Lze zpomalit rentgenovou progresi ankylozující spondylitidy?

Souhrn

V úvodu se autor zabývá problematikou časné diagnostiky ankylozující spondylitidy a zdůvodňuje výhodnost aplikace nových kritérií ASAS/EULAR pro diagnózu axiálních spondylartritid. V další části jsou pak diskutována nová „Doporučení pro léčbu ankylozující spondylitidy“, přičemž důraz je kladen na modifikovaná doporučení pro použití anti-TNF preparátů. Přestože byla prokázána vysoká symptomatická účinnost anti-TNF, nebyl zatím podán důkaz o zpomalení rentgenové progrese biologickou léčbou. Naopak byla provedena studie s nesteroidními antirevmatiky v délce 24 měsíců, která prokázala, že pacienti léčení kontinuálně celekoxibem měli menší rentgenovou progresi než pacienti léčení celekoxibem on demand. Zatímco u revmatoidní artritidy anti-TNF léčba zpomaluje rentgenovou progresi a NSA nikoli, u ankylozující spondylitidy je situace pravděpodobně obrácená. Rozdíly mohou vyplývat z odlišné patofyziologie revmatoidní artritidy a ankylozující spondylitidy, jak je vysvětleno v další části publikace. Teoreticky zajímavou kombinaci může představovat anti-TNF léčba a kontinuální léčba celekoxibem.

Klíčová slova:
ankylozující spondylitida – terapie – koxiby

Úvod

Ankylozující spondylitida (AS) je chronické, zánětlivé, revmatické onemocnění, které postihuje zánětem páteřní struktury (sakroiliitida a spondylitida), periferní muskuloskeletální struktury (artritida, daktylitida, entezitida) a má i extraskeletální manifestace (uveiti­­da, idiopatický střevní zánět, psoriáza, karditida). Ankylozující spondylitida je 3krát častější u mužů než u žen, nejčastější začátek je mezi 20 a 30 lety. Údaje o prevalenci velmi kolísají podle použitých kritérií pro diagnostiku, obvykle se uvádí výskyt 0,2–0,4 %.

Při diagnostice AS se používala modifikovaná tzv. newyorská kritéria [1], která vyžadovala pro diagnózu povinnou přítomnost bilaterální sakroiliitidy (obr. 1). Tato kritéria nebyla příliš vhodná pro diagnostiku časných forem AS, což vedlo často ke zpoždění v diagnostice AS, uváděnému v průměru na 6–9 let. V loňském roce byla publikována nová kritéria ASAS pro axiální spondylartritidy, která umožňují stanovení diagnózy v časnějších stadiích, ještě před vznikem definitivní radiologické sakroiliitidy (obr. 2). Pilířem této diagnostiky je vyhodnocení sakroiliitidy (SI) na magnetické rezonanci, zapracování antigenu HLA-B27 a nové definice zánětlivé bolesti v zádech [2].

Terapie ankylozující spondylitidy

Evropská liga proti revmatismu (EULAR) publikovala svá Doporučení na léčbu AS v roce 2006 [3] a jejich aktualizaci (update) pak v roce 2011 [4]. Základní principy jsou definovány v preambuli:

• a) AS je potenciálně závažné onemocnění s postižením různých orgánů, které vyžaduje multidisciplinární přístup;
• b) primárním cílem léčby pacientů s AS je dlouhodobě zlepšit na zdraví závisející kvalitu života. Tohoto cíle je možné docílit pomocí kontroly symptomů a zánětu, prevencí rentgenové progrese, normalizací funkce a sociálních kontaktů;
• c) léčba AS by měla obsahovat optimálně dostupnou péči. Léčba by měla být plánována na základě sdíleného rozhodnutí lékaře a pacienta;
• d) efektivní léčba nemocných s AS vyžaduje kombinaci farmakologických a nefarmakologických postupů, což je obecná pravda, která je ale u AS obzvláště důležitá.

