Sekundární dyslipidemie navozená současnými perorálními kontraceptivy

Souhrn

Cíl práce:
Vyšetřit změny krevních lipidů a lipoproteinů po nasazení moderních preparátů perorální hormonální kontracepce a posoudit, zda má tato dyslipidemie aterogenní charakter. Metody, soubor osob: Bylo vyšetřeno 44 žen, průměrného věku 22,7 ± 3,5 let; BMI 21,4 ± 2,5 kg/m²; pas 71,9 ± 7,1 cm; TK 115,7 ± 12,2/70,1 ± 8,3 mm Hg. Koncentrace celkového cholesterolu, HDL‑cholesterolu, LDL‑cholesterolu, triglyceridů, apolipoproteinu A1, apolipoproteinu B byly vyšetřeny před nasazením antikoncepce a za tři měsíce jejího užívání.

Výsledky:
Po třech měsících došlo ke zvýšení hladiny celkového cholesterolu (4,19 ± 0,80 vs 4,75 ± 0,79 mmol/l; p < 0,001), LDL‑cholesterolu (2,10 ± 0,64 vs 2,32 ± 0,66 mmol/l; p = 0,23), HDL‑cholesterolu (1,71 ± 0,42 vs 1,90 ± 0,45 mmol/l; p < 0,001), triglyceridů (0,85 ± 0,36 vs 1,18 ± 0,50 mmol/l; p < 0,001), apolipoproteinu A1(1,55 ± 0,33 vs 1,88 ± 0,44 g/l; p < 0,001), apolipoproteinu B (0,58 ± 0,15 vs 0,69 ± 0,19 g/l; p < 0,001). Poměry celkový cholesterol/HDL‑cholesterol a apolipoprotein B/apolipoprotein A1 se mezi 1. a 2. vyšetřením signifikantně nezměnily.

Závěr:
Kombinovaná hormonální antikoncepce zvyšuje po třech měsících statisticky významně koncentraci triglyceridů, celkového cholesterolu, HDL‑cholesterolu, LDL‑cholesterolu, apolipoproteinu A1 a apolipoprotein B. Přitom poměr celkový cholesterol/HDL‑cholesterol ani poměr apolipoprotein B/apolipoprotein A1 se signifikantně nezměnily, proto nelze považovat dyslipidemii navozenou hormonální kontracepcí za proaterogenní.

Klíčová slova:
hormonální antikoncepce – dyslipidemie – apolipoprotein A1 – apolipoprotein B

Úvod

Kardiovaskulární onemocnění (KVO), především srdeční infarkt, cévní mozková příhoda a tromboembolická nemoc, jsou hlavními příčinami mortality mužů i u žen. U žen ve věku 35– 44 let je však úmrtnost na KVO ve srovnání s muži několikanásobně nižší: úmrtí na infarkt myokardu se vyskytuje s frekvencí 1– 7 na 100 000 žen, což je 3– 5krát méně než u mužů stejné věkové skupiny, podobně úmrtnost na cévní mozkové příhody je u žen ve věku 35– 44 let pouze 4– 12 na 100 000 žen, což je asi o polovinu méně než u mužů obdobného věku [1]. Hlavní protektivní vliv na vznik KVO u žen v reprodukčním věku mají nepochybně vlivy hormonální, především estrogeny. Fyziologické hladiny estrogenů působí přímo na cévní stěnu, kde omezují hromadění cholesterolu, zvyšují syntézu oxidu dusnatého, tlumí syntézu vazokonstrikčních působků, mají antioxidační účinky a tlumí proliferaci hladkých svalových buněk v cévní stěně [2]. Přinejmenším stejně významný je jejich vliv na krevní lipidy: ve fyziologických koncentracích zvyšují hladinu HDL-cholesterolu (HDL-Ch), pravděpodobně útlumem aktivity jaterní lipázy, a snižují LDL-cholesterol (LDL-Ch), zřejmě aktivací LDL receptorů v játrech [3].

