Prevencia a liečba končatinovocievnej ischemickej choroby

Souhrn

Končatinovocievna ischemická choroba („periférne artériové ochorenie“ končatín –  PAO) je dôležitou manifestáciou systémovej aterosklerózy a iných artériových chorôb cievneho systému. Čím nižší je členkovo‑ ramenový tlakový index, tým väčšie je riziko vzniku závažných kardio-vaskulárnych príhod (napr. akútneho infarktu myokardu, náhlej cievnej mozgovej príhody). V práci sa rozoberá prevencia a liečba končatinovocievnej ischemickej choroby.

Kľúčové slová:
končatinovocievna ischemická choroba –  periférne artériové ochorenie (PAO) –  prevencia –  liečba –  nemedikamentová liečba –  medikamentová liečba

Úvod

Keďže etiopatogenéza artériových cievnych chorôb je multifaktoriálna a mimoriadne zložitá, aj prevencia a liečba týchto chorôb musí byť mimoriadne komplexná [1]. Cieľom prevencie cievnych chorôb je nielen predĺženie života (zníženie mortality) a zníženie morbidity, ale aj zlepšenie kvality života. V ostatných európskych odporúčaniach [2] sa rozlišujú 3 navzájom sa doplňujúce stratégie: populačná, vysokoriziková a sekundárna.

Globálna populačná stratégia má viesť k zmene životného štýlu a k zmene tých sociálnych a ekonomických determinantov životného prostredia, ktoré sú v príčinnej súvislosti s pandemickým výskytom cievnych chorôb (angiopandémia tretieho milénia) [3– 7]. Populačná stratégia má v primárnej prevencii rozhodujúci význam. Je potrebné zmeniť myslenie a konanie nielen zdravotníkov, ale celej spoločnosti, vrátane všetkých štátnych a medzinárodných inštitúcií. Úspech primárnych preventívnych opatrení spočíva iba asi v 20 % v rezorte zdravotníctva, ale až asi v 80 % v racionálnych aktivitách nezdravotníckych zložiek spoločnosti [2– 7].

Vysokoriziková individuálna stratégia je preventívna starostlivosť zameraná na osoby, ktoré majú genetickú predispozíciu k cievnym chorobám a/ alebo majú vaskulárne rizikové faktory (dyslipoproteinémie, artériová hypertenzia, fajčenie, diabetes mellitus atď.), ktorá má viesť k ich eliminácii. Jej podiel na kontrole týchto rizikových faktorov je z celkového hľadiska malý, ale pre jednotlivca je prvoradý. Značnú časť rizikových faktorov nevieme adekvátne eliminovať či aspoň redukovať nefarmakoprofylakticky, preto musíme použiť už v primárnej prevencii aj farmakoprofylaktické metódy [2– 11].

Tri angioprotektívne imperatívy

Nefajčiť!; Menej a zdravo jesť!; Viac sa pohybovať! –  sú tri základné piliere (imperatívy) zdravého životného štýlu a prevencie nielen končatinovocievnych chorôb, ale všetkých cievnych chorôb.

Nefajčenie má v prevencii končatinovocievnych chorôb rozhodujúci význam. Eliminácia fajčenia tabaku je u fajčiara najúčinnejšou endotelovoprotektívnou liečebnou metódou. Pretrvávajúce fajčenie z dlhotrvajúceho hľadiska prakticky „anuluje“ ostatné liečebné postupy. Motivácia nefajčiť je procesom, ktorý vyžaduje opakované angiologické konzultácie. Spravidla sa rozdeľuje na 4 fázy, ktoré sa mnemotechnicky označujú anglicky písmenami „4 A“ alebo slovensky „4 P“ [2– 4,7].

• V prvej fáze (ask) sa pýtame fajčiara čo najpodrobnejšie na fajčiarske zvyky (odkedy fajčí, čo fajčí –  cigarety, fajka, cigáry, aké množstvo, kedy si zapaľuje prvýkrát cez deň, či sa pokúšal prestať fajčiť, či chce prestať fajčiť atď.). Nefajčiara sa pýtame, či sa doma, v práci, vo voľnom čase nezdržuje v prostredí, kde sa fajčí.
• V druhej fáze (advise) poradíme ihneď prestať fajčiť a vysvetlíme všetky nielen zdravotné, ale aj sociálne a ekonomické vplyvy fajčenia (rizikový faktor aterogenézy a onkogenézy, nezodpovednosť k sebe a k druhým, zlý príklad deťom, významné finančné náklady atď.). Nejestvuje linearita medzi dávkou a škodlivými následkami, škodí aj jedna cigareta, škodí aj pasívne fajčenie rovnako ako aktívne fajčenie! Nejestvujú bezpečné „ľahké“ („light“) cigarety, nejestvujú účinné filtre. Fajčenie vytvára návyk centrálnym mechanizmom identickým s tvrdými drogami. Škodlivé a návykové je aj fajčenie cigár a fajky. Nie je pravdou, že bez inhalácie sa nikotín a vyše 4 000 ďalších chemických látok neresorbuje; v alkalickom dyme cigár a fajok sa resorbuje priamo z ústnej dutiny. Škodlivosť fajčenia pretrváva určitý čas aj po jeho zanechaní. Jedinou možnou alternatívou je úplné nefajčenie!
• V tretej fáze (assist) pomáhame kon-krétnymi praktickými radami, ako pre-stať a vydržať nefajčiť. Tu sa v plnej mie-re ukazuje umenie lekára, ktorý musíbyť samozrejme osobným vzorom.
• V štvrtej fáze (arrange) sa lekár podieľa na opakovanej motivácii nefajčiť, pri relapsoch na novej motivácii, neustále kontroluje a informuje o objektívne dokázateľných priaznivých vplyvoch nefajčenia. Pri antifajčiarskej liečbe môžeme použiť aj pomocnú farmakoterapiu, buď nikotínovú náhradnú terapiu (NNT), napr. nikotínové žuvačky, náplaste, inhalety; buď liečba bupropionom; alebo liečba vareniclinom.