Celá „Doporučení“ jsou pak formulována v 11 bodech (tab. 1). Nová „Doporučení“ obsahují oproti původním 2 body: bod č. 4 upozorňuje na časté mimokloubní projevy onemocnění a nutnost spolupráce s dalšími specia­listy. Dále pak zmiňuje další onemocnění vyskytující se při AS, na která je nutné myslet. Jde především o zvýšené riziko osteoporózy [5] a kardiovaskulárních komplikací [6]. Několika změn se dočkalo i „Doporučení“ týkající se bio­logické léčby anti-TNF preparáty, což je při obrovském vývoji poznatků a této léčbě logické (tab. 2 a 3).

Biologická léčba ankylozující spondylitidy

Při biologické léčbě AS byly s úspěchem zkoušeny anti-TNF preparáty, přičemž infliximab, etanercept, adalimumab a golimumab již mají tuto indikaci oficiálně přiznanou regulačními agenturami [7–10], certolizumab je ve stadiu klinického zkoušení. Biologické léky s jiným mechanizmem účinku (rituximab, abatacept, tocilizumab) u AS účinnost neprokázaly.

Anti-TNF preparáty působí u AS rychle a mohutně potlačují zánětlivou aktivitu, což se projevuje v klinice ústupem příznaků (bolesti, ztuhlosti) a laboratorně poklesem reaktantů akutní fáze. Potlačení zánětlivé aktivity lze objektivizovat na SI kloubech i páteři pomocí magnetické rezonance [11].

Anti-TNF preparáty ovlivňují příznivě jak axiální příznaky (sakroiliitidu, spondylitidu), tak periferní artritidu, ale i entezitidu. Protože nebyly provedeny srovnávací studie (tzv. head to head), je nutné považovat všechny anti-TNF preparáty za rovnocenně účinné a není důvod některý z nich upřednostňovat. Toto se týká skeletálních příznaků, ale určité rozdíly mohou být v ovlivnění extraskeletálních příznaků. Všechny anti-TNF preparáty sice ovlivňují event. přítomnou psoriázu, ale vliv na přítomný idiopatický střevní zánět mají pouze monoklonální protilátky, nikoli však etanercept. Výskyt uveitidy snižují všechny anti-TNF preparáty, monoklonální protilátky výrazněji než etanercept [12].

Anti-TNF preparáty jsou účinné jak u časných forem, tak u forem pozdních s téměř ankylózou páteře (bambusovou páteří). U nemocných s kratším trváním onemocnění jsou anti-TNF preparáty účinnější. Symptomatický efekt je dlouhodobý a v průběhu léčby klesá méně. To má za následek i lepší adherenci k biologické léčbě u pacientů s AS než u pacientů s revmatoidní artritidou, což jsme potvrdili i v našem registru ATTRA (tab. 4). Anti-TNF preparáty jsou účinné i při změně preparátu za jiný (tzv. switchi). Nevyřešenou otázkou však zůstává, zdali anti-TNF léčba zpomaluje rentgenovou (RTG) progresi AS. Na rozdíl od RA, kde je příznivý vliv anti-TNF léčby na zpomalení strukturální progrese jednoznačně prokázán [13], u AS tento důkaz zatím chybí, respektive provedené studie byly negativní [14]. Otázkou zůstává, proč.

Problematika hodnocení strukturální progrese AS

Při hodnocení klinické aktivity AS skupina ASAS doporučuje používat následující klinické ukazatele: bolest, funkci, pohyblivost páteře, pacientovo globální hodnocení, periferní artritidu, entezitidu, ztuhlost, reaktanty akutní fáze a únavnost (tab. 5) [15].

Pro hodnocení strukturální progrese je jedinou doporučovanou technikou klasický rentgen. Hodnotí se změny na páteři, nikoli na SI kloubech či periferních kloubech. Při hodnocení strukturálních změn na páteři si je nutné uvědomit, že místem aktivního zánětu či chronických změn mohou být následující struktury: obratlová těla (spondylartritida), intervertebrální ploténka (spondylodiscitida), entezitida spinálních ligament, syndesmofyty, zygoapofyseální klouby (artritida) či kostovertebrální klouby (artritida) (tab. 6).

