Esenciální trombocytemie a jiné myeloproliferace s trombocytemií léčené Thromboreductinem. Výstupy z databáze Registru k 1. čtvrtletí roku 2010

Súhrn

Anagrelid je v ČR používán dle doporučení České pracovní skupiny pro myeloproliferativní choroby k léčbě trombocytemie provázející chronické myeloproliferace –  především esenciální trombocytemii –  a opakovaně byly již také prezentovány výstupy z Registru nemocných léčených Thromboreductinem, naposledy vloni (Vnitř Lék 2009; 55: I– XII). Zmíněný registr je veden od roku 2005 a od počátku je jeho cílem stanovení podrobného klinického a laboratorního profilu nemocných. Během svého užívání doznává struktura registru významných změn, které reagují na výstupy získávané z každé dosavadní analýzy dat. Také vyplněnost databáze se rok od roku zvyšuje a v ně­kte­rých položkách dosahuje až 97 %. Doba sledování u nejdéle sledovaných nemocných činí 108 měsíců. V databázi registru jsou k dubnu roku 2010 údaje o 717 nemocných. Z toho bylo hodnoceno 672 nemocných s diagnózou chronické Ph negativní myeloproliferativní choroby. Letošní analýze byli podrobeni pouze nemocní s esenciální trombocytemií, polycytemia vera a primární myelofibrózou. Jedná se o 418 žen a 254 mužů s věkovým mediánem 50 let. Na rozdíl od prvních let v loňském roce představovali nepředléčení pacienti již 2/ 3 nově registrovaných nemocných, což znamená, že se nemocní dostávají na specializovaná pracoviště brzy. Častěji se také setkáváme s kombinovanou léčbou Thromboreductinem, a to zejména u starších nemocných. Ze sledovaných rizikových parametrů předchorobí narůstá výskyt hypertenze, z laboratorních ukazatelů se u sledovaných zjišťuje u více než poloviny případů JAK2 mutace, zatímco nějakou formu trombotické diatézy zjišťujeme v anamnéze u 7– 10 % nemocných. S rozličným krvácením v anamnéze se setkáváme u 1– 5 % zaregistrovaných pacientů. Oproti předchozím letům se jedná o pokles výskytu klinických symptomů v předchorobí, což je velmi pravděpodobně dáno rychlejším záchytem nemocných v bezpříznakovém období. Z hlediska léčby dosahujeme u sledovaných nemocných rychlé odpovědi, přesto do roka dosahuje nedostatečné odpovědi 16,3 % pacientů. Průměrná dávka Thromboreductinu se sice zvyšuje, ale ani v této skupině nepřesahuje v průměru 2,38 mg na 24 hod. Ke komplikacím dochází v prvním roce léčby u 6,2 % nemocných, z toho k trombotickým příhodám v asi 2,5 %, zatímco k (malým) krvácivým projevům ve 4 % případů. Z údajů vyplývá, že stále nedosahujeme v ročním horizontu u určitého procenta nemocných ani částečné léčebné odpovědi. I přesto, že výsledky péče v analyzovaných údajích vyznívají rok od roku příznivěji, přetrvávají rezervy v intenzifikaci či jiných úpravách léčby, které Registr pomáhá odhalit.

Klíčová slova:
esenciální trombocytemie –  myeloproliferace –  anagrelid (Thromboreductin^®) –  Registr –  JAK2 mutace –  trombofilie