Správna (zdraviu prospešná) výživa s angioprotektívnymi účinkami by sa mala opierať o najnovšie vedecké poznatky medicíny dôkazov (EBM). Ešte nedávno bola hlavným kritériom zdravotnej bezpečnosti potravín nulová koncentrácia cholesterolu v potravinách. Ukázalo sa, že cholesterol v potrave má najmenší vplyv na plazmatickú hladinu cholesterolu [2,12]. Hlavné princípy angioprotektívnej výživy možno zhrnúť do týchto 10 zásad („angioprotektívne výživové desatoro“) [7]:

1. Celkový energetický príjem musí byť rovnaký ako energetický výdaj. Dospelý, ťažko pracujúci muž potrebuje asi 3 500 kcal (14,6 MJ), ľahko pracujúci muž potrebuje asi 2 500 (10,5 MJ). Pre ženy platia energetické hodnoty o 300– 400 kcal nižšie. Pri obezite treba celkový energetický príjem znížiť. Jedlo konzumovať v malých porciách, minimálne päťkrát denne. Nenahraditeľnou zložkou správnej výživy je pitná voda, ktorá musí obsahovať isté množstvo minerálov (Ca a Mg) a musí mať mierne kyslé pH dané prítomnosťou malého množstva CO₂ (tvrdá voda). V oblastiach s mäkkou vodou sa zistil vyšší výskyt cievnych chorôb. Minimálny denný príjem vody má byť 1,5 litra, množstvo treba prispôsobiť aktuálnym klimatickým, pracovným a iným podmienkam.
2. Distribúcia energetického príjmu podľa základných živín má byť vyrovnaná takto: 10– 13 % bielkovín, 55– 65 % sacharidov, 20– 30 % tukov, teda obsah tukov v strave nemá presahovať 30 % celkového energetického príjmu.
3. Podstatne redukovať pod 2 % príjem (optimálne čo najbližšie k nule) trans-foriem mastných kyselín (TFMK), ktoré majú najvyšší aterogénny potenciál. TFMK sú neprirodzené priestorové izoformy MK, ktoré vznikajú pri hydrogenizácii rastlinných olejov na stužené rastlinné tuky (margaríny). Niektoré margaríny na našom trhu obsahujú viac ako 30 % TFMK. Treba zdôrazniť, že v súčasnosti sa všetky druhy pekárenských výrobkov vyrábajú z hydrogenizovaných alebo čiastočne hydrogenizovaných margarínov (sladké i slané trvanlivé pečivo, koláče, sušienky, cukrárenské výrobky), ale aj sušené polievky, omáčky a iné hotové jedlá a polotovary. Druhým hlavným zdrojom TFMK sú potraviny pripravené fritovaním. Fritovanie je základný spôsob prípravy jedál v reťazcoch reštaurácií rýchleho občerstvenia. Bravčová masť neobsahuje žiadne TFMK, čerstvé maslo obsahuje len 2,6 % prirodzených TFMK, ktoré vznikajú fermentáciou u prežúvavcov.
4. Redukovať pod 10 % celkovej energetickej hodnoty príjem nasýtených mastných kyselín (NMK), ktoré majú druhý najvyšší aterogénny potenciál. NMK nie sú len v živočíšnych tukoch (maslo 62 %, bravčová masť 40 %), ale aj v niektorých rastlinných tukoch (kokosový a palmový olej). Zatiaľ stále chýba legislatíva určujúca povinnosť výrobcu jasne deklarovať množstvo TFMK a NMK v potravinách!
5. Namiesto škodlivých TFMK a NMK preferovať príjem mononenasýtených mastných kyselín (kyselina palmitoolejová a kyselina olejová), ktoré sú v takmer všetkých rastlinných tukoch, najmä v olivovom oleji, v ktorom je 75– 85 % kyseliny olejovej, ktorá je podstatou jeho výnimočnej termostability.
6. Príjem polynenasýtených mastných kyselín má byť asi 10 % celkovej energetickej hodnoty (kyselina linolová s dvomi, kyselina linolénová s tromi, kyselina arachidónová so štyrmi nenasýtenými väzbami). Nachádzajú sa najmä v ľanovom, kukuricovom a sójovom oleji. Spôsobujú vysokú tepelnú labilitu a riziko vzniku TFMK a reaktívnych foriem kyslíka. Nepoužívať ich pri tepelnej kuchynskej príprave!
7. Unikátne sú ω-3 mastné kyseliny, najmä kyselina timnodonová (eikosapentaenová –  EPA) s piatimi a kyselina cervonová (dokosahexaenová –  DHE) so šiestimi nenasýtenými väzbami, ktoré sú v morských rybách a iných morských živočíchoch. Jedlá z rýb by mali byť aspoň 2- krát týždenne.
8. Spotrebu čerstvej zeleniny a ovocia zvýšiť na 400 g na osobu a deň netto (vzhľadom na odpad 600 g na osobu a deň brutto), najmä pre protektívny obsah antioxidantov (flavonoidy, vitamíny E, C, A, selén, zinok atď.).
9. Zvýšiť príjem vlákniny (20– 35 g denne). Zdrojom solubilnej vlákniny (gély, pektíny, pentozany, mucilaginózne látky a niektoré hemicelulózy) sú najmä strukoviny, huby a ovocie, zdrojom nesolubilnej vlákniny (celulóza, hemicelulóza, ligníny) sú hlavne nevymleté obilniny, najmä ovos.
10. Spotrebu kuchynskej soli (NaCl) znížiť minimálne na 6 g denne. Hlavným „skrytým“ zdrojom soli sú údeniny, syry a takmer všetky konzervované potraviny! Udržovať si optimálnu telesnú hmotnosť [2– 12].