Pro hodnocení strukturální progrese AS bylo navrženo tzv. modifikované Stoke skóre (mSASSS), jehož principy jsou uvedeny v tab. 7 [16]. V rámci tohoto skóre se hodnotí krční a bederní páteř. Hodnotí se přední části obratlů a skórovány jsou pro AS typické morfy: kvadratizace, eroze, skleróza, syndesmofyty a přemosťující syndesmofyty. Skóre dosahuje hodnot 0–72. Určitou limitací mSASSS je, že hodnotí pouze přední části obratlů krční a bederní páteře. Nehodnotí se zadní části obratlů, facetové klouby a hrudní páteř, kde rovněž mohou destrukce probíhat. Nicméně mSASSS bylo validizováno a akceptováno jako standard hodnocení RTG progrese.

Ovlivnění strukturální progrese studií s anti-TNF léky

Pro hodnocení vlivu infliximabu na RTG progresi onemocnění byla provedena studie ASSERT [17]. Do studie bylo zařazeno celkem 279 pacientů, kteří byli léčeni infliximabem v dávce 5 mg/kg po 6 týdnech nebo placebem 24 týdnů pro hodnocení symptomatického účinku, dále pak byli všichni léčeni účinnou látkou v délce 96 týdnů. Pro hodnocení RTG progrese byla určena pouze skupina léčená celou dobu studie infliximabem. Jako srovnávací skupina byla vybrána historická skupina pacientů ze studie OASIS [18]. Při použití mSASSS nebyly zjištěny mezi oběma skupinami žádné signifikantní rozdíly (průměrná změna během 2 let 1,0 ± 3,2 vs 0,9 ± 2,6, p = 0,54).

Pro hodnocení vlivu etanerceptu na RTG progresi AS byla provedena dvojitě slepá, randomizovaná studie, do které bylo zařazeno celkem 257 pacientů s AS [19]. Pacienti byli léčeni buď ve skupině 2krát týdně subkutánně etanerceptem, nebo placebem po dobu 24 týdnů ve dvojitě slepé fázi, dále pak 72 týdnů v otevřené extenzi. Jako kontrolní skupina byla opět použita historická kohorta ze studie OASIS [18]. Při hodnocení RTG progrese bylo aplikováno opět skóre mSASSS. V rozdílu v progresi AS nebyl mezi skupinou léčenou anti-TNF preparátem a konvenční léčbou žádný signifikantní rozdíl (průměrná progrese 0,91 ± 2,45 vs 0,95 ± 3,18, p = 0,08).

Na základě pozitivních zkušeností se zpomalením RTG progrese u revmatoidní artritidy a psoriatické artritidy se mnoho revmatologů domnívalo, že anti-TNF léčba bude podobně zpomalovat RTG progresi i u AS, což se zatím ale v žádné studii nepotvrdilo. Hlavní rozdíl může být v patofyziologii revmatoidní artritidy a ankylozující spondylitidy. Zatímco u RA je destruktivní proces následkem resorpce kosti, u ankylozující spondylitidy jde hlavně o nepatřičnou kostní formaci (vznik syndesmofytů). Syndesmofyty mohou být reflexí nevhodné snahy organizmu o reparaci, která je indukována zánětem [20]. U revmatoidní artritidy je, na rozdíl od AS, destruktivní proces dobře popsán a je regulován systémem TNF/RANKL. TNF aktivuje RANKL, což vede k aktivaci osteoklastů, zatímco inhibitory Wnt bílkovin, jako je Dkk-1, způsobují snížení tvorby osteoblastů [19]. Výsledkem je rychlý vznik erozí bez doprovodné reparační reakce. U ankylo­zující spondylitidy dominuje kostní novotvorba. Kostní novotvorba je regulována TGF β a BMP (kostní morfo­genetický protein) a stejně tak skupinou Wnt bílkovin. Wnt signalizace aktivuje osteoprotegerin, který působí proti aktivaci osteoklastů indukovanou TNF. Nedávno bylo prokázáno, že hladiny Dkk-1 jsou snížené u AS a zvýšené u RA [21]. Na základě tohoto poznatku lze dedukovat, že Wnt signální kaskády jsou u AS přesměrovány, zatímco jsou potlačeny u RA.