V postmenopauzálním věku se u žen většinou zvyšuje koncentrace celkovéhocholesterolu (T- Ch), LDL-Ch a triglyceridů (Tg) a klesá HDL-Ch a současně narůstá riziko KVO. Tuto dyslipidemii (DLP) může upravit hormonální substituce. Intervenční studie s hormonální substituční léčbou skutečně DLP upravily, nedošlo ale k redukci KVO, v některých studiích se dokonce morbidita a mortalita na KVO zvýšila [4– 6]. Výsledky těchto studií však ovlivňuje řada faktorů, např. druh a dávka hormonů, především ale včasnost zahájení substituční léčby [7,8].

Sekundární DLP mohou navodit i zvýšené hladiny ženských hormonů. Typickým příkladem je „fyziologická“ DLP v těhotenství, kdy se koncentrace LDL-Ch zvyšuje až o 25 %, koncentrace Tg až 2,5krát, zvyšuje se ale i koncentrace HDL-Ch [9].

Také při hormonální antikoncepci se mohou zvyšovat hladiny krevních lipidů. Především starší typy kontraceptiv s vyššími dávkami hormonů indukují výrazné sekundární DLP [10]. Vliv moderních preparátů je nejednoznačný, často navozují mírnou DLP, přičemž hladina LDL-Ch nemusí být změněna. Nevyřešenou otázkou zůstává, zda užívání hormonální antikoncepce ovlivňuje nejen krevní lipidy, ale i kardiovaskulární riziko žen [11].

Cílem naší práce bylo zjistit, jaké konkrétní změny krevních lipidů a lipoproteinů jsou po nasazení současných
moderních preparátů perorální hormonální kontracepce indukovány a dále posoudit, zda má tato DLP aterogenní charakter.

Soubor a metody vyšetření

Do souboru byly zařazeny ženy, u kterých byla nově zahajována hormonální perorální antikoncepce a které podepsaly informovaný souhlas s účastí ve studii. Vylučujícími kritérii byla hormonální antikoncepce
do tří měsíců před zařazením do sledování, jakákoliv hormonální léčba, obezita (BMI 30 kg/ m² a více a/ nebo obvod pasu nad 88 cm), hypertenze (TK ≥ 140/ 90 mm Hg). Vylučujícím kritériem byla rovněž přítomnost metabolického syndromu (splnění kritérií NCEP ATP III). Vyloučeny byly dále ženy, u kterých byla přítomna DLP ještě před nasazením antikoncepce. DLP byla v tomto případě definována jako hladina T- Ch nad 5,0 a/ nebo LDL-Ch nad 3,0 a/ nebo Tg nad 1,7 a/ nebo HDL-Ch pod 1,0 mmol/ l a/ nebo medikace hypolipidemiky. Zjišťovány byly dále kuřácké návyky, ale vzhledem k malému počtu účastnic v současné fázi studie není předmětem této práce hodnotit případné rozdíly mezi kuřačkami a nekuřačkami.

Odběry krve a laboratorní vyšetření

Odběry krve byly provedeny ráno nalačno po 8– 10 hod lačnění, všechna laboratorní vyšetření byla provedena ve stejné laboratoři. Byly stanoveny následující analyty: T- Ch, HDL-Ch, Tg, apolipoprotein A1 (apo A1), apolipoprotein B (apo B). Vyšetření byla provedeno na analyzátoru ADVIA 1650, byly použity diagnostické soupravy Pliva Lachema. Vypočteny byly dále tyto parametry: LDL-Ch podle Friedewaldovy rovnice, poměr T- Ch/ HDL-Ch, poměr apo B/ apo A1.

Laboratorní vyšetření a antropometrická měření (výška, váha, BMI, krevní tlak, obvod pasu) byla provedena před nasazením hormonální antikoncepce a po třech měsících jejího užívání. Studie bude dále pokračovat dalším vyšetřením po šesti měsících, u kuřaček bude poté provedena intervence se snahou o nekouření a s laboratorním vyšetřením po dalších 3 a 6 měsících.