Úvod

WHO klasifikace z roku 2008 zařazuje nejen jednotlivá onemocnění celé skupiny myeloproliferativních neoplazií (MPN), jak byla tato skupina přejmenována, ale upravuje i diagnostické požadavky na jednotlivé klinické jednotky. Sami se skupinou Ph negativních myeloproliferací soustředěně zabýváme od roku 2004 a od roku 2005 existuje i Registr, který střádá data u nemocných s esenciální trombocytemií léčených Thromboreductinem. Postupně docházelo při důslednějším uplatňování WHO kritérií k překlasifikovávání esenciální trombocytemie, nejčastěji na primární myelofibrózu, k čemuž vedl jak vývoj choroby, který již náznak primární myelofibrózy původně nesl, nebo byl zařazen podle klinického nálezu a periferních hodnot krevního obrazu nebo skutečně do myelofibrózy přešel, tak se ve skupině sledovaných objevují i jiné diagnózy myeloproliferativní skupiny chorob. V ně­kte­rých případech zase musela být léčba Thromboreductinem ukončena nebo doplněna dalším cytoredukčním lékem, a tak sem byli zařazováni i nemocní na jiné léčbě než (jen) Thromboreductinem. Ze zmíněných důvodů se soubor rozrůstal i do stran původně neplánovaných. Když byl k dispozici již velmi sofistikovaný systém sbírání a hodnocení dat, bylo možné využívat Registr šířeji. Proto má dnes povahu trošku odlišnou od původní představy.

Esenciální trombocytemie (ET) se vyskytuje v asi 0,1– 2,5 případů na 100 000 osob ročně [2]. Má klonální povahu [8,31] a diagnostiku usměrňuje řada klasifikací –  PVSG [19], WHO z roku 2001 [9], ECMP z roku 2007 [18], WHO z roku 2008 [31]. Ně­kte­ré klasifikace neumožňují odlišení hraničních nálezů (např. časné fáze primární myelofibrózy –  PMF) či prepolycytemického stadia polycythaemia vera (PV) jako např. PVSG, ně­kte­ré jsou přímo k určení zmíněných rozdílů detailně propracovány (WHO z roku 2001, ECMP z roku 2007). Rozdíl klasifikací je vyjádřen zejména v odlišnosti histologického nálezu v kostní dřeni. Poslední klasifikační schémata využívají navíc komplexní hodnocení, které zahrnuje výsledky molekulárně bio­logického vyšetření, především stanovení JAK2 mutace V617F. Jelikož jednotlivé typy MPN odpovídají na léčbu odlišně [17,32], je nutné upřednostnit klasifikaci, která vychází z vyšetření histologie kostní dřeně [30] a vyšetření klonality onemocnění. Za klinicky důležité se považuje co nejpřesnější určení diferenciální diagnózy hned od počátku.

Jak již bylo řečeno, v současné době se stále více do popředí pozornosti dostává vyšetření mutace JAK2V617F, která může být nalézána až u 98 % případů polycythaemia vera, u 34– 67 % případů primární myelofibrózy a u 23– 57 % esenciální trombocytemie [12].

JAK2 mutace zvyšuje na hematopoetických buňkách citlivost k růstovým faktorům, a tím přispívá ke zvýšení proliferační aktivity a přežívání buněk [12,13]. Pacienti mají agresivnější fenotyp –  mutovaná JAK2 má spontánní aktivitu [11], vyšší výskyt trombotických komplikací [30], a je nutno u JAK2 pozitivních případů dříve zahajovat terapii [4]. Průkaz JAK2 mutace V617F se stal součástí klasifikačních kritérií. V současné době se doporučuje vyšetření dalších genetických změn –  exon 12, mutace trombopoetinového receptoru MP^LW515L apod. [9].

ET není onemocněním dramatickým, pokud není provázeno závažnými krvácivými či trombotickými projevy [7]. K nim disponují nemocní z řady důvodů –  v závislosti na počtu krevních destiček a také v závislosti na výskytu souběžných predispozičních faktorů. Těmi může být trombofilní či krvácivá zátěž a také, jak se ukazuje a bylo již zmíněno, i přítomnost JAK2 mutace [20,25,27]. Méně častou komplikací, o to závažnější, je však progrese choroby až její přechod –  transformace do akutní leukemie. Právě z důvodu účinné profylaxe vzniku zmíněné klinické symptomatologie indikujeme léčbu nemocných [15].