Pravidelný telesný pohyb je tretím angioprotektívnym pilierom. Pohyb podmieňuje existenciu živočíchov (človeka) a je jeho základným prejavom. Telesným pohybom organizmus človeka odpovedá na vonkajšie i vnútorné podnety. Súčasne sa telesný pohyb uplatňuje ako spúšťací faktor ďalších fyziologických reakcií v organizme, čo sa využíva v prevencii a liečbe [2,4,7].

• Nedostatočná pohybová aktivita (telesná inaktivita) je dostatočne (na úrovni dôkazov A) potvrdený rizikový vaskulárny faktor [2], ale aj rizikový faktor ďalších chorôb. Treba ho chápať nielen ako priamy rizikový faktor, ale aj ako nepriamy rizikový faktor, pôsobiaci ako predisponujúci faktor iných vaskulárnych rizikových faktorov –  riziko rizík (artériová hypertenzia, obezita, diabetes mellitus atď.) [7].
  
  Ostatné európske odporúčania [2] pri manažmente telesnej aktivity zdôrazňujú, že takmer každý druh zvýšenia pohybovej aktivity je zdravotne prospešný! Biologickú podstatu dnešného „sediaceho“ človeka, ktorá je identická s dobou kamennou, v ktorej hlavnou zložkou bola každodenná náročná fyzická námaha, nemožno ignorovať. Chôdza je najprirodzenejším druhom pohybu človeka, denne by sme mali prejsť minimálne 10 km, čo je viac ako 10 000 krokov denne. Namiesto pohyblivých schodov a výťahov používajme schody. Prevažná časť ľudí má v súčasnosti skrátené a málo výkonné flexory dolných končatín a práve chôdza po schodoch vyrovnáva silu flexorov kolena s extenzormi. Vo voľnom čase sa pokúšajme nájsť také pohybové aktivity, ktoré prinášajú príjemné pocity. 30 min stredne intenzívnej záťaže väčšinu dní v týždni ďalej zníži celkové vaskulárne riziko a zlepší fyzickú kondíciu. Aj malé dávky cvičenia majú aditívny účinok. Subjektívny pocit „stredne ťažkej námahy“ možno ľahko dosiahnuť širokou škálou aktivít, napr. rezkou chôdzou, rekreačným behom (jogging), bicyklovaním, plávaním, prácou v záhrade, aeróbnym tancom, tenisom, golfom, bežeckým lyžovaním atď. Intenzitu telesnej aktivity možno definovať aj cieľovou srdcovou frekvenciou na vrchole zaťaženia vo výške 60– 75 % priemernej maximálnej srdcovej frekvencie pre daný vek. Cvičenie v rodine alebo s priateľmi (v skupine) má tendenciu zvýšiť motiváciu. Medzi pridané priaznivé účinky patria pocit pohody, redukcia telesnej hmotnosti a lepšie sebahodnotenie. Pokračujúce povzbudzovanie, poradenstvo a podpora udržiavania pohybovej aktivity je kľúčovou úlohou lekárov a iných zdravotníckych pracovníkov, ktorí sa zaoberajú prevenciou a liečbou cievnych chorôb!