V této práci jsou prezentovány výsledky souboru 44 žen průměrného věku 22,7 ± 3,5 let, z toho 17 (39 %) kuřaček, u kterých již jsou ukončena první dvě vyšetření (před nasazením antikoncepce a po třech měsících). Použité preparáty hormonální antikoncepce obsahovaly jako estrogenní složku vždy ethinylestradiol v dávce 15– 40 μg, v jednom případě šlo o preparát bez estrogenní složky, pouze s progestinem. Progestinová složka byla v preparátech zastoupena řadou látek lišících se svojí reziduální androgenní aktivitou (tab. 1).

Statistické zpracován dat

K posouzení statistické významnosti rozdílů laboratorních parametrů a antropometrických údajů (tělesná hmotnost, obvod pasu, BMI) mezi prvním a druhým vyšetřením byl použit párový T- test, data byla zpracována pomocí statistického programu SPSS verze 15.

Výsledky

Základní antropometrické údaje (hmotnost, BMI, obvod pasu, krevní tlak) se mezi prvním a druhým vyšetřením statisticky významně nezměnily (tab. 2). Tříměsíční hormonální antikoncepce vedla ke statisticky významnému vzestupu všech měřených složekankrevních lipidů a lipoproteinů: T-Ch, HDL-Ch, LDL-Ch, Tg, apo A1, apo B (tab. 3). K posouzení toho, zda hormonálně navozená DLP má aterogení charakter, byly využity vypočtené hodnoty poměru T-Ch/ HDL-Ch a poměru apo A1/ apo B. Tyto vypočtené ukazatele se po třech měsících hormonální antikoncepce statisticky významně nezměnily (tab. 4).

Neprokázali jsme statisticky významný rozdíl ve změnách koncentrací krevních lipidů a lipoproteinů mezi skupinou žen užívajících progestin se slabou androgenní aktivitou a skupinou užívající progestin bez androgenní (resp. s antiandrogenní) aktivitou.

Diskuze

V našem souboru žen zvyšovaly současné moderní preparáty hormonální antikoncepce po 3 měsících prakticky všechny základní složky krevních lipidů a lipoproteinů: T-Ch, LDL-Ch, HDL-Ch, Tg, apo A1, apo B. Kombinovaná perorální kontraceptiva patří k lékům, které mají na krevní lipidy a lipoproteiny nesporný vliv. Přitom estrogenní složka (kterou je dnes prakticky výlučně ethinylestradiol) dle literárních údajů snižuje hladinu LDL-Ch a zvyšuje HDL-Ch a Tg [12–14]. Snížení LDL-Ch je popisováno jako výsledek zvýšení exprese LDL receptorů účinkem estrogenu. Zvýšená exprese LDL receptorů byla popsána i po kombinaci etinylestradiolu s progestinem desogestrolem [3]. Co se týče progestinové složky, u antiandrogenního progestinu (cyproteron acetát), využívaného velmi často v kombinaci s ethinylestradiolem k léčbě akné, byl prokázán významný nárůst hladin Tg a HDL-Ch, LDL-Ch byl však snížen [15]. Progestin drospirenon zvyšoval HDL-Ch a Tg [16]. Námi nalezený vzestup hladiny Tg i HDL-Ch je v souladu s literárními údaji [9,16]. Naproti tomu signifikantní zvýšení LDL-C v našem souboru je v kontradikci k většině prací popisujících snížení LDL-Ch vlivem moderních nízkodávkovaných preparátů [15,17,18]. Signifikantní pokles LDL-Ch byl proprokázán i při použití preparátu starší generace [14]. V některých pracích neměla hormonální kontracepce žádný významný vliv na hladinu LDL-Ch [16]. Mírný, ale statisticky nevýznamný vzestup LDL-Ch byl popsán po kombinaci ethinylestradiolu s levonorgestrelem [19]. Zatímco použití etinylestradiolu je v současných kontraceptivech pravidlem, složka progestinová se u jednotlivých preparátů liší, což by mohlo výslednou hladinu LDL-Ch ovlivnit. Nicméně i u desogestrelu i levonorgestrelu bylo popsáno mírné snížení LDL-Ch [9]. Podobné zvýšení LDL-Ch jako v našem souboru však bylo nalezeno v kanadské studii [20]. V práci však nebylo zkoumáno, jaké preparáty ženy užívaly. Vliv hormonální antikoncepce na hladinu LDL-Ch tedy není uniformní ani při použití stejných preparátů, a je tedy zřejmé, že hladinu krevních lipidů pravděpodobně ovlivňují současně i další faktory, např. vlivy zevního prostředí (výživové zvyklosti, životní styl, kouření atd.).