Tam, kde je přítomna v souvislosti s ET či MPN trombocytemie přesahující 1 000 × 10⁹/ l nebo dochází k nárůstu počtu trombocytů do 2 měsíců o více než 200 × 10⁹/ l, a zvláště za výskytu dalšího rizika (viz výše), doporučujeme léčbu vedoucí ke snížení, resp. normalizaci počtu destiček [20,25]. Především u mladších nemocných (< 60 let) je lékem volby anagrelid. Průměrná dávka léku při zavedené léčbě může činit asi 2,0– 2,5 mg denně [22], přičemž se nedoporučuje překračovat denní dávku 5 mg [1,20].

Léčbu anagrelidem lze také kombinovat –  s interferonem [5] či hydroxy­ureou [3], čímž se dosáhne možnosti redukce dávky obou léků proti dávce léku při monoterapii každým z nich. V ně­kte­rých případech je vhodné kombinovat léčbu cyto- , resp. tromboreduktivní, s antiagregační léčbou –  nejčastěji s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) [14]. Jedná se o případy s počtem destiček od 400 do 1 500 × 10⁹/ l, kdy je vyšší riziko trombózy, a/ nebo o případy zvýšeného kardiovaskulárního rizika –  tedy hrozby tepenné (kardiaci, pacienti s cévním onemocněním mozku apod.) a mikrovaskulární trombózy. V daných případech je však nutno vyloučit možnou současně se vyskytující prokrvácivou dispozici –  ať již z důvodu choroby samotné, nebo náchylnosti spojené s výskytem jiné choroby či patologického stavu (např. získaný von Willebrandův syndrom nebo von Willebrandova choroba). Aspekt opatrnosti současného podávání ASA či jiných an­ti­trom­bocytárních léků (tienopyridiny, nesteroidní antiflogistika apod.) je umocněn i přítomností funkční poruchy krevních destiček u nemocných s trombocytemií, které se klinicky manifestují především při počtu destiček nad 1 200 × 10⁹/ l. Tento fenomén popisuje velmi trefně známý Michielsův model „doutníku a klínu“ [17].

Je známo, že z nežádoucích účinků léčby anagrelidem jsou v našem souboru nejčastější bolesti hlavy – 29  pří-padů a palpitace – 25 případů. Dále se však mohou objevovat také slabost, otoky, nauzea a bolest břicha, flatulence, zvracení, horečka, rash, závrať, dušnost, bolest na hrudi, anorexie, tachykardie, faryngitida, malátnost, kašel, parestezie, bolesti zad, svědění, dyspepsie, chřipkové obtíže a dehydratace. Většina obtíží přichází v úvodu terapie a většinou docela rychle a spontánně ustupuje [4,22].

Při podávání anagrelidu je doporučována zvýšená opatrnost u kardiaků (NYHA IV, resp. III), u nemocných s jaterním (jaterní transaminázy zvýšeny 5krát proti normálním hodnotám) a ledvinným selháním (clearance endogenního kreatininu pod 30 ml/ min). Vedle počtu trombocytů je nutné sledovat jaterní a renální parametry a v rámci objektivního vyšetření kardiologický stav nemocného.

V tomto roce jsme se zaměřili vedle shrnutí obvyklých popisných údajů opět na hodnocení léčebné odpovědi a dále na komplikace onemocnění a nežádoucí účinky léčby. Součástí analýzy byl také rozbor hodnot krevních destiček v době výskytu komplikací a rozbor příčin ukončení léčby a úmrtí nemocných.

Soubor nemocných

V současné době jsou k dispozici data od 717 nemocných, hodnoceno je však 672 záznamů u pacientů s esenciální trombocytemií (76,3 %), primární myelofibrózou (12,9 %) a pravou polycystemií (10,7 %) léčených Thromboreductinem. V souboru je 418 žen a 254 mužů s věkovým mediánem 50 let (graf 1). Do databáze jsou shromažďovány údaje o základních laboratorních ukazatelích, rizikových dispozicích žilního tromboembolizmu a kardiovaskulárních komplikací včetně rodinné anamnézy i získaných přitěžujících okolností. Data od jednotlivých pacientů jsou zaznamenávána ve čtvrtletních intervalech, v 1. pololetí dokonce jednou za měsíc. Celková doba sledování činí již 108 měsíců s mediánem 30 měsíců a vyplněnost jednotlivých záznamů kolísá mezi 63 a 96 %.