• Kinezioprevencia (kinezioterapia) je jednou zo základných liečebných metód internej medicíny, angiológie a fyziatrie, ktorá na prevenciu, liečbu a rehabilitáciu využíva pohyb (pohybovú energiu). Liečebná telesná výchova (LTV) je metóda kinezioterapie zameraná na rozvoj funkčnej adaptácie organizmu. Využíva cielené telesné pohyby na posilnenie, udržanie alebo znovuzískanie funkcie telesných ústrojov. Pri liečbe končatinovocievnej ischemickej choroby ide o opakované telesné cvičenia (intervalový tréning), jednak kondičné cviky nepostihnutých častí tela, jednak cviky zamerané na zaťažovanie svalových skupín, nachádzajúcich sa distálne od obliterujúcej artériovej poruchy, vykonávané v intenzite do 75 % individuálne zisťovanej maximálnej tolerancie námahy, ktorá sa musí testovať raz za týždeň. Je to v podstate účinná „revaskularizačná“ metóda, pri ktorej sa vytvára kolaterálny cievny systém a iné svalové metabolické kompenzačné zmeny [13– 15].

Sekundárna prevencia

Sekundárna prevencia obliterujúcich organických artériových chorôb by sa mala začať v čase manifestácie cievnej choroby (C1), v klinickej praxi sa začína obvykle až v klaudikačnom štádiu (C2) [1]. Cieľom včasnej a racionálnej liečby je zvládnuť vývoj chorobného artériového cievneho procesu, zastaviť ho pokiaľ možno ešte v reverzibilnom štádiu, zamedziť vzniku komplikácií, zabrániť vzniku trvalých následkov, vzniku práceneschopnosti, invalidity a predčasnej smrti [2,8– 10]. Pamätajme, že čím vyššie je klinické štádium (C0– C4) jednotlivých artériových chorôb (E1– E18) a čím periférnejšie je lokalizácia artériovej oklúzie (AP, AD, AMV) a čím vyššie je patofyziologické štádium (P1– P3) končatinovocievnej choroby, tým väčšia je pravdepodobnosť náhlych cievnych príhod v oblasti vitálnych orgánov (srdce, mozog) [1,7]. V praxi je možné pro­gnózu odhadnúť jednoducho podľa členkovo- ramenového indexu [8– 11].

Liečba

V liečbe končatinovocievnej ischemickej choroby sa uplatňujú predovšetkým internisticko-angiologické („konzervatívne“) liečebné postupy (psychoterapia, diétoterapia, fyzioterapia –  najmä kinezioterapia, termoterapia, elektroterapia; a farmakoterapia) [4,7– 11]. Táto liečba by mala byť zásadne etiopatogenetická (kauzálna) s hlavným cieľom: zastaviť progresiu či dosiahnuť regresiu základnej artériovej cievnej choroby [1]. Zásada eliminácie vaskulárnych rizikových faktorov je podobná ako v primárnej prevencii, musí však mať oveľa vyššiu mieru individualizácie [2]. Vo farmakoterapii všetkých (!) rizikových vaskulárnych faktorov uprednostňujeme tie liekové skupiny, ktoré majú dokázané endotelovoprotektívne a orgánovoprotektívne účinky.

Do druhej skupiny patria tzv. invazívne, radikálne liečebné postupy, a to jednak metódy intervenčnej (angio)rádiológie (selektívna katétrová trombolýza, translúmenová angioplastika, stentovanie) a/ alebo metódy (angio)chirurgické (endarterektómie, rekonštrukčné operácie, amputácie končatín) [7– 11,16]. Výber vhodnej liečebnej metódy je prísne individuálny a závisí od všetkých aspektov komplexnej „CEAP“ diagnózy. Kým kauzálna internisticko-angiologická liečba je indikovaná vo všetkých štádiách choroby (C0– C4b), v štádiu C3– C4 sa treba vždy pokúsiť o radikálnu liečbu [1]. Napriek tomu, že pri úspešnom radikálnom (revaskularizačnom, reperfúznom) postupe sa okamžite zvýši prietok krvi a tlak v ischemických tkanivách, je to v istom zmysle iba liečba symptomatická, ktorá neovplyvňuje základnú artériovú cievnu chorobu ani jej rizikové cievne faktory. Takže aj po radikálnej liečbe musí kontinuálne pokračovať kauzálna internisticko-angiologická liečba, vždy s dôslednou elimináciou všetkých rizikových vaskulárnych faktorov.

Antilipidogénna prevencia a liečba

Pod antilipidogénnou terapiou, ktorá je významnou súčasťou antiaterogénnej a komplexnej angioprotektívnej liečby, rozumieme zníženie influxu lipidov do cievnej steny a/ alebo zvýšenie efluxu lipidov z cievnej steny artérií [4,7]. Nemala by sa celkom stotožňovať s antihyperlipidemickou (hypolipemickou) liečbou, pri ktorej sa stanovujú cieľové hodnoty vybraných lipidových parametrov v krvi, ktoré už podľa najnovších poznatkov nepredstavujú zvýšené riziko vzniku a progresie aterosklerózy a iných artériových chorôb. Odporúčané cieľové hodnoty lipidov nie sú jednotné, neustále sa aktualizujú s novými poznatkami medicíny dôkazov. Na angioprotektívnom účinku hypolipidemík sa podieľajú aj ich tzv. pleitropné (nelipidové) účinky, ktoré sú pri jednotlivých liekoch v 5 hlavných skupinách veľmi rozdielne [2,7– 10,17].

