Lieky a štítna žľaza

Souhrn

Mnohé lieky popri primárnom farmakologickom účinku môžu svojim vedľajším efektom ovplyvňovať funkciu štítnej žľazy alebo vplývať na výsledky funkčných testov. Vedľajší efekt liečby vplývajúci na funkciu štítnej žľazy, okrem už známych liekov, ako sú thionamidy, hormóny štítnej žľazy, rekombinantný TSH, jód, jodid, amiodarón, lithium, heparín, majú i ďalšie v poslednej dobe používané lieky, ako sú inhibítory tyrozínkinázy, imunitné modulátory a cytokíny, ktoré svojím vedľajším efektom môžu navodiť dysfunkciu štítnej žľazy. Tak ako sa zavádzajú nové lieky, sú popisované nové ovplyvnenia štítnej žľazy.

Kľúčové slová:
lieky – dysfunkcia štítnej žľazy – inhibítory tyrozínkinázy – imunitné modulátory – cytokíny

Úvod

Mnohé lieky popri primárnom farmakologickom účinku môžu svojim vedľajším efektom, hlavne u starších chorých, ovplyvňovať funkciu štítnej žľazy alebo ovplyvňovať výsledky funkčných testov.

Vedľajší efekt liečby vplývajúci na funkciu štítnej žľazy. Okrem už známych liekov, ako sú thionamidy, hormóny štítnej žľazy, rekombinantný ľudský TSH (Thyrogen), jód, jodid, amiodarón, majú i ďalšie v poslednej dobe používané lieky. Objavujú sa informácie o ich vplyve na funkciu štítnej žľazy a/alebo na výsledky funkčných testov. Tak ako sa zavádzajú nové lieky, sú popisované nové ovplyvnenia štítnej žľazy.

Mechanizmus účinku niektorých liekov na štítnu žľazu

Lieky vplývajúce na transportné bielkoviny (TBG a/alebo transtyretín)

Koncentráciu thyroxin-binding globulínu (TBG) zvyšujú estrogény, Tamoxifen, Heroin, Methadon, Clofibrát, 5-Flurouracil, Mitotan, Perfenazín, inhibítory tyrozinkinázy (ITK). Koncentráciu TBG znižujú androgény, anabolické steroidy, glukokortikoidy.

S väzbou hormónov na TBG a/alebo transtyretín interferujú furosemid v dávke vyššej ako 80 mg podaný i.v., salicyláty v dávke viac ako 2 g denne, diazepam, sulfonylurea, Phenytoin, Heparín.

Lieky vplývajúce na syntézu a sekréciu hormónov štítnej žľazy

Tvorbu alebo vylučovanie trijódtyronínu (T₃)/tyroxínu (T₄) znižuje Propycil, Carbimazol, Thyrozol, Thyocianat, Perchlorát, Jodid, Lithium, amiodarón, cytokíny (IFN-γ, IL-2, GM-CSF), Aminoglutetimid, Dexametazon. Jodid, amiodarón, cytokíny (IFN-γ, IL-2, GM-CSF) môžu tvorbu alebo vylučovanie T₃/T₄ aj zvyšovať.

Lieky vplývajúce na koncentráciu tyreotropínu alebo na odpoveď na tyreoliberín

Koncentráciu tyreotropínu (TSH) alebo odpoveď na tyreoliberín (TRH) znižujú trijódtyronín, tyroxín, glukokortikoidy, rastový hormón, Octreotid, Somatostatín, opiáty, Dopamín, L Dopa, Bromocriptín, Metformín, Fentolamín, Thioridazín, Cyproheptadin, statíny, antihistaminiká, antimigrenózne lieky. Koncentráciu TSH alebo odpoveď na TRH zvyšujú Jodid a Lithium.

Lieky ovplyvňujúce metabolizmus hormónov štítnej žľazy

Sú to lieky, ktoré aktivujú alebo inaktivujú dejodázový systém alebo vplývajú na aktivitu cytochróm P450 v pečeni. Takto môže pôsobiť Rifampicín, Phenytoin, Carbazepím, barbituráty, Imatinib (ITK), antidepresíva – SSRI.

Lieky interferujúce s rezorbciou levothyroxinu v tráviacom trakte

Absorpciu levothyroximu (LT₄ ; Euthyrox, L-thyroxin) znižujú, v dôsledku poklesu žalúdkovej acidity, antacida, inhibítory protónovej pumpy, antagonisti H2-receptorov, ako aj calcium carbonicum, sukralfát, alumínium hydroxid. Pri týchto liekoch existuje aj ich priama väzba s LT₄ v tráviacom trakte, čo znižuje množstvo LT₄ pre intestinálnu mukózu. Preparáty železa tak isto znižujú absorpciu LT₄ v dôsledku priamej väzby na LT₄ v tráviacom trakte.