Takřka 3/ 4 nemocných celého sou-boru byly již před započetím soustavného sledování předléčeny jakoukoliv jinou trombocytoreduktivní léčbou, procento se však snižuje a trend svědčí pro to, že se nemocní dostávají časně do specializovaných ambulancí ještě před dokončením stanovení diagnózy, započetím léčby a zařazením do registru (graf 2).

Statistické hodnocení

Popis souboru pacientů a sledovaných charakteristik byl proveden pomocí frekvenčních tabulek a standardních popisných statistik: průměru, mediánu,minima, maxima a kvantilů. Pro vizualizaci byly použity koláčové a krabicové grafy, v případě kategoriálních dat pak kontingenční tabulky. Hodnocení vztahu dvou kategoriálních proměnných binárního charakteru bylo provedeno pomocí Fisherova exaktního testu. Pro stanovení statistické významnosti byla použita standardní hladina a = 0,05. Data byla zpracována v programu Statistica 9 [28].

Výsledky a diskuze

Ukazuje se, že odpovědi na léčbu je dosahováno velmi rychle –  při zhodnocení nálezů v prvním mezičase systematického sledování, tedy v době 3 měsíců od započetí léčby Thromboreductinem, je jí již dosaženo (graf 3). Při neměnné průměrné denní dávce však zůstává odezva přesahující limit počtu destiček 400 × 10⁹/ l až do 27. měsíce (tab. 1). Od 27. měsíce je zaznamenávána průměrná hodnota destiček odpovídající kritériím kompletní odpovědi (počet destiček nepřesahující hodnotu 400 × 10⁹/ l). Průměrná dávka léku přitom činí 2,1 mg na den a ta se od po celou dobu sledování výrazně nemění (tab. 2). V této souvislosti není bez zajímavosti, že se zmíněný profil oproti předchozím létům nemění a neposouvá se k časnější kompletní odpovědi vyjádřené počtem krevních destiček nepřesahujícím 400 × 10⁹/ l. Ke zmírnění tohoto méně příznivého hodnocení je třeba dodat, že z této skupiny přirozeně odpadávají ti nemocní, u nichž je třeba přejít na jinou nebo kombinovanou terapii, kdy se Thromboreductin^® buď zcela vysazuje, nebo se snižuje jeho dávka. U nemocných s kombinovanou terapií vede snížení dávky Thromboreductinu ke snížení jeho celkové průměrné dávky.

