IgA pemfigus provázející mnohočetný myelom –  editorial

Adam Z et al. IgA pemfigus provázející mnohočetný myelom vymizel při léčbě bortezomibem (Velcade), cyklofosfamidem a dexametazonem. Popis případu a přehled literatury. Vnitř Lék 2009; 55(10): 981–990.

IgA pemfigus je vzácné autoimunitní mukokutánní bulózní onemocnění charakterizované tvorbou protilátek proti buněčným povrchům epidermálních keratinocytů. Spolu s dalšími variantami, jako je klasický pemfigus, herpetiformní pemfigus nebo paraneo-plastický pemfigus, patří do skupiny pemfigů, u kterých jsou v naprosté většině přítomny protilátky třídy IgG [1]. Případů pemfigu s protilátkami třídy IgA je v literatuře popsáno pouze několik desítek. Jako autoantigeny byly u IgA pemfigu příležitostně identifikovány desmoglein (Dsg) 1 a Dsg 3, případně desmocollin (Dsc) 1, které představují adhezní molekuly desmosomů, buněčných spojů epiteliálních buněk. U části případů klasifikovaných jako typ intraepidermální neutrofilní IgA dermatózy (IEN) nebyly autoantigeny dosud identifikovány a je možné, že se nejedná o komponenty desmosomů [2]. Ně­kte­ré v literatuře popisované případy IgA pemfigu byly asociovány s IgA gammapatií, tak jako u pacientky popisované v článku Adama et al, jindy s plicní malignitou. IgA pemfigus tak lze považovat za paraneoplastické onemocnění [1]. Zcela přesné vysvětlení patofyziologického mechanizmu vzniku choroby a klasifikace IgA zprostředkovaných pustulózních dermatóz vyžaduje akumulaci dalších případů a další studie [3].

V poslední dekádě došlo v oblasti protinádorové terapie k významnému pokroku, tak jak se rozvíjí naše poznání molekulární bio­logie a karcinogeneze. Pokroky v molekulární bio­logii vedly k objevům četných potenciálních terapeutických cílů u nádorových chorob.

Proliferace, apoptóza, angiogeneze,invaze a metastazování nádorových bu-něk jsou regulovány různými signálními dráhami, které jsou tvořeny extracelulárními ligandy, transmembránovými receptory, intracelulárními signálními proteinkinázami a transkripčními faktory [4]. Tyto intracelulární signální efektory jsou regulovány zevními faktory, mezi něž patří epigenetické změny, onkogenní mutace, chaperony a ubikvitin proteazomové dráhy. Částečné pochopení těchto velmi komplexních intracelulárních pochodů umožnilo vývoj chemoterapeutických agens, která nejsou již zaměřena pouze tradičně na mitotické dělení, DNA syntézu a DNA reparační mechanizmy. Mezi tato nová farmaka patří i ta, která cílí na ubikvitin proteazomový systém. Adekvátní funkce tohoto systému, který se účastní obměny intracelulárních proteinů, je zásadní pro buněčné funkce, jako je regulace buněčného cyklu, signalizace, diferenciace a DNA reparace. Kromě toho je systém zapojen do degradace tumor-supresorových, pro-apoptotických a onkogenních proteinů. Proces zahrnuje navázání molekul ubikvitinu na cílové proteiny, které jsou poté degradovány proteazomovým komplexem. Ubikvitin proteazomový systém zahrnuje nejrůznější enzymy, které jsou možným cílem terapeutických intervencí. Preklinické studie prokázaly, že narušení tohoto systému inhibuje proliferaci, indukuje apoptózu, zvyšuje účinnost chemoterapie a radio­terapie a ruší chemorezistenci.

Prvním úspěšně vyvinutým proteazomovým inhibitorem je bortezomib, použitý rovněž k terapii pacientky Adama et al, který je u mnohotného myelomu již součástí standardní terapie [5]. Inhibitory proteazomů, nejprve syntetizované jako nástroje výzkumu proteolytických procesů, se zařadily mezi možné kandidáty farmak, když bylo zjištěno, že indukují apoptózu preferenčně u transformovaných buněk.

Intracelulární degradace proteinů je zprostředkována proteazomem, který je finálním společným efektorem ubikvitin dependentní a z velké části i ubikvitin independentní proteolýzy. V eukaryotických buňkách jsou substrátové proteiny transformovány polyubikvitinací ubikvitin konjugujícím systémem. Polyubikvitinované proteiny poté podléhají proteolýze zprostředkované proteazomem, který zahrnuje až 5 různých proteolytických aktivit, které zabezpečují degradaci proteinů na oligopeptidy. Inhibitory proteazomů jsou syntetické, většinou peptidové povahy, ale je známa i řada přírodních produktů nebílkovinné povahy inhibující proteazomy. Patří mezi ně např. laktacystin, produkovaný bakteriemi Streptomyces nebo salinosporamid A, syntetizovaný mořskou bakterií Salinispora tropica.