Opačne pôsobí Cholestyramín, ktorý absorpciu LT₄ zvyšuje, ale aj interferuje s enterohepatálnou cirkuláciou, čo môže spôsobiť endogénnu hyperty­reózu a intoxikáciu hormónmi štítne žlázy (ŠŽ).

Vplyv liekov na štítnu žľazu sa takto môže prejaviť aj na výsledkoch funkčných testov, ako to prezentuje tab. 1.

Najčastejšie užívané lieky a ich vplyv na štítnu žľazu

Amiodarón

Amiodarón je využívaný hlavne v kardio­lógii. Molekula amiodarónu obsahuje 37 % jódu. Pri udržiavacích terapeutických dávkach 200–600 mg/deň sa môže až 250-násobne zvýšiť denný prísun jódu. Lipofilný furán sa akumuluje v tukovom tkanive, myokarde, pečeni, rohovke, pľúcach, ŠŽ a v bunkových lipoidných štruktúrach. Polčas rozpadu je relatívne dlhý: 30–100 dní. Vylučovanie jódu močom po skončení liečby sa normalizuje po 6 mesiacoch [1].

Amiodarón je štrukturálny analóg tyroxínu. Účinkuje v oblasti hypofýzy, kde redukuje intracelulárny transport tyroxínu (T₄) a jeho väzbu na jadrové receptory. Okrem toho blokuje tkanivové dejodázy (dejodázu typu I) a konverziu T₄ na rT₃, čím vzniká tkanivová hypotyreóza napriek zvýšeným hladinám celkového T₄ a sčasti aj voľného tyroxínu (fT₄).

Pri liečbe Amiodarónom sa tiež môže indukovať alebo reaktivovať spiaci autoimunitný proces v ŠŽ za tvorby protilátok proti peroxidázam (anti-TPO), proti tyreoglobulínu (anti-Tg), ale aj proti TSH receptoru (anti-TSHr).

Dôsledkom môže byť:

• a)  Amiodarónom indukovaná tyreotoxikóza (AIT). Prevalencia hyperty­reózy u ľudí liečených Amiodarónom je 2–12 %. Je častejšia v podmienkach jódového deficitu [3]. Môže sa objaviť kedykoľvek počas liečby s maximom výskytu v 2.–3. roku liečby. Sú známe 2 typy AIT:
  
  • I. typ – príčinou je jódom indukované zvýšenie syntézy hormónov štítnej žľazy. Účinná je blokáda transmemranózneho prenášača jódu (NIS) pomocou kalium perchloratu, prípadne tyreostatická liečba a prerušenie liečby.
  • II. typ – príčinou je jódom indukované cytotoxické poškodenie ŠŽ s následným vyplavením jódtyronínov do cirkulácie, tzv. deštruktívna tyreoiditída. Účinná je liečba glukokortikoidmi, prerušenie liečby Amiodarónom nie je nutné.
• b) Amiodarónom indukovaná hypotyreóza (AIH). Vyskytuje sa častejšie v oblasti s dostatočným príjmom jódu (5–15 %), u starších chorých, žien a u chorých s prítomnými a TPO alebo a Tg protilátkami. AIH môže byť trvalá alebo prechodná a objaví sa do 18 mesiacov od začiatku liečby, často po 2–3 mesiacoch od zahájenia liečby. Keď sa diagnostikuje AIH, je potrebná substitučná liečba LT₄ [4,5].

Lithium

Lithium sa využíva u psychiatrických chorých hlavne pri liečbe depresií. Aktívne sa koncentruje v tyreocytoch, blokuje uvoľnenie hormónov štítnej žľazy, ovplyvňuje systém dejodáz. Má aj priamy toxický efekt na tyreocyty.

Zvyšuje efekt liečby ¹³¹J u chorých s hypertyreózou. Liečba sa má zahájiť 5 dní pred podávaním ¹³¹J.

Dôsledkom užívania tohto lieku môže byť:

• a) difúzna struma (1–60 %) s normálnou echogenitou pri USG, bez poruchy funkcie ŠŽ,
• b) subklinická alebo klinická hypotyreóza (3–14 %), ktorá sa lieči substitúciou LT₄,
• c) deštrukčná tyreotoxikóza s pozitívnymi protilátkami (50 %) a bolestivou štítnou žľazou, kde v liečbe možno využiť beta-blokátory alebo blokátory kalciového kanála, prípadne tyreostatiká spolu s Lithiom [4–6].

