Význam a možnosti skríningu v diagnostike celiakie

Souhrn

Napriek tomu, že metodický postup diagnostiky celiakie bol vypracovaný a akceptovaný viacerými odbornými spoločnosťami, neustále sme svedkami jej nedostatočnej diagnostiky tak v populácii detí, ale najmä dospelých. V dostupnej odbornej literatúre boli pritom opakovane publikované práce, ktoré upozorňovali na túto skutočnosť formou vedeckých prác, krátkych prípadových štúdií, kompilačných prác a v ucelenom postupe podporovali skríningové metódy. Z doterajších výsledkov prác renomovaných českých a slovenských autorov pritom vyplýva, že v súčasnosti je diagnostikované len malé percento celiakie z celkového množstva. Vzhľadom k tejto skutočnosti neustále sa hľadajú postupy, prostredníctvom ktorých by bolo možné diagnostikovať ochorenie už v iniciálnom štádiu. Zlatým štandardom diagnostiky ostáva bioptické vyšetrenie vzorky zo sliznice tenkého čreva. V cielenom diagnostickom algoritme predchádza biopsii použitie menej invazívnych metodík. Tieto sa uplatňujú obzvlášť u atypických foriem a sú založené na vyšetrení cirkulujúcich autoprotilátok v sére. Ich aplikácia a použitie má celý rad výhod. Praktické klinické skúsenosti však ukázali, že svojou výpovednou hodnotou nemajú vždy dostatočnú špecifitu a senzitivitu. Autori práce sa na základe vlastných skúseností a iných literárnych údajov vyjadrujú k problematike skríningu a diagnostike celiakie. Je zrejmé, že aplikáciou cieleného skríningu dôjde nesporne k odhaleniu nových, predovšetkým atypických foriem celiakie, ale časť ostane aj naďalej nediagnostikovaná. Diagnózu celiakie je teda možné stanoviť na základe klinickej, laboratórnej a histopatologickej korelácie aj s rešpektovaním možných úskalí.

Kľúčové slová:
autoprotilátky – celiakia – diagnostika – intraepitelové lymfocyty – lepok – tenké črevo

Úvod

Celiakia je ochorenie, vyznačujúce sa neznášanlivosťou lepku. Jedná sa o celoživotné ochorenie s jedinou relevantnou terapiou spočívajúcou v dodržiavaní prísnej bezlepkovej diéty. V klinickej praxi sa rozlišuje viacero foriem ochorenia. Ide o typickú (klasickú), silentnú, latentnú, subklinickú a potenciálnu formu [20,21,48,67,70,86,92]. Ochorenie ostáva celosvetovo nedostatočne diagnostikované s poukázaním na fakt, že počet prípadov diagnostikovanej celiakie je oveľa nižší ako reálne počty celiatikov. Túto skutočnosť nezávisle potvrdili viacerí zahraniční [2,9,52], českí aj slovenskí autori [1,38,58,74]. Na jedného pacienta s typickou celiakiou pripadá niekoľko nediagnostikovaných prípadov s atypickou symptomatológiou. Prevalencia ochorenia sa za posledné roky zvýšila na 1 : 250 až ku 1 : 100. Po prijatí známej teórie tzv. modelu ľadovca sa začalo uvažovať o aktívnejšom vyhľadávaní ochorenia v populácii detí i dospelých. Neustále sa rozširujúcim spektrom symptómov, ktoré by mohli upozorňovať na atypické formy, sa tento problém stal multidisciplinárnym. Prestalo platiť pravidlo raritnej diagnózy. Keďže terapeutické postupy boli štandardizované a odbornou verejnosťou prijaté, ostala v klinickej praxi problematická časť rannej diagnostiky. Tak praktické ako aj výskumné skúsenosti zo zahraničia favorizovali v prvom kroku diagnostického algoritmu typických a atypických foriem zavedenie celoplošného skríningu, aj keď tento bol plánovaný najmä pre rizikové skupiny. Hlavnou myšlienkou a zároveň cieľom bolo zachytiť všetky formy v populácii detí i dospelých prostredníctvom rýchlych a menej invazívnych vyšetrení. Na komerčnom trhu existuje širšia ponuka jednotlivých setov autoprotilátok, ktoré majú rôznu výpovednú hodnotu, pričom slúžia aj k detekcii celého spektra iných autoimunitných a sy­stémových ochorení. V práci popisujeme význam a možnosti autoprotilátok v skríningu celiakie. Takéto práce boli už viackrát publikované [7,57,94]. V našej publikácii vychádzame z vlastných skúseností, výsledkov a vyjadrujeme sa k pozitívam i negatívam cieleného, eventuálne celoplošného skríningu, vrátane diskusie jeho alternatív.