K podrobnějšímu hodnocení jsme podobně jako v předchozích analýzách soubor rozdělili na 3 skupiny podle dosahovaného snížení počtu trombocytů –  a to na skupinu s počtem destiček pod 400 × 10⁹/ l (kompletní léčebná odpověď), s počtem kolísajícím mezi 400 a 600 × 10⁹/ l (částečná léčebná odpověď) a počtem přesahujícím 600 × 10⁹/ l (nedostatečná odpověd na léčbu). V jednotlivých skupinách nemocných je přitom hodnoceno kolísání dávky Thromboreductinu v periodách 3 měsíců pravidelného sledování a z něho vyplývá, že k navyšování dávky dochází především ve skupině pacientů s přetrvávajícím počtem destiček převažujícím 600 × 10⁹/ l. Ani zde ale medián denní dávky léku nepřesahuje 2,0 mg, a i když počet nemocných v této skupině od 3. měsíce klesá (182 ... 71 ... 54 ... 45), medián dávky léku stoupá od 1 přes 1,5 na 2 mg denně (graf 4). K dalšímu navyšování dávky pak nedochází. Jak vyplývá z dalšího, není tomu tak jen z důvodu nežádoucích účinků léčby (graf 5). Téměř polovina, tj. 9/ 19 nemocných ze skupiny bez dostatečné odpovědi na léčbu po celou dobu sledování (v čase 0, 3, 6 a 12 měsíců) je léčeno pouze Thromboreductinem. U 2 z nich byly zjištěny 3, resp. 4 rizikové faktory a dávka anagrelidu 2, resp. 0,5 mg na 24 hod. U ostatních případů lze říci, že s ohledem na nízký výskyt rizikových faktorů nebývá pozorována snaha dosáhnout normalizace počtu krevních destiček (tedy kritérií kompletní odpovědi), rozhodně bychom se však měli pokusit dosáhnout alespoň odpovědi částečné. Tam, kde je kombinovaná léčba, je nutno brát průměrnou dávku anagrelidu s rezervou, neboť ta tvoří pouze část komplexní kombinované léčby, a tudíž je její dávka nižší, než by byla užita v monoterapii. Kombinovaná léčba zůstává pouze u jedné čtvrtiny z celkového počtu nemocných (n = 672) a zde jako doplňující léčba k Thromboreductinu převažuje hydroxyurea (80 %) (graf 6).

Po 6 měsících terapie 43 % pacientů dosáhlo kompletní odpovědi na léčbu a 78 % dostatečné (kompletní nebo částečné) odpovědi.

Na léčbě zůstává po 2 letech 86,7 % nemocných, po 4 letech 79,8 % a po 6 letech od jejího nasazení 71,9 % pacientů sledovaného souboru (graf 7). To je výsledek zcela jistě uspokojivý.

Předléčených nemocných jsou v celémsouboru necelé 3/ 4 (n = 478) a většinou se jedná o nemocné s předchozím zavedením léčby hydroxyureou, méně interferonem nebo řadou různých kombinací. Dochází však ke zvyšování podílu nepředléčených nemocných (z 59 na 68 % v meziročním srovnání za poslední 2 roky) [21,22], což svědčí o tom, že se nemocní dostávají na specializovaná pracoviště časně, jak již bylo konstatováno výše.

U sledovaných pacientů jsme hodnotili komplikace onemocnění. Ty bylyrozděleny na velké tepenné a žilní trombózy, malé tepenné a žilní trombózy, mikrotrombózy, velká a malá krvácení a dále progresi a transformaci choroby. V souboru bylo zjištěno celkem 107 zmíněných komplikací u 82 pacientů, což činí 12,2 % z celkového počtu pacientů. Problematika klinické symptomatologie byla rozebírána v předchozích analýzách [21,22] a ukázalo se, že podíl na vzniku trombotické diatézy, jako dominantního příznaky choroby, má především přítomnost JAK2 mutace a může k ní přispívat i FVL a deficit proteinu S w[21,26]. Tyto závěry potvrdily i letošní výsledky. Fakt, že u nemocných s nižší hodnotou trombocytů nacházíme i krvácivé projevy, může být dán právě současným podáváním ASA u těchto nemocných.

Parametrem, jenž se dnes ukazuje významným i z hlediska výskytu tromboembolických komplikací, je leukocytóza. Průměr počtu leukocytů po celou dobu sledování nepřesahuje hodnotu 13,3 × 10⁹/ l. Při rozboru jednotlivých případů pozorujeme i kolísání k vysokým hodnotám, ale ani v těchto případech není výskyt trombotických projevů vyšší než u pacientů, u nichž k vysoké leukocytóze nedochází.

Podobně ani hemoglobin nezasahuje v průměrných hodnotách a jejich rozptylu do naopak nízkých hodnot –  a to ani u žen, ani u mužů (jsou sem však zavzaty i hodnoty pacientů s polycytemia vera, které mohou být zkreslením zmíněného kolísání).