Metformín

Metformín je p.o. antidiabetikum, je využívaný v liečbe chorých s diabetes mellitus 2. typu.

Liečba Metformínom u diabetkov, ktorí majú súčasne liečenú primárnu hypotyreózu levothyroxinom, je spojená s poklesom sérovej hladiny TSH bez zmeny v sérovej hladine celkového trijódtyronínu, celkového tyroxínu a voľného trijódtyronínu (T₃, T₄, fT₃). Sérová hladina voľného tyroxínu (fT₄) môže stúpnuť, pritom ale funkcia štítnej žľazy je v norme. Pokles TSH neznamená predávkovanie substitučnej liečby a dávku substitúcie nie je potrebné znižovať. Predpokladá sa, že Metformín zvyšuje resorbciu podávaného levothyroxinu (LT₄) v tráviacom trakte, prípadne vplýva na centrálnu sekréciu TSH [7]. Pokles sérovej hladiny TSH sa pozoroval už po 5–6 mesiacoch liečby. Nebol ale zaznamenaný u eutyreóznych diabetikov liečených Metformínom [7].

Vplyv na sérovú hladinu TSH v priebehu liečby Metformínom sa pozoroval aj u žien so syndróm polycystických ovárií (PCO) súčasne liečených pre hypotyreózou [8].

Tiazolidindiony

Tiazolidindiony – agonisti receptoru PPAR γ. Pozorovalo sa, že súčasná liečba rosiglitazónom môže u chorých po definitívnej liečbe pre karcinómom štítnej žľazy (operácia, ¹³¹J) v priebehu supresnej liečby hormónmi štítnej žľazy viesť k falošne nízkej hladine sérového tyreoglobulínu aj v prípade, že pacient má už metastázy. Súčasne sa zvýšilo vychytávanie radioaktívneho jódu [9].

Súčasné podávanie tiazolidindionov (pioglitazónu) chorým s Graves-Basedowovou (GB) tyreotoxikózou a GB oftalmopatiou, ktorí museli byť zároveň liečení interferónom γ (IFN-γ), potláčalo efekt interferónu na produkciu cytokínov (CXCL10) z tyreocytov, orbitálnych fibroblastov a preadipocytov. Rušil sa nežiaduci vplyv intereferónu γ na štítnu žľazu [10].

Heparín

Heparín je antikoagulans. Jeho podávanie vedie k abnormalitám vo funkčných testoch, pričom je funkcia štítnej žľazy v norme. Stúpa sérová hladina fT₃, fT₄, ale sérová hladina TSH zostáva v norme.

Heparín vedie k zvýšenému uvoľneniu lipoproteínlipázy z cievneho endotelu a k stúpnutiu voľných mastných kyselín, čo je príčinou interferencie heparínu s väzbou hormónov štítnej žľazy na transportné bielkoviny a zmeny vo výsledkoch funkčných testov [11].

Statíny

Statíny – lieky, ktoré okrem hypolipidemickéhu účinku majú antiinflamačný a imunomodulačný efekt – môžu zlepšovať funkciu štítnej žľazy u chorých s Hashimotovou tyreoiditídou (HT). Potláčajú expresiu HLA DR antigénu na tyreocytoch chorých s HT [12,13].

Statíny zvyšujú sérovú hladinu fT₃ a fT₄ a potláčajú sérovú hladinu TSH, čo suponuje hypertyreózu. V podstate ide o pseudohypertyreózu bez klinických príznakov. Pacientovi, ktorý súčasne s hormónmi štítnej žľazy berie aj statíny, sa dávka substitúcie nemá meniť [14].

Ak je podozrenie, že vyšší cholesterol môže súvisieť s hypotyreózou, má sa sérová hladina TSH vyšetriť ešte pred zahájením liečby statínmi.

Antidepresíva – SSRI

V priebehu liečby týmito antidepresívami, v dôsledku ovplyvnenia metabolizmu hormónov ŠŽ, je navodená reverzibilná hypotyreóza, často bez klinickej symptomatológie, iba so vzostupom sérovej hladiny TSH a poklesom fT₄.

Antidepresíva – SSRI zvyšujú serotonín v mozgu, ale aj počet receptorov pre serotonín v tenkom čreve, čím sa znižuje resorbcia LT₄ a tým aj efekt liečby u už liečených chorých, čo je potrebné tiež brať do úvahy [15].