Diskusia

Celiakia je z nedávnej minulosti dobre známa ako detské ochorenie, s charakteristickou symptomatológiou. S podobnými prípadmi sa dnes bežne stretáva predovšetkým pediater, eventuálne i iní špecialisti [39,100]. Ešte v 80. rokoch 20. storočia sa v nie­ktorých prácach vyskytujú aj kontroverznejšie vyjadrenia o klesajúcej incidencii celiakie [75,88]. Iní autori zaoberajúci sa touto problematikou v skutočnosti potvrdzujú opak [98]. Podrobnejšie štúdie odhaľujú meniaci sa klinický obraz ochorenia u dospelých oproti detskej forme so značne variabilnou symptomatológiou [18,36,44,47,53,89]. Dnes je už známe, že adultná forma ochorenia sa manifestuje aj extraintestinálne a atypické formy sú častejšie než klasická [19,25,27,71], pričom ani u detí nejde vždy o klasickú symptomatológiu [8,95]. Praktické skúsenosti dokumentujú, že dlhodobá a problematická je práve diagnostika atypických foriem. V snahe o zlepšenie diagnostiky sa tejto problematike venovalo v posledných desaťročiach veľké množstvo odborných a vedeckých prác. Ich spoločným menovateľom bola a ostáva snaha upozorniť celú lekársku verejnosť na symptomatológiu typických, či atypických foriem pri ich odhaľovaní s nasadením relevantnej terapie. Tieto trendy sú aktuálne tak v zahraničí ako aj v Českej republike či na Slovensku [26,29,41,42,55,65,91].

Z množstva prác citujeme kolektív Mc Loughlina et al [60], ktorí na základe väčšej celoeurópskej štúdie poukazujú na rozdiely diagnostikovaných pacientov v jednotlivých štátoch. Z ich výsledkov vyplývajú dve skutočnosti. Prevalencia ochorenia je v celej európskej populácii vysoká, ale rozdiely v diagnostike sú markantné. Na príkladoch konkrétne: Maďarko (1 : 85), Estónsko (1 : 88), Fínsko (1 : 99), Veľká Británia (1 : 100) až po Chorvátsko (1 : 500). V Českej republike, a teda aj na Slovensku sa predpokladá prevalencia 1 : 250. V práci popredných českých odborníkov sa pritom uvádza, že v súčasnosti je na území Českej republiky diagnostikovaných len 10–15 % z celkového počtu celiatikov [23]. Pre porovnanie, v publikácii z pera popredných slovenských odborníkov, ktorí vypracovali „Štandardný diagnostický a terapeutický postup“, sa dozvedáme, že k januáru roku 2008 bolo na Slovensku diagnostikovaných 7 930 pacientov, čo činí prevalenciu 1 : 677 [68]. Aj z týchto údajov vyplýva, že diagnostika stále nie je dostatočná.