Statíny sú inhibítory 3- hydroxy-3- metylglutaryl koenzým A reduktázy (rosuvastatín, atorvastatín, simvastatín, lovastatín, pravastatín, fluvastatín), čo znižuje endogénnu syntézu cholesterolu, najmä LDL C, mierne znižujú aj TAG a mierne zvyšujú HDL C. Pleiotropné účinky sú pri jednotlivých statínoch kvalitatívne i kvantitatívne rozdielne. Modulujú funkciu endotelu, trombogenézu, zápalové, oxidačné a proliferačné procesy. Významne prispievajú k stabilizácii aterosklerotickej lézie a k prevencii instabilnej ischémie orgánov. Statíny sa podávajú raz denne, najlepšie po hlavnom jedle alebo počas neho. Metabolizujú sa v pečeni. Pri správne vedenej kontrolovanej liečbe statínmi sú nežiaduce účinky zriedkavé. Sem patrí liekové poškodenie pečene, ktoré monitorujeme sledovaním hepatálnych enzýmov. Ich 2- 3- násobné zvýšenie je dôvodom k prerušeniu liečby. Najzávažnejšou komplikáciou je poškodenie priečne pruhovaného svalstva (od myalgie, cez myopatiu až po život ohrozujúcu rabdomyolýzu), pri ktorej je viac ako 10- násobné zvýšenie kreatínfosfokinázy.

Fibráty sú deriváty kyseliny fibrovej (ciprofibrát, fenofibrát, gemfibrozil, bezafibrát). Výrazne modulujú expresiu jadrových receptorov (perixome proliferator activated receptors α–  PPARα) s následnou kvantitatívnou i kvalitatívnou úpravou takmer všetkých aterogénnych lipidov. Pleiotropné účinky fibrátov spočívajú najmä an­ti­trom­botickom a protizápalovom pôsobení, čím prispievajú k stabilizácii aterosklerotickej lézie. V súčasnosti sa používajú fibráty s vlastnosťami, ktoré umožňujú ich dávkovanie raz denne.

Sekvestranty žlčových kyselín (rezíny; živice) sú aniónové iónomeniče, ktoré v tenkom čreve viažu žlčové kyseliny a tým znižujú ich reabsorpciu (colestipol, cholestyramín). Prerušujú zároveň ich enterohepatálny obeh a žlčové kyseliny sa vo zvýšenej miere vylučujú stolicou. Znižujú len koncentráciu T- C a LDL C, naopak TAG sa môžu zvýšiť. Keďže sa nevstrebávajú a nemajú závažnejšie nežiaduce účinky, sú vhodné na liečbu u detí, u gravidných žien a u pacientov s hepatopatiami. Môžu sa kombinovať so všetkými ostatnými hypolipemikami. Užívajú sa pol hodinu pred jedlom.

Kyselina nikotínová a jej deriváty (acipimox) znižujú syntézu VLDL C v pečeni, čo sekundárne znižuje tvorbu LDL C. Okrem toho zvyšujú HDL C a znižujú TAG. Efektívne sú však len veľmi vysoké dávky (okolo 2 g), čo však aj u novších liekových formách s postupným uvoľňovaním, spôsobuje nepríjemné sčervenanie (flush) a palpitácie. Nedávno registrovaný kombinovaný liek (1 000 mg kyseliny nikotínovej a 20 mg laropiprantu) má redukovať príznaky návalov ešte viac ako čisté liekové formy kyseliny nikotínovej s predĺženým uvoľňovaním.

Selektívne inhibítory intestinálnej absorpcie cholesterolu (SIIAC) blokujú prechod cholesterolu črevnou stenou. Ezetimib sa používa v kombinovanej liečbe so statínmi, len výnimočne v monoterapii pri kontraindikácii iných hypolipidemík.

V ostatnom čase je intenzívne sledovaný fenomén reziduálneho vaskulárneho rizika, ktorý podnietil vznik nezávislej akademickej nadácie R³i (Residual Risk Reduction Initiative), a ktorý si bude vyžadovať nové liečebné prístupy [18– 21].

An­ti­trom­bogénna (an­ti­trom­botická) prevencia a liečba

Pod an­ti­trom­botickou liečbou rozu­mieme všetky liečebné opatrenia, ktoré majú zabrániť vzniku trombózy, zamedziť progresii trombu a jeho embolizácii, a ktoré majú zlikvidovať už vzniknutý trombus [7].

Artériové an­ti­trom­botiká (artério­tromboprofylaktiká) sa delia na 2 základné skupiny: klasické a nové an­ti­trom­bocytové lieky (antiagreganciá).