Inhibítory tyrozínkinázy

Sú to chemoterapeutiká, ktoré sa využívajú v liečbe niektorých malignít včítane karcinómu štítnej žľazy. Inhibujú niektoré receptory s tyrozínkinázovou aktivitou, čím ovplyvňujú kancerogenézu, bunkovú proliferáciu a neoangio­genézu. Bránia vstupu ATP do bunky a tým následnú fosforyláciu substrátov. Potláčajú funkciu proonkogénu C-kit proteínu a vaskulárneho endoteliálneho rastového faktora (VEGF). Bránia rastu nádorových buniek a potláčajú neovaskularizáciu [4].

Najčastejšie využívané sú tieto ITK:

• Imatinib – ITK využívaný v liečbe hematologických malignít, ako je chronická myleoidná leukémie s pozitívnym Ph chromozómom (CLM), gistómov (tumory tenkého čreva) a tyroidálnych karcinómov.
• Sunitinib, Sorafenib – ITK využívaný v liečbe renálnych a hepatocelulárnych karcinómov a Imatinib rezistentných gastrointestinálnych stromálnych tumorov a karcinómov ŠŽ, ktoré nereagujú na liečbu.

ITK môžu navodiť primárnu hypotyreózu (36–71 %), často ireverzibilnú u chorých, predtým zdravých z dôvodu priameho toxického pôsobenia na tyreocyty (degenerácia folikulov), čo sa prejaví atrofiou ŠŽ [4,16,17] (zmenšovanie objemu pri USG vyšetrení v priebehu liečby). Pre priamy vplyv na VEGF klesá prietok a znižuje sa vaskularita ŠŽ, čo sa potvrdí tiež jej USG vyšetrením. Tento vplyv je výraznejší pri liečbe Sunitinibom a Sorafenibom než Imatinibom [4,16,18–21]. Priamy toxický vplyv na tyreocyty sa môže na začiatku prejaviť aj prechodnou tyreotoxikózou [16,20,25].

ITK okrem toho ovplyvňujú vychytávanie jódu [26,27]. Potláčajú expresiu NIS mRNAr a tým vplývajú na natrium iodide symporter (NIS), čo je proteín potrebný pre transmembránový transport jodidu. ITK majú aj antiperoxydázový efekt [28], vedú k vzostupu TBG [4], zvyšujú aktivitu dejodáz (DI3), čím zvyšujú metabolizmus tyroxínu a trijódtyronínu (T₄ a T₃) [29]. Súčasne zvyšujú metabolizmus LT₄ v pečeni. Výsledkom je vzostup TSH > 10 mIU/l, pričom sérová hladina T₄ môže byť v dôsledku vzostupu TBG v norme. Liečba ITK môže zvyšovať aj sérovú hladinu tyreoglobulínu [21] a aktivovať autoimunitný proces [20,30].

Substitučná liečba LT₄ je individuálna, ale ITK zvyšujú požiadavku na substitučnú dávku LT₄ u chorých, už liečených hormónmi štítnej žľazy, a to predovšetkým u chorých, ktorí sa podrobili liečbe ITK po totálnej tyreoidektómii. Dávku substitúcie LT₄ je potrebné zvýšiť niekedy až dvojnásobne [4,21].

Imunné modulátory

Imunné modulátory, z ktorých sa využívajú v liečbe:

• a)  Alentuzumab (Campath-1H), čo je monoklonálna protilátka namierená proti povrchovému antigénu CD52 Ly (výsledkom je lýza) [4].Tento imunný supresor sa využíva v liečbe relapsu sclerosis multiplex (SM), chronickej lymfatickej leukémie (CLL), kožného T-bunkového lymfómu a po transplantácii kostnej drene a obličiek. Liečba vedie k supresii Th1 lymfocytov a poklesu pomeru Th1 : Th2 [31]. Počas tejto liečby sa môžu objaviť protilátky proti TSHr (de novo) a aktivovať autoimunitný proces v štítnej žľaze [31].
      Dysfunkcia štítnej žľazy sa môže manifestovať až u 22 % liečených ako GB hypertyreóza alebo Gravesová oftalmopatia v priebehu 6–31 mesiacov od začiatku liečby, alebo ako autoimunitná hypotyreóza [4].
      Vplyv na ŠŽ sa pozoroval hlavne u chorých so SM, a to hlavne u tých, u ktorých bola vyššia sérová hladina interleukínu 21 (IL-21) [32]. Sledovanie IL-21 by mohlo u týchto chorých takto slúžiť ako biomarker pre riziko rozvoja autoimunity v štítnej žľaze [32].
• b) Remicade (infliximab) a Humira, čo sú protilátky proti TNF-α a využívajú sa ako biologická liečba u chorých v reumatológii a gastroenetrológii (reumatoidná artritída, Crohnova choroba). Liečba môže byť komplikovaná zvýšeným rizikom rozvoja infekcií a rôznych typov karcinómov (lymfómy, karcinómy kože, prsníka, pľúc a tráviaceho traktu) [33].
      Protilátky proti TNF-α in vitro inhibovali aj proliferáciu a hyperpláziu tyreocytov [34]. Pri liečbe protilátkami proti TNF-α sa v 0,10 % zaznamenal, ako vedľajší efekt liečby, výskyt papilárneho karcinómu štítnej žľazy (folikulárny variant). Najčastejšie v 2–5 roku liečby, častejšie u žien vo veku 50–59 roku života [35]. Bolo by preto vhodné jedincov liečených protilátkami proti TNF-α, u ktorých sa nájde uzol v ŠŽ, sledovať.