Ovlivnění strukturální progrese AS nesteroidními antirevmatiky

Nesteroidní antirevmatika (NSA) jsou lékem první volby při léčbě bolesti a zánětu u AS. NSA jsou symptomaticky účinná jak krátkodobě, tak dlouhodobě a existuje i určitá evidence o tom, že efekt je závislý na dávce [22]. Koxiby je možné krátkodobě podávat i u nemocných s AS se současně přítomným idiopatickým střevním zánětem. Otázkou zůstává, zda podávat NSA kontinuálně (pravidelně každodenně), nebo pouze při bolestech (tzv. on demand). Pro druhou alternativu hovoří fakt z obavy o výskyt nežádoucích účinků (především gastrointestinálních a kardiovaskulárních). Podávání on demand je také doporučováno téměř ve všech revmatologických indikacích. Např. u osteoartrózy je konti­nuální podávání doporučeno maximálně v délce 2 týdnů. U trvale aktivní ankylozující spondylitidy však část revmatologů doporučuje kontinuální podávání NSA. Jedním z důvodů může být i potenciální efekt NSA na zpomalení rentgenové progrese AS. Jaká je evidence?

Byla provedena randomizovaná, kontrolovaná studie u nemocných s AS, která si dala za cíl prověřit hypotézu, zda kontinuální podávání NSA zpomaluje RTG progresi AS ve srovnání s podáváním on demand. Do studie bylo zařazeno celkem 215 pacientů, kteří předtím participovali v 6týdenní studii srovnávající celekoxib, ketoprofen a placebo [23]. Pacienti byli zařazeni do skupiny A (kontinuální podávání) nebo skupiny B (podávání pouze při bolestech – on demand). Použité léky i dávky byly stejné v obou skupinách. Jako iniciální dávka bylo zvoleno 100 mg celekoxibu 2krát denně. Pokud pacienti neměli dostatečnou úlevu od bolesti a ztuhlosti, mohli si sami zvýšit celekoxib na 2krát 200 mg denně nebo vyměnit celekoxib za jiné NSA, přičemž ale stále dodržovali jednu ze dvou možných strategií (denně vs on demand). Pro hodnocení RTG progrese bylo zvoleno mSASSS [16]. Studie trvala 24 měsíců. Do skupiny s konti­nuální léčbou bylo zařazeno111 pacientů, z nichž 96 dokončilo celou studii dle plánu (68 užívalo celekoxib a 28 jiná NSA). Do skupiny s léčbou on demand bylo zařazeno 104 pacientů, z nichž 86 pacientů dokončilo studii dle plánu (67 užívalo celekoxib a 19 jiná NSA). Průměrná denní dávka byla v kontinuální skupině 243 ± 59 mg celekoxibu denně, ve skupině on demand 201 ±  93 mg celekoxibu denně. Primárním ukazatelem byla RTG progrese. Na začátku studie nebyl v RTG pokročilosti obou skupin žádný signifikantní rozdíl. Pokud jsme za hranici RTG progrese zvolili změnu mSASSS větší než 0, ve skupině léčené on demand progredovalo 45 % pacientů oproti 22 % ve skupině léčené konti­nuálně. Pokud jsme jako hranici progrese určili změnu 3 a větší, odpovídající proporce pacientů ve skupině on demand byla 22 % vs 11 % ve skupině kontinuální. Průměrná progrese mSASSS byla ve skupině on demand 1,5 ± 2,5, ve skupině kontinuální pak 0,4 ± 1,7 (p = 0,002). Při hodnocení klinických symptomů byla ve skupině léčené kontinuálně průměrná nižší bolest v noci (p = 0,01), únavnost (p = 0,02) a lékařovo globální hodnocení (p = 0,05). V ostatních ukazatelích klinické aktivity se průměrné hodnoty v průběhu studie nelišily. Závažné nežádoucí účinky se vyskytly v 19,8 % pacientů v kontinuální skupině a v 15,5 % pacientů ve skupině on demand. Některé nežádoucí účinky se vyskytly častěji ve skupině léčené kontinuálně než on demand, ale rozdíly nebyly signifikantní. Šlo o hypertenzi (10 pacientů a 3 pacienti, p = 0,12), bolest břicha (12 pacientů a 6 pacientů, p = 0,28), průjem (21 a 13 pacientů, p = 0,28) a dyspepsie (46 a 39 pacientů, p = 0,65).