Klasické an­ti­trom­bocytové lieky (klasické artériové an­ti­trom­botiká)

Podľa mechanizmov účinku sa klasické an­ti­trom­bocytové lieky (antiagreganciá), používané v prevencii artériovej trombózy, obvykle delia na 4 skupiny [22– 26]:

• Inhibítory cyklooxygenázy sú lieky, ktorí inhibujú enzým cyklooxygenázu (COX1) a tým tvorbu tromboxanu A2 (TXA2). Acetylsalicylová kyselina (ASK) je najpoužívanejším an­ti­trom­bocytovým liekom v klinickej medicíne. Účinok ASK je ireverzibilný a kompletný, už pri pomerne malej dávke (30 mg) zasiahne celú populáciu cirkulujúcich trombocytov a účinok trvá počas celého ich života (7– 10 dní). Pri dlhotrvajúcej liečbe je účinná dávka 75– 160 (325) mg denne. Pri tejto dávke nie je ovplyvnená cyklooxygenéza (COX2) v monocytoch a makrofágoch, nedochádza k potlačeniu tvorby prostacyklínu v endotelových bunkách, navyše pri vyšších dávkach stúpa aj riziko nežiaducich účinkov, predovšetkým gastrointestinálnych erózií a krvácania. Veľký počet štúdií potvrdil asi 25% redukciu relatívneho rizika vaskulárneho úmrtia, čo viedlo k zavedeniu ASK ako štandardného lieku pri primárnej i sekundárnej prevencii artériových stenotizujúcich (obliterujúcich) chorôb a orgánových ischemických chorôb (syndrómov). Dávno diskutovaným problémom je aspirínová rezistencia, fenomén klinickej neúčinnosti (zlyhania ASK v prevencii artériovej trombózy) a/ alebo fenomén laboratórnej neúčinnosti ASK (neschopnosť laboratórne dokázať inhibíciu trombocytových funkcií). Vyskytuje sa v rozmedzí 5– 45 %, etiopatogenéza je multifaktoriálna. Okrem menšieho podielu farmakokinetických a farmakodynamických príčin sa všeobecne zdôrazňuje faktor nonkompliancie. V skutočnosti sa za fenoménom zlyhania akejkoľvek vaskulárnej prevencie skrýva s veľkou pravdepodobnosťou komplexný problém endotelovej dysfunkcie, ktorú zatiaľ štandardne ani kvantitatívne, ani kvalitatívne neurčujeme [24].
  
  Medzi lieky, ktoré reverzibilne inhibujú cyklooxygenázu (COX1), a tým aj tvorbu tromboxanu TXA2 (pri ukončení liečby sa obnovuje funkcia trombocytov do 24 hod), patrí indobufen a sulfinpyrazón (ktorý má naviac aj urikozurický efekt).
• Blokátory ADP receptorov; antagonisty receptorov P2Y12 pre ADP (tienopyridíny). Tienopyridinové deriváty selektívne inhibujú trombocytový ADP receptor P2Y12, kľúčový pre signálnu aktiváciu, adhéziu a agregáciu trombocytov. Patrí sem tiklopidín; a jeho 6- krát účinnejší ako novší následník klopidogrel zároveň s menším rizikom nežiaducich účinkov, najmä neutropénie a trombotickej trombocytopenickej purpury (TTP). Inhibícia trombocytov závisí od dávky, pričom účinné potlačenie funkcií sa dosiahne po 2– 3 dňoch užívania 500 mg tiklopidínu alebo 75 mg klopidogrelu. Blokáda je ireverzibilná, nie je ovplyvniteľná trombocytovým koncentrátom, funkcia sa upravuje 5– 7 dní po vynechaní klopidogrelu. Postupy pre použitie klopidogrelu sa neustále prehodnocujú a inovujú, keďže ostatné štúdie prinášajú nové výsledky i prekvapenia pri duálnej an­ti­trom­bocytovej liečbe (kombinácia kyselina acetylsalicylová a klopidogrel). Klopidogrelová rezistencia sa opisuje u 10– 33 % pacientov. Príčinou „slabej odpovede“ na klopidogrel môže byť okrem nedostatočnej dávky, nedostatočnej absorpcie, nonkompliancie, variabilnej transformácie lieku na aktívny metabolit (závislej od aktivity cytochrómu P-450- 3A4) aj multifaktoriálna patogenéza artériovej endotelovej dysfunkcie a artériovej tromboembólie.
• Antagonisty receptorov GPIIb/ IIIa; blokátory trombocytových fibrinogénových receptorov sú treťou skupinou klasických an­ti­trom­bocytových liekov (tzv. skutočné antiagreganciá), ktorej vývoj bol inšpirovaný Glanzmanovou trombasténiou, pri ktorej tento receptor chýba. V súčasnosti sa používajú tri lieky na parenterálne intravénové použitie. Abciximab je Fab fragment monoklonálnych myších protilátok proti humánnemu glykoproteínu IIb/ IIIa. Eptifibatid je cyklický heptapeptid, obsahujúci sekvenciu Lys-Gly-Asp. Tirofiban je nepeptidický tyrozínový derivát s nízkou molekulovou hmotnosťou, ktorého štruktúra napodobňuje sekvenciu Arg-Gly-Asp na molekule fibrinogénu, ktorá zodpovedá za jeho väzbu na receptor GPIIb/ IIIa. Spolu s nárazovou liečbou klopidogrelom majú svoje miesto v neinvazívnej liečbe akútnych cievnych trombotických príhod, najmä v koronárnej oblasti cirkulácie u vysokorizikových osôb. K hlavným nežiaducim účinkom patrí krvácanie a trombocytopénia.
• Inhibítory fosfodiesterázy a akcelerátory zvyšovania cAMP v trombocytoch blokádou konverzie cAMP na neaktívny AMP sú štvrtou skupinou klasických artériových an­ti­trom­botík. Dipyridamol nemá samotne podávaný lepšie výsledky ako ASK a klopidogrel. Kombinovaný liek dipyridamol 200 mg v kombinácii s 25 mg acetylsalicylovej kyseliny sa uprednostňuje pri sekundárnej prevencii náhlych cievnych mozgových ischemických príhod. Cilostazol je chinolínový derivát, inhibujúci fosfodiesterázu a pôsobiaci ako vazodilatátor, má aj účinok na plazmatické lipidy (znižuje triacylglyceroly a zvyšuje HDL-cholesterol). Je schválený americkým FDA už od roku 1999 pre liečbu končatinovocievnej ischemickej choroby. Porovnávacia štúdia cilostazolu a pentofylínu, ktoré sú v USA schválené na liečbu ischemickej choroby končatín, preukázala vyššiu účinnosť cilostazolu. Okrem Veľkej Británie nie je v Európe cilostazol registrovaný. Trifusal má napriek štruktúrnej i funkčnej podobnosti s acetylsalicylovou kyselinou, vrátane ireverzibilnej blokády cyklooxygenázy (preferenčne COX2), viacero odlišností. Jeho hlavný metabolit –  kyselina hydroxytrifluormetylbenzoová (HTB) inhibuje fosfodiesterázu a zvyšuje obsah cAMP v trombocytoch. Slabšie an­ti­trom­bocytové an­ti­trom­botické účinky majú aj niektoré vazoaktívne lieky, napr. naftidrofuryl, ktorý blokuje serotonínové receptory typu 5- HT₂; molsidomín zvyšuje cGMP v trombocytoch, obdobne ako niektoré vazodilatačné prostanoidy –  alprostadil, iloprost a iné [24].