Nežádoucí účinky léčby se objevily u 103 nemocných, z toho ve 3 případech jsou hodnoceny jako závažné. Šedesát nemocných trpělo jedním a 23 nemocných dvěma nežádoucími účinky, 9 třemi a více než 4 nežádou-cími účinky 8 nemocných. Ve 29 případech (4,3 %) se jednalo o bolesti hlavy, ve 25 případech (3,7 %) o palpitace, v 11 případech o symptomatickou anémii a v 10 případech o otoky kotníků (graf 5).

K ukončení léčby došlo u 115 (17,1%) nemocných, přičemž v 16 případech z důvodu úmrtí (graf 8). Příčinu smrti lze klást do souvislosti s onemocněním v 6 případech, v 6 naopak souvislost chybí a ve 4 případech nejsou okolnosti smrti dostatečně známy.

Dalším důvodem ukončení léčby byly nežádoucí účinky (18 případů), absence odpovědi na léčbu (12 případů) a komplikace léčby byly příčinou jejího přerušení u 15 případů. Na žádost pacienta byla léčba přerušena 14krát, 6krát byla léčba přerušena pro graviditu a z důvodu normalizace nálezu v 7 případech. U 16 nebyla příčina ukončení léčby zjištěna a u 11 případů došlo k jejich ztrátě z evidence.

K progresi choroby došlo u 53 pacientů –  u 7 k přechodu onemocnění do akutní leukemie, 39 jeví známky myeloidní metaplazie –  27 nemocných s ET, 9 s PMF a 3 nemocní s PV. U 7 byl zaznamenán přechod do polycytemia vera. Hodnocení známek myeloidní metaplazie je z hlediska průběhu onemocnění problematické, neboť u všech pacientů nebylo na začátku provedeno histologické vyšetření kostní dřeně.

Závěr

Je možno konstatovat, že se stále zvyšuje objem dat databáze registru v jejich jednotlivých položkách a její výpovědní hodnota. Je potvrzována rychlá odpověď na Thromboreductin^®, stále však ne zcela uspokojivé dávkování.

I letošní analýza registru potvrzuje, že Thromboreductin^® je účinný lék, s nímž je dosahováno rychlé léčebné odpovědi při výskytu buď srovnatelného, nebo ještě nižšího počtu nežádoucích účinků, které jsou referovány v literatuře. Lék je velmi dobře tolerován. Ze všech těchto důvodů je Thromboreductin^® dle doporučených postupů vypracovaných Českou pracovní skupinou pro Ph negativní myeloproliferace určen jako lék první volby pro nemocné do 60 let, přesahuje‑li počet trombocytů hranici 1 000 × 10⁹/ l  nebo jsou‑li přítomny rizikové faktory.

Z věcného hlediska vyplývá přetrvávající rezerva v možnosti navyšování dávky anagrelidu k zajištění vyšší úrovně odpovědi na léčbu a detailní rozbor jednotlivých případů za účelem zjištění, proč k navýšení léčby, a tudíž i dosahování vyšší úrovně odpovědi, nedochází, zejména u pacientů s více rizikovými faktory.

Do dalšího období je třeba zajistit podrobnější rozbor nemocných na kombinované léčbě a zrevidovat histologické nálezy s event. překlasifikováním nemocných k určení, zda k selhávání léčebné odpovědi nedochází právě v případech, u nichž dochází ke změně původní diagnózy. V tomto směru je také stále více kladen důraz na možnost zajištění rutinního druhého čtení histologických preparátů.

Registr má zcela konkrétní požadavky na zpracování i v následujícím roce. Fakt, že došlo ke zvýšení podílu nemocných odesílaných časně na specializovaná pracoviště, lze považovat za jeden z velkých úspěchů, na němž má registr pacientů podíl.

prof. MU Dr. Miroslav Penka, CSc.
www.fnbrno.cz
e-mail: m.penka@fnbrno.cz

Doručeno do redakce: 19. 5. 2010