komplikace).

Užití samotné hodnoty S_Kr (i u jednoho a téhož jedince) je problematické při posuzování progrese chronických renálních onemocnění. Tato skutečnost je dána tím, že se při postupném poklesu počtu fungujících nefronů uplatňuje změna vylučování kreatininu v reziduálních nefronech. V těchto případech se významně zvyšuje tubulární sekrece kreatininu, takže renální clearance kreatininu (C_Kr) se významně odchyluje od skutečné hodnoty GF. V důsledku této změny hodnota C_Kr klesá pomaleji než GF a hodnota S_Kr se zvyšuje pomaleji než odpovídá poklesu GF [7,9].

Z těchto důvodů posuzování rychlosti progrese chronických renálních onemocnění a posuzování účinnosti užitého terapeutického postupu pouze na podkladě S_Kr je nedostačující. Pochopitelně, že stejný závěr se týká i různých ukazatelů rychlosti progrese chronických renálních onemocnění. Z těchto se dosud nejčastěji užívá reciproká hodnota sérové koncentrace kreatininu (1/S_Kr ) nebo času, za který dojde ke zdvojnásobení S_Kr .

B) Adjustovaná hodnota S_Kr přihlíží k extrarenálním faktorům ovlivňujícím hladinu kreatininu ve vnitřním prostředí. Možnost adjustace S_Kr a přesnější predikce GF získala velký zájem klinických pracovníků. Predikce GF na podkladě adjustované S_Kr nevyžaduje sběr moči a spolupráci vyšetřovaného jedince. Tak jako při vyšetřování samotné hodnoty S_Kr je nutný jen odběr vzorku krve z periferní žíly. Znalost potřebných hodnot k výpočtu GF na podkladě adjustované hodnoty S_Kr je snadná (věk, pohlaví, v některých případech tělesná hmotnost).

Pokrok ve výzkumu této problematiky se opírá o prohlubování matematicko–statistické analýzy vztahů mezi predikovanými formulemi a přesně změřené hodnoty GF.

Formule predikující GF jsou obvykle odvozovány na podkladě krokové multivariantní analýzy. Dále je nutno vždy hodnotit přesnost navrhovaných predikčních formulí a tzv.možnou směnitelnost s metodami umožňujícími přesné měření GF (obvykle clearance inulinu nebo iothalamatu).

Potřeba přesnějšího hodnocení poklesu GF vyplývá též z posledních doporučení NKF (National Kidney Fundation 2002), která klasifikuje úroveň GF do pěti stadií [2]:

• 1. stadium je charakterizováno normální hodnotou GF (> 1,5 ml/s/1,73 m²). Renální patologie se v těchto případech projevuje v močovém nálezu nebo pomocí zobrazovacích metod či na podkladě bioptického nálezu.
• 2. stadium je charakterizováno GF v rozmezí 1,0–1,5 ml/s/1,73 m²) a je označováno jako lehké snížení renální funkce. Je třeba připomenout, že některými autory (i dnes), zvláště v USA, je již pro toto snížení GF užíváno nesprávně označení renální insuficience či dokonce selhání (renal failure).
• 3. stadium je charakterizováno GF v rozmezí 0,5–1,0 ml/s/1,73 m². Opět je někdy užíváno označení renální insuficience či selhání.
• 4. stadium je charakterizováno GF v rozmezí 0,25–0,5 ml/s/1,73 m². Jedná se již o závažné snížení renální funkce, které je v naší literatuře obvykle označováno jako chronická renální insuficience.
• 5. stadium je určováno hodnotou GF menší než 0,25 ml/s/1,73m² a je označováno (v našem i zahraničním písemnictví) jako selhání ledvin.

K zařazení vyšetřovaného jedince dle doporučené klasifikace (stupně snížení GF) nepostačuje samotná hodnota S_Kr. Tato skutečnost je důležitá z hlediska klinické praxe, řešení výzkumných problémů, ale (domníváme se) i z posudkového hlediska.

Která z četných adjustací S_Kr (umožňujících predikci GF) je v současné době doporučována?

K/DOQI (2002) udává 9 různých predikčních formulí pro výpočet GF. Ze všech navržených formulí se však rozšířily pouze formule Cockcrofta a Gaulta (1976) a tzv. MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) formule. Pro predikci GF u dětí se rozšířila a běžně se užívá formule Schwartze et al [10].

Formule Cockcrofta a Gaulta [1] je u nás běžně užívána. Nicméně pro úplnost tohoto přehledu ji uvádíme znovu, abychom mohli komentovat její výhody i nevýhody.

Hodnota C_Kr je vyjádřena v ml/s, věk v rocích, tělesná hmotnost v kg a S_Kr v μmol/l. U žen takto vypočítanou hodnotu násobíme 0,85.