Nové an­ti­trom­bocytové lieky (nové artériové an­ti­trom­botiká)

Vývoj nových protidoštičkových liekov (nových artériových an­ti­trom­botík) dnes smeruje ku komplexnejšiemu potlačeniu funkcií trombocytov. Podľa mechanizmu účinku sa rozdeľujú do minimálne 6 skupín [22– 24].

• Inhibítory adhézie trombocytov sa zatiaľ u ľudí neskúšali. Mohli by sa uplatniť monoklonálne protilátky proti GP1b/ IX, proti GPVI a proti vWF.
• Inhibítory TP (tromboxán A2/ prostaglandín H2) receptorov. Klinické skúšanie vapiprostu sa zastavilo pre neúčinnosť v prevencii artériovej restenózy, novší terutroban (S-18886) je derivát 2- aminotetralínu s prolongovaným účinkom, ktorý v predklinických skúškach ukázal tro-jaký (an­ti­trom­botický, vazodilatačný a antisklerotický) účinok. V súčasnosti prebieha už III. fáza klinického skúšania v sekundárnej prevencii artériovej trombózy.
• Kombinované inhibítory tromboxán-syntetázy a TP receptorov. Takúto kombinovanú inhibíciu spôsobujú dva prípravky. Terbogrel je orálne účinná látka, ktorej klinické skúšanie bolo zastavené v II. fáze pre nežiaduce účinky (bolesti v dolných končatinách). Ridogrel je aminooxypentanová kyselina, používaná aj v liečbe zápalových črevných chorôb. V ostatných odporúčaniach nie je spomínaný.
• Inhibítory trombínových (PAR-1, PAR-4) receptorov. Okrem inhibície „proteázami aktivovaných receptorov“ a následnej inhibície agregácie trombocytov, potláčajú aj uvoľnenie a expresiu zápalových mediátorov, čím blokujú účasť zápalu na aterogenéze. Dve látky sú na per­orálne použitie (TRA SCH 530348; E-5555), jedna na parenterálne podanie (RWJ-58259).
• Nové inhibítory ADP receptorovP2Y12. Snáď najviac v súčasnostisledovaná skupina. Cangrelor (AR - C69931MX) je analóg ATP. Je to selektívny priamy a reverzibilný inhibítor P2Y12 receptora na intravénovú aplikáciu s rýchlym nástupom účinku a bio­logickým polčasom 3– 5 min. Účinok trvá asi 30 min, čo môže byť výhodou pri perkutánnych koronárnych intervenciách, vyžadujúcich urgentný chirurgický výkon. Prasugrel 60 mg tbl. je ostatný tienopyridínový derivát, účinnejší než klopidogrel, ktorý je určený zatiaľ na sekundárnu prevenciu akútnych trombotických príhod u pacientov, ktorí podstúpili perkutánnu koronárnu intervenciu (PKI) pre akútny koronárny syndróm. Súhlas Európskej liekovej agentúry (EMEA) vzišiel 18. 12. 2008, v SR je registrovaný od 23. 2. 2009. Cyclo-Pentyl-Triazolo-Pyrimidín, CPTP (AZD6140) je prvé reverzibilné perorálne artériové an­ti­trom­botikum, ktoré pôsobí na rozdiel od ireverzibilných tienopyridínov priamo (bez metabolickej aktivácie cytochrómom P-450) a jeho bio­logický polčas je 12 hod. PRT060128 je jediný perorálny aj intravénový reverzibilný antagonista P2Y12 receptora na sekundárnu prevenciu akútnych trombotických príhod.
• Nové perorálne inhibítory GPIIb// IIIa receptorov. Na rozdiel od vysokoúčinných intravénových antagonistov GPIIb/ IIIa, štúdie s perorálnymi prípravkami (xemilofiban, orbofiban, sibrafiban, lotrafiban), ktoré zahŕňali asi 40 000 pacientov, neukázali vyššiu účinnosť oproti ASK, ani v kombinácii s ASK nemali vyššiu účinnosť ako placebo. Celkovo sa pozoroval aj vyšší výskyt krvácania [24].
  