K této studii je závěrem možné říci, že strategie podávání NSA kontinuálně více zpomaluje RTG progresi AS než strategie on demand [25]. Efekt na klinické symptomy je obdobný. Toxicita sice nebyla signifikantně odlišná, nicméně byl trend k vyššímu počtu nežádoucích účinků u kontinuální skupiny. Nutno však doplnit, že studie neměla dostatečnou sílu (počet pacientů) k tomu, aby mohla detekovat rozdíly mezi skupinami. Studie měla samozřejmě celou řadu limitací. Nejvýznamnější je již výše zmíněný počet pacientů, ne u všech pacientů byly dostupné párové RTG snímky pro hodnocení změny RTG skóre a co se týče hodnocení symptomů, měla studie otevřený charakter.

Nález, že NSA redukuje RTG progresi, vyžaduje vysvětlení biologické podstaty. COX-2 je významná pro kostní formaci. U knockout myší pro COX-2 nebo těch léčených inhibitory COX-2 byla prokázána snížená tvorba svalku po fraktuře, která se dá přičíst supresi osteoblastů [24]. Při hodnocení imunohistochemických synovialis vzorků pacientů s AS bylo zjištěno, že exprese COX-2 je vyšší u AS než u dalších onemocnění, např. u RA nebo osteoartrózy [24]. Zvýšená exprese COX-2 u AS může být zodpovědná za zvýšenou osteoblastickou aktivitu a novotvorbu kosti. Je např. známo, že neselektivní a COX-2 selektivní léky snižují riziko heterotopických kostních formací po operaci kyčle o 50–60 %.

Diskuze

Poslední desetiletí přineslo obrovský pokrok do léčby zánětlivých revmatických onemocnění. Rozhodujícím faktorem tohoto pokroku je zavedení anti-TNF léčby. Vysoká symptomatická účinnost anti-TNF léčby byla potvrzena ve velkém množství studií jak u RA, tak i u AS. Určitým překvapením je fakt, že zatímco u RA anti-TNF léčba zpomaluje RTG progresi a NSA ji neovlivňují, u AS je tomu naopak, přičemž zpomalující efekt na RTG progresi není prokázán u anti-TNF, ale naopak u NSA. Vysvětlení je podáno výše a pramení pravděpodobně z rozdílů v patogenezi destrukcí u obou klinických jednotek.

Důvodů, proč nebyl prokázán strukturu modifikující efekt anti-TNF léčby u AS, může však být více. Zatím provedené studie prokázaly, že progrese AS je u většiny pacientů velmi pomalá, takže ani délka trvání studie 2 roky nemusí být pro prokázání strukturu modifikujícího účinku dostatečná. Aplikace placeba v těchto studiích je pak z etických důvodů prakticky nemožná. Vždyť i současně publikované studie s anti-TNF u AS neměly kontrolní, placebovou větev v užším slova smyslu, nýbrž byla jako kontrolní použita historická kohorta z epidemiologické studie OASIS. I když byla pro srovnání použita mnohočetná adjustace, identické obě skupiny nebyly a rovněž léčba byla prováděna v jiném období, což mohlo mít vliv na výsledky.

Dalším důvodem může být metodologická otázka, zda umíme dostatečně senzitivně strukturální progresi hodnotit. První otázkou je vůbec výběr optimální zobrazovací techniky. Existují již důkazy o tom, že magnetická rezonance je vhodnou metodikou pro průkaz aktivity zánětu u AS, ale důkazy o vhodnosti pro použití MRI pro hodnocení strukturální progrese AS v klinických studiích podány nebyly. Jako zlatý standard je doporučována klasická radiografie. Jako jediná objektivní metodika, která byla validizována, se doporučuje tzv. modifikované Stoke skóre. Určité pochybnosti o tom, zda jde o optimální nástroj, který je dostatečně citlivý ke změně, však zůstávají.

Teoreticky velmi zajímavou možností dlouhodobé léčby AS, která by kromě vysokého symptomatického efektu zpomalovala i RTG progresi, je kombinace kontinuální léčby NSA (např. celekoxibem) a anti-TNF léčby. Studie, která by zkoumala vliv této kombinované léčby oproti monoterapii těmito preparáty, se již plánuje.

prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc.

www.revma.cz

e-mail: pavelka@revma.cz

Doručeno do redakce: 30. 8. 2011