Pro posuzování toho, zda je navozená DLP aterogenní, však nemusí být rozhodující absolutní hodnoty LDL-Ch a HDL-Ch. Pro predikci rizika KVO je citlivějším ukazatelem poměr mezi T-CH/ HDL-Ch [21,22]. Pokud dojde současně k vzestupu LDL-CH i HDL-Ch, nemusí být poměr T-Ch/ HDL-Ch změněn. To bylo potvrzeno i v našem souboru. Některé práce popisují i pokles „aterogenního indexu“ po kontraceptivech [15]. Přípravky obsahující progestiny s vyšší androgenní aktivitou (např. levonorgestrel) mohou naopak aterogenní index zvýšit [19]. Obecně méně nepříznivých účinků na aterogenní index mají progestiny 3. generace (např. norgestimát, gestoden, desogestrel), které však více zvyšují hladiny Tg. Zvýšená hladina Tg je přitom větším rizikovým faktorem pro ženy než pro muže [23]. Ještě citlivějšími parametry pro posuzování rizika KVO jsou
apo A1 a apo B. Řada prospektivních i intervenčních studií prokázala, že apo B je lepším ukazatelem rizika ICHS než hodnoty T-Ch, LDL-Ch i HDL-Ch [24,25]. Zvláště cenný je tento ukazatel u pacientů s hypertriglyceridemií, která je při perorální kontracepci velmi často přítomna. Nejlépe pak odráží poměr
počtu i kvality aterogeních a antiaterogenních částic poměr apo B/ apo A1, který má také nejvyšší prediktivní sílu z hlediska rizika KVO [26,27]. V naší práci jsme prokázali po kombinované hormonální kontracepci signifikantní zvýšení obou hlavních apolipoproteinů: jak „proaterogeního“ apo B, tak i „antiaterogeního“ apo A1. Protože se poměr apo B/ apo A1 nezměnil, lze z toho dovozovat, že DLP navozená hormonální antikoncepcí, kterou jsme nalezli v naší práci, zřejmě nemá (ani přes vzestup LDL-Ch a apo B) „proaterogenní“ charakter. Pokusili jsme se také zjistit, zda se v účinku na krevní lipidy liší skupina žen užívajících progestin se slabou androgenní aktivitou a skupina užívající progestin bez androgenní (resp. s antiandrogenní) aktivitou. Rozdíly ve všech sledovaných parametrech krevních lipidů mezi těmito skupinami žen však nenabyly statistické významnosti, to však může být ovlivněno i zatím relativně malými počty žen v obou souborech.

Závěr

Perorální kombinovaná hormonální kontracepce vedla po 3 měsících ke statisticky významnému vzestupu krevních lipidů i lipoproteinů (T-Ch, LDL-Ch, Tg, HDL-Ch, apo A1, apo B). Přitom hodnoty poměru T-CH/ HDL-Ch a poměru apo B/ apo A1 se statisticky významně nezměnily. Z těchto výsledků lze usuzovat, že DLP navozená současně používanými preparáty perorální hormonální kontracepce nemá aterogenní charakter a nemá vliv na výši kardiovaskulárního rizika žen.

Tato práce byla podpořena grantem IGA MZ ČR č. NR 8841-4.

doc. MUDr. Vladimír Soška, CSc.
www.fnusa.cz
e-mail: vladimir.soska@fnusa.cz