  Trombolytiká (fibrinolytiká) sú lieky, ktoré podstatne zlepšili systémovú alebo selektívnu (regionálnu) trombolytickú liečbu artériovej tromboembólie. Trombolytiká prvej generácie (streptokináza a urokináza) sa už prakticky nepoužívajú. K trombolytikám druhej generácie patrí altepláza, anistrepláza, prourokináza, k trombolytikám tretej generácie patrí ratepláza, lanotepláza a ďalšie. Trombolytická liečba sa monitoruje obvykle trombínovým časom. Po trombolytickej liečbe vždy musí nasledovať antikoagulačná liečba [7,22,23].
  
  Antikoagulačné lieky (antikoagulanciá) sú treťou skupinou an­ti­trom­botík, ktoré sa delia na minimálne dve podskupiny: priame a nepriame antikoagulanciá [22,23].
• Priame antikoagulanciá sú látky, ktoré znižujú zrážavosť krvi cez anti­trombín III. Patrí sem klasický nefrakcionovaný heparín (UH), alebo heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou (low molecular weight heparins –  LMWH), ako napr. nadroparín, dalteparín, enoxaparín a ďalšie. Druhou podskupinou priamych antikoagulancií sú priame inhibítory trombínu, ako napr. hirudín, hirugén, hirulóg a ďalšie.
• Nepriame antikoagulanciá sú látky, ktoré znižujú zrážavosť krvi nepriamo interferenciou so syntézou hemokoagulačných faktorov v pečeni závislých od vitamínu K (II, VII, IX a X) s nástupom účinku až po určitej latencii. Z kumarínov je to warfarín, ktorý sa v monoprofylaxii artériovej tromboembólie používa dnes už zriedka, napr. pri rezistencii na an­ti­trom­bocytové lieky.

Pri kombinovanej an­ti­trom­botickej liečbe sa súčasne podávajú dva an­ti­trom­botické lieky s rozdielnymi mechanizmami účinku, napr. nízke dávky kyseliny acetylsalicylovej s warfarínom.

Pri substitučnej an­ti­trom­botickej liečbe sa podáva chýbajúci an­ti­trom­botický faktor, napr. antitrombín III [22,23].

Vazoaktívne lieky

Vazoaktívne lieky predstavujú heterogénnu, pomerne veľkú skupinu liekov s komplexnými mechanizmami účinku, pri ktorých sa rôzne kombinuje endotelovoprotektívny účinok, antiproliferatívny účinok, vazodilatačný účinok, priaznivé ovplyvnenie hemoreológie, an­ti­trom­botický účinok, priaznivé ovplyvnenie celulárnych krvných elementov (erytrocytov, leukocytov, trombocytov), antioxidačný účinok, protizápalový účinok atď. Okrem už spomenutých liekov sem patrí pentoxifylín, sulodexid, buflomedil, dextran, kalciové antagonisty, inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACEI), sartany, prostaglandíny (pri kritickej končatinovej ischémii), imunosupresíva a imunomodulanciá (pri vaskulitídach), niektoré antiuratiká, antidiabetiká, modulátory angiogenézy a ďalšie. Väčšina týchto liekov čaká na objektívne klinické hodnotenie [2,4,7,11,27].

Záver

Doterajšie medzinárodné a národné odporúčania manažmentu končatinovocievnej ischemickej choroby vychádzali predovšetkým z klinickej diagnózy a klasifikácie. Základným predpokladom kauzálnej racionálnej liečby je rýchla a správna komplexná klinická, etiologická, anatomická a patofyziologická (CEAP) diagnóza nielen končatinovocievnej ischemickej choroby, ale aj ďalších artériových a iných vnútorných orgánových chorôb. Interná medicína je dobrým príkladom i dôkazom toho, že efektívny manažment cievnych chorôb, ktoré sa vyznačujú polymorbiditou, sa nezaobíde bez jej významných generalizačných, integračných a koordinačných funkcií. V klinickej praxi nesmie byť stredobodom liečby len určitý systém, orgán či tkanivo, ale celý človek. Pacient s končatinovocievnou chorobou je nositeľom vysokého globálneho multiorgánového vaskulárneho rizika. Nelieči sa klinický nález, ani sa nelieči akýkoľvek prístrojový či laboratórny výsledok alebo diagnóza, ale človek –  pacient.

doc. MU Dr. Peter Gavorník, PhD., mim. prof.
www.faneba.sk
e-mail: gavornik@faneba.sk

Doručeno do redakce: 30. 5. 2010