Cytokíny (interferóny, interleukíny a granulocyty a makrofágy stimulujúci rastový faktor – GM-CSF)

Interferóny sa využívajú v liečbe chronickej hepatitídy C, ťažkých infekcií. Interleukín 1 pri liečbe malignít (melanóm, karcinóm obličiek) a GM-CSF na stimuláciu granulocytov a monocytov u chorých po chemoterapii a po alogénnej transplantáciu u chorých s hematologickými malignitami.

V priebehu tejto liečby sa u niektorých chorých môže manifestovať hypertyreóza alebo hypotyreóza. Príčiny môžu byť autoimunitné alebo neautoimunitné.

• a)  Autoimunitné príčiny: interferóny menia pomer Th1 lymfocytov/Th2 lymfocytov, čím sa zvyšuje produkcia cytokínov, ktoré sú schopné aktivovať tyreocyty [10].
       Liečba interferónom α je spojená so vzostupom aTPO a aTg protilátok. Dysfunkcia štítnej žľazy (GB hypertyreóza, GB oftalmopatia, Hashimotová tyreoiditída) sa môže objaviť u 10–20 % liečených po 3 mesiacoch od zahájenia liečby a pretrvávať aj po jej prerušení [5]. Symptómy tyreotoxikózy môžu zhoršovať flu-like prejavy súvisiace s liečbou INFα.
       Interferón γ zvyšuje expresiu HLA antigénov II. triedy na povrchu tyreocytov, čo je spojené s iniciáciou autoimunity a zvýšenou produkciou cytokínov tyreocytmi, fibroblastami a preadipocytmi [10].
       Vplyv cytokínov na ŠŽ sa prejaví výraznejšie u chorých, ktorí mali pred zahájením liečby subklinickú prípadne manifestnú poruchu funkcie ŠŽ. Pri autoimunitnom postihnutí ŠŽ sa pozoruje okrem laboratórnych abnormalít aj zmena USG obrazu štítnej žľazy. Mení sa veľkosť aj echogenita ŠŽ.
• b) Neautoimunitné príčiny: ide o priamy toxický účinok na tyreocyty, čo má za následok deštrukčnú tyreotoxikózu. ŠŽ je bolestivá a infiltrovaná lymfocytmi. Pozorovalo sa to hlavne pri liečbe interleukínom 2 (20 %). Sérová hladina TSH je suprimovaná, protilátky sú negatívne, ale echogenita štítnej žľazy je zmenená, nehomogénna a znížená [4,5]. GM-CSF svojimi účinkami môžu zvyšovať tvorbu a uvoľňovanie T₃/T₄ štítnou žľazou.

Záver

Mnohé nové lieky, ktoré sa v poslednej dobe zavádzajú do liečby mnohých netyreoidálnych zápalových a nádorových ochorení, ovplyvňujú po určitom čase užívania funkčný stav štítnej žľazy a/alebo výsledok funkčných testov (T₃, T₄, fT₄, fT₃, TSH). Môže isť o aktiváciu autoimunitného procesu v štítnej žľaze s dôkazom aTPO, aTg, prípadne aTSHr protilátok, toxický vplyv lieku priamo na tyreocyty, vplyv na metabolizmus hormónov alebo vplyv na rezorbciu LT₄ pri súčasnej substitučnej liečbe. Je preto dôležité, aby bol lekár o týchto vplyvoch na štítnu žľazu informovaný. K takejto informácii by mal slúžiť aj predkladaný súborný referát.

prof. MUDr. Mária Tajtáková, CSc.

www.upjs.sk

e-mail: maria.tajtakova@upjs.sk 

Doručeno do redakce: 13. 7. 2011

Přijato po recenzi: 12. 9. 2011