Hľadajú sa preto cesty, ktoré by umožnili diagnostikovať ochorenie už v rannom štádiu. Hlavnými kritériami výberu ostávajú parametre ako: minimálna invázia, minimálna pracovná zaťaženosť, rýchly čo najpresnejší výstup a nakoniec aj akceptovateľná cena. V tomto čase sa v praxi už dávno používajú aj jednotlivé autoprotilátky [15,33]. Analyzuje sa aj dôveryhodnosť a možnosti diagnostiky prostredníctvom týchto testov. Dnes sú už bežnou súčasťou klinickej praxe a ich aplikáciou sa odhaľuje množstvo foriem i v rutinnej histopatologickej praxi [59]. Práve metódy sérových autoprotilátok priniesli možnosti rýchleho a predovšetkým menej invazívneho skríningu. Pri jeho odporúčaní sa veľmi správne vychádzalo z predpokladu, že aplikáciou dôjde k zachyteniu množstva atypických foriem. Túto skutočnosť nakoniec dokumentujú aj výsledky našich prác [56,73]. V publikácii Majorovej et al [54] sa v tomto zmysle ako príklad uvádza Fínsko, ktoré „prehnalo“ cez skríning celú populáciu so záverom 20 000 nových pacientov. Aj v národnom programe USA, ktorý sa s obľubou spomína i vo viacerých domácich prácach, sa zistilo, že väčšina novodiagnostikovaných pacientov nemala extraintestinálnu symptomatológiu [17,96,97]. Okrem toho sa mnohí pacienti aj pri klasickej symptomatológii často už pre budúcnosť stavali negatívne k bioptickému vyšetreniu, ktoré sa takto odkladalo. Napriek tomu sa nakoniec od celoplošného skríningu upustilo tak u nás, ako aj v podmienkach iných štátov. Každopádne možno konštatovať, že dobre zabehnutá forma skríningu funguje na viacerých pracoviskách. Dôvodov upustenia od celoplošného skríningu je niekoľko. Jedná sa najmä o otázky nedostatočnej špecificity a senzitivity jednotlivých autoprotilátok, nie celkom jasné kolísanie ich hodnôt a negativita aj pri pozitívnom bioptickom náleze, eventuálne pozitivita v kontexte s preinfiltratívnou léziou [49,50,64]. Bolo zistené, že senzitivita a špecificita jednotlivých autoprotilátok nie je vždy 100 % [35,62]. V práci Rossiho et al [76] sa popisujú vzťahy medzi AEA a deštrukčnou léziou slizničného poškodenia. V ďalších prácach, ktoré publikoval Rostami et al [77,78] je už opakovane uvedené, že stupeň pozitivity antiendomyziálnych protilátok (AEA) je depedentný na stupni poškodenia sliznice tenkého čreva. Obzvlášť totálna atrofia klkového reliéfu (MARSH IIIC) je vo vzťahu s výraznou pozitivitou AEA. Podobne sa vyjadruje aj Tarmure et al [93]. Uvedené sa týka aj pozitivity tkanivovej transglutaminázy ( t-TG), ktorej hodnoty sú najviac výpovedné v kontexte s totálnou atrofiou klkového reliéfu [16] a pri klasickej forme nadobúdajú jej hodnoty vždy vyššie titre tak u neliečených, ako aj liečených pacientov [5]. Ďalšie práce zahraničných autorov dokumentujú naopak negativitu protilátok aj pri aktívne prebiehajúcom ochorení [14,80,81].

Pri atypických formách však môže byť ochorenie aktívne aj pri minimálnych slizničných zmenách. V publikácii Rostamiho a Villianciho [79] sa uvádza, že zmeny vo svetelno-mikroskopickom obraze sú často tak jemné až zanedbateľné, že diagnóza ostáva nakoniec prehliadnutá. Pozitivita autoprotilátok teda môže jednak viac kopírovať intenzitu histologických zmien sliznice tenkého čreva a jednak pri fokálnom poškodení menšej intenzity môžu byť jej hodnoty nízke, alebo aj negatívne. Klinický kolega sa pritom aj v našich podmienkach bežne stretáva s nízkou hodnotou jednotlivých autoprotilátok. Otázka spúšťacích mechanizmov v kontexte s variabilnou klinickou symptomatológiou ochorenia tak aj naďalej zostáva nejasná [10,24]. Tieto skutočnosti vnášajú do problematiky algoritmu diagnostiky nejasnosti a indikujú, že značná časť pacientov ostane aj po opakovanom skríningu nediagnostikovaná. Aj vzhľadom k tomu sa začalo následne uvažovať o kombinácii rôznych vyšetrení, eventuálne aj o substitúcii autoprotilátok plošným zavedením genetických vyšetrení na HLA-DQ2 a HLA-DQ8 [61]. Tak v podmienkach nášho štátu, ako aj v podmienkach okolitých štátov sa jedná o nákladné vyšetrenie, ktoré nie je možné spájať s celoplošným skríningom. Iné alternatívy, zahrňujúce bio­ptický odber vzorky tenkého čreva pri endoskopickom vyšetrení [40], eventuálne ultrasonografické vyšetrenie [3,63], sú už viazané na špecialistu a tým čiastočne aj limitované. Podľa domácich, ale i zahraničných údajov by prvým krokom v skríningu mala byť kombinácia metodík stanovenia protilátok k  t-TG, eventuálne stanovenia protilátok proti endomýziu. Obe v trie­de IgA, alebo IgG. Aplikácia metodík by mohla zabezpečiť zachytenie čo najväčšieho počtu pozitívnych prípadov, čo korešponduje aj s ostatnými literárnymi údajmi [11,31,34]. Keďže vyšetrenie protilátok k  t-TG v triede IgG nie je vzhľadom na nízku špecificitu a senzitivitu prínosom, sľubnejšou metodikou by mohlo byť stanovenie protilátok v triede IgG proti deaminovanému gliadinu [69,84,99]. Stanovenie AEA protilátok je metodicky náročnejšie a vyžaduje aj skúsenosti laboratória, ale stále ostáva vhodným postupom.