Jeden z mechanizmů protinádorového efektu proteazomových inhibitorů zahrnuje supresi NFκB signální dráhy, a to stabilizací IκB, který váže NFκB a zabraňuje jeho translokaci do jádra. Inhibice NFκB je velmi atraktivním přístupem protinádorové terapie, vzhledem k jeho rolím v angiogenezi, buněčné invazi, onkogenezi, proliferaci a supresi apoptózy. Navíc, inhibice NFκB vede k chemosenzitizaci, neboť mnoho chemoterapeutik aktivuje antiapoptotické funkce NFκB.

Zvláště silné důkazy pro terapeutické intervence v NFκB signální dráze byly zjištěny u mnohotného myelomu. Adheze myelomových buněk ke stromatu kostní dřeně indukuje NFκB-dependentní produkci interleukinu 6, který má účinek antiapoptotický a dále účinek růstového faktoru.

Inhibitory proteazomů mají nicméně četné další významné mechanizmy účinku [6]. Interferencí s časovanou degradací cyklinů a jiných proteinů regulujících buněčný cyklus indukují zástavu buněčného cyklu. Mají rovněž schopnost stabilizovat proapoptotické proteiny, jako je p53 a Bax, při současném vlivu na snížení hladin ně­kte­rých antiapoptotických bílkovin, jako je bcl 2. Bortezomibem zprostředkovaná apoptóza je doprovázena indukcí c-Jun-NH₂ terminální kinázy, tvorbou volných kyslíkových radikálů, uvolněním mitochondriálních proteinů s proapoptotickými funkcemi, např. cytochromu c, a aktivací apoptózy zprostředkované kaspázou 8 i 9.

Účinky bortezomibu byly prokázányi u jiných non hodgkinských lymfomů,u folikulárního lymfomu, lymfomu z plášťových buněk a z lymfomu z bu­něk marginální zóny.

Když byl bortezomib vyvíjen jako farmakum, byly vážné obavy, že v důsledku vitální role proteazomů v buněčné homeostáze bude jeho užití spojeno s velmi vážnými vedlejšími účinky. Naště­stí byl dokumentován akceptovatelný terapeutický index, i když je určité riziko toxických účinků.

Inhibice proteazomů je racionálnímterapeutickým přístupem, jednak v důsledku samotné inhibice, ale i pro chemosenzitizaci a prolomení chemorezistence. Jak již bylo zmíněno dříve, mnoho chemoterapeutik aktivuje antiapoptotickou NFκB dráhu a blokování této indukce inhibicí proteazomů zvyšuje jejich efektivitu. Podobně mohou být narušeny i další mechanizmy, které umožňují nádorovým buňkám přežívat chemoterapii. Jedním z nich je overexprese bcl 2, ale proteazomová inhibice indukuje fosforylaci bcl 2 a jeho štěpení do proapoptotických fragmentů.

Z těchto důvodů byl bortezomid úspěšně kombinován s řadou chemoterapeutik, např. karboplatinou, docetaxelem, irinotekanem, thalidomidem a dalšími, aniž by se významně zvýšila jeho toxicita, a v řadě případů byla prokázána vyšší účinnost těchto kombinací.

Účinnost inhibitorů proteazomů u he-matologických malignit je v kontrastu s rezistencí solidních nádorů vůči těmto agens, přičemž příčiny této rezistence nejsou dosud známé.

Poté, co byl proteazom potvrzen jako cíl protinádorové terapie, bylo pátráno, zda mohou mít i jiné inhibitory určité výhody. V současnosti jsou testovány preparáty 2. generace (salinosporamid A a carfilzomib). Na rozdíl od bortezomibu se vážou na proteazom ireverzibilně. Výsledky studií zatím naznačují, že ve srovnání s bortezomidem jsou účinnější a s širším spektrem aktivit.

Bortezomib, spolu s dalšími novými farmaky, jako je thalidomid či lenalidomid, tak v poslední dekádě pomohl podstatně vylepšit prognózu myelomu, i když obecně jsou nicméně vyhlídky pacientů stále špatné, myelom i dnes zůstává nekurabilní chorobou [7].

prim. MUDr. Karel Veselý, Ph.D.
www.fnusa.cz
e mail: karel.vesely@fnusa.cz