Z uvedené formule je patrno, že je určena k predikci C_Kr a nikoli GF. Jak bylo uvedeno výše, formule byla publikována v roce 1976 – v době, kdy převládal názor, že hodnota C_Kr je přijatelnou aproximací GF. Jak bylo již rovněž uvedeno, tento předpoklad je přijatelný, pokud GF neklesla k nízkým hodnotám.

U jedinců s výrazným poklesem GF se hodnota C_Kr (i její predikce na podkladě formule Cockcrofta a Gaulta) významně vzdaluje od GF (a může ji převyšovat až o 100 %).

Další okolnost, kterou je nutno vzít v úvahu při této interpretaci, je nutnost počítat s tělesnou hmotností. Tělesná hmotnost není významně ovlivňována jen svalovou hmotou (ve které se kreatinin vytváří), ale též množstvím tukové tkáně (obezita) nebo retencí tekutin (u edémových stavů).

Konečně je třeba připomenout, že vypočítaná hodnota C_Kr je vyjádřena v ml/s a že je nutný přepočet na 1,73 m² tělesného povrchu.

Výhodou této formule je její jednoduchost umožňující výpočet (v ordinaci či u lůžka nemocného) pouze pomocí kapesního počítače.

V posledních letech se rychle rozšiřují formule odvozené při tzv. MDRD studii. Tato velká studie provedena u 1 628 pacientů v USA analyzuje velmi podrobně vztah mezi predikčními formulemi a GF změřenou na podkladě 125I-iothalamátu. Tyto formule tedy predikují GF a nikoli C_Kr.

Celkem byly navrženy tři MDRD formule [3]. Za nejpřesnější považují autoři formuli, která počítá se sérovými koncentracemi kreatininu, močoviny a albuminu. Dále je do výpočtu zavzat věk. O této formuli jsme se již dříve blíže zmínili ve Vnitřním lékařství [8]. Jiná formule MDRD počítá se sérovou koncentrací kreatininu, močoviny a věkem.

Nejjednodušší je MDRD formule, k jejímuž výpočtu postačuje S_Kr a věk. Tato formule (vyjádřená v SI jednotkách) je následující:

U žen takto vypočítanou hodnotu násobíme 0,742. Tato formule je obvykle nazývána „zkrácená MDRD formule“.

Vypočítaná GF je již vyjádřena v ml/s/1,73m2. To znamená, že není nutný přepočet na 1,73 m² tělesného povrchu.

Z formule je zřejmé, že jde o predikci GF a nikoli C_Kr. Dále je z formule zřejmé, že výpočet nebere v úvahu tělesnou hmotnost a odpadají problémy zkreslení predikce GF obezitou či retencí tekutin.

Konečně je třeba uvážit, že výpočet GF dle výše uvedené MDRD formule vyžaduje vypracování počítačového programu a již nepostačuje kapesní kalkulátor. V současnosti však oddělení pro klinickou biochemii mohou bez problémů poskytnout výpočet MDRD formule.

Současné zkušenosti včetně doporučení NKF (2002) nasvědčují tomu, že adjustace S_Kr umožňuje lepší predikci GF než samostatná hodnota S_Kr. Tato doporučení se týkají chronických renálních onemocnění, u kterých se predikce GF provádí za podmínek stabilizované S_Kr (alespoň po několik dnů). Predikované hodnoty GF na podkladě adjustované S_Kr umožňují klasifikovat stadium chronického renálního onemocnění.

Navzdory intenzivnímu výzkumu v této problematice nelze s jistotou říci, že byly již objeveny nejvýhodnější predikční formule. Výzkum v této problematice stále intenzivně probíhá. Vzhledem k tomu, že predikce GF na podkladě adjustované S_Kr vyžaduje, aby hodnota S_Kr byla po určitou dobu (několik dnů) stabilizovaná, nelze těchto formulí užít při vyšetřování stavů spojených s akutními (rychlými) změnami GF. Jak bylo již výše uvedeno, v těchto situacích je třeba vystačit se semikvantitivním odhadem změn GF na podkladě samotné S_Kr(pokud není indikováno přesné měření GF např. na podkladě radionuklidových metod nebo clearance inulinu).

Rychlost změn S_Kr při akutně se měnící GF závisí významně též na velikosti distribučního prostoru kreatininu. Za normálních podmínek distribuční prostor kreatininu se pohybuje okolo 50 % tělesné hmotnosti [4]. U jedinců se zvětšeným distribučním prostorem kreatininu (edematózní stavy) dochází při poklesu GF k pomalejšímu vzestupu S_Kr.

Další výzkum v této problematice je zaměřen nejen na hledání nejlepší možné adjustace S_Kr , ale též na užití jiných endogenních markerů GF, především sérové koncentrace cystatinu C. Tato problematika ještě není dořešena.

prof. MUDr. Otto Schück, DrSc.

www.ikem.cz

e-mail: otto.schuck@medicon.cz

Doručeno do redakce: 6. 11. 2005

Přijato po recenzi: 7. 1. 2005