Kľúčovú úlohu pri vývoji slizničných zmien zohrávajú intraepitelové lymfocyty (IEL). Ide o T-lymfocyty, ktoré rozpoznávajú nepeptidové antigény, stresové proteíny, pričom stimulujú bunky imunity [83]. Ich populácia narastá u neliečenej celiakie [4,12]. Bolo dokumentované, že mechanizmom apoptózy sa u latentnej celiakie T-lymfocyty eliminujú [51]. Morfológia sliznice tenkého čreva môže teda byť v kontexte s apoptózou IEL aj normálna. Mechanizmus apoptózy IEL môže pritom byť vo vzťahu s vývojom lymfómových ochorení [13]. Práve lymfómové ochorenia predstavujú vážne riziko neliečenej celiakie [6,37,45,46,66,87]. Po nasadení relevantnej terapie sa všetky riziká neliečenej choroby minimalizujú a redukujú [30,32,43,72,82]. V praxi je platná terapia vo forme celoživotnej prísnej bez­lepkovej diéty. Na iných formách alternatívnej terapie sa stále pracuje, ale od roku 1888 prakticky stále platí, že diéta je najúčinnejším liečebným prostriedkom [28].

Záver

Diskusie na nami vedenú problematiku sú podľa nášho názoru v súčasnosti aktuálne. Ešte donedávna boli podobné príspevky často, a to i opakovane, prednášané aj na celoštátnych stretnu­tiach rôznych odborných spoločností, so spoločným cieľom podpory diagnostiky a rozpoznávaní jej skrytých symptómov. Postupom času začala problematika v odborných kruhoch viac-menej rezonovať, aj keď určite stále ostáva aktuálnou. Dôvodom je snáď fakt, že za posledné obdobie nedošlo k žiadnym prevratným poznatkom v terapii ochorenia. Na ďalších alternatívnych terapeutických možnostiach sa síce na popredných svetových pracoviskách aj naďalej pracuje, ale ucelené klinicky aplikovateľné výsledky zatiaľ nie sú k dispozícii. Ide o „skrytú epidémiu“, preto každá nová informácia o ochorení, od terapie zahrňujúc diagnostické postupy bude významná aj pre klinickú prax. Už dávnejšie sa začalo uvažovať nad rôznymi formami skríningu ako alternatívou vyhľadávania atypických foriem celiakie. Alternatíva cieleného skríningu bola doporučená aj „Expertní skupinou ministerstva zdravotnictví pro celiakální sprue“ (ESCS), ktorá vypracovala „Memorandum celiakální sprue“ [17]. Táto bola neskôr zrušená, ale „Memorandum“, včítane odporúčaní ostávajú stále voľne prístupné odbornej i laickej verejnosti. Mimo diagnostických a terapeutických štandardov poukazuje tento dokument aj na sociálne aspekty postihnutých [22], ktoré svojím charakterom spadajú do oblasti posudkového lekárstva [85,90]. Na Slovensku bol vypracovaný vyššie spomínaný „Metodický list racionálnej farmakoterapie“, ktorý je na území Slovenskej republiky záväzný s dobre definovanými diagnostickými postupmi, zahrňujúc skríning rizikových skupín [68]. Kým budú k dispozícii niektoré nové, nádejnejšie metódy, je podľa nás potrebné maximálne využiť súčasné metódy skríningu a po ochorení treba aktívne pátrať i v populácii dospelých.

Diagnózu celiakie je možné stanoviť na základe komplexu klinických, laboratórnych vyšetrení v kontexte s histopatologickým nálezom sliznice tenkého čreva. U vysoko podozrivých prípadoch nestačí pri skríningu len zopakovať sérologické vyšetrenia aj s vyšetrením protilátok, ale aj pri ich negativite je potrebné dokončiť diagnostiku kompletne zahrňujúc diferenciálnu diagnostiku CD-like enteropatií. Súčasne je vždy nutná stratifikácia miery rizika celiakie na typ s vysokým a nízkym rizikom. Pacienti s vysokým rizikom by mali byť vyšetrený kompletne zahr­ňujúc aj bioptické vyšetrenie. Podľa nás je tento postup toho času najvhodnejšou alternatívou diagnostiky celiakie a vzhľadom k tomu ho odporúčame aj pre klinickú prax.

Práca bola vypracovaná za podpory grantu MSM 6046070901 a za podpory grantu NFP OPVaV-2009/2.1/03 SORO Centrum excelentnosti pre výskum faktorov ovplyvňujúcich zdravie so zameraním na skupinu marginalizovaných a imunokompromitovaných osôb kód ITMS: 26220120058 (100 %).

Ing. Peter Makovický, PhD.
www.czu.cz
e-mail: pmakovicky@email.cz

Doručeno do redakce: 7. 5. 2010
Přijato po recenzi: 24. 11. 2010