Diabetes mellitus a demence

Souhrn

U nemocných s diabetem je vyšší riziko rozvoje kognitivní poruchy než v běžné populaci. Diabetes mellitus zvyšuje riziko onemocnění demencí (vaskulární i neurodegenerativní). Diabetes urychluje přechod od mírné kognitivní poruchy do demence. Odhaduje se, že diabetes mellitus 2. typu nebo narušení glycidového metabolizmu se může vyskytovat až v 80 % u nemocných s Alzheimerovou chorobou. Kognitivní dysfunkce je spojena se sníženou schopností o sebe pečovat a sníženou adherencí k antidiabetické léčbě.

Klíčová slova:
diabetes mellitus – kognice – demence – Alzheimerova choroba

Předneseno na 13. celostátním diabetologickém sympoziu „Diabetes a specifická životní období“ v Hradci Králové ve dnech 3.–4. června 2011.

Úvod

Prodlužování délky lidského života přináší vedle pozitivních důsledků zvýšené riziko výskytu chronických onemocnění. Mezi nemoci, jejichž prevalence ve starším věku (nad 65 let) významně vzrůstá, patří diabetes mellitus (DM) 2. typu a demence. Alzheimerova nemoc (Alzheimer’s disease – AD) je neurodegenerativní onemocnění mozku, které je nejčastější příčinou demence. Odhaduje se, že 50–70 % případů demence je způsobenou touto nemocí. Druhou nejčastější příčinou demence jsou vaskulární změny, které vedou k multiinfarktové demenci. Jinými, méně častými typy demence, jsou Pickova nemoc (frontotemporální demence), Binswangerova choroba, Creutzfeld-Jakobova choroba a demence s Lewyho tělísky. V praxi zvláště u nemocných v pokročilém věku při komorbiditě s diabetes mellitus je nejčastější formou demence smíšená. Na jejím vzniku se podílejí jak neurodegenerativní změny Alzhei­merova typu (ukládání β amyloidového proteinu do mozkových plaků a neurofibrilární změny způsobené hyperfosforylací τ proteinu), tak změny makro- i mikrovaskulární. Prevalence demence se ve věkových skupinách po 60. roce života zdvojnásobí každých 5 let (graf 1). Ve věkové skupině osob starších 85 let je prevalence demence v Evropě 23,7 % (vážený průměr publikovaných dat z různých zemí Evropské unie) [11]. Světová prevalence diabetes mellitus byla v roce 2010 odhadována na 6,4 % s odhadovaným nárůstem do roku 2030 na 7,7 % ve věkové skupině 20–79 roků [18]. Prevalence diabetu se výrazně zvyšuje ve věkové skupině nad 65 roků [23]. V starším věku je průběh diabetu zatížen četnými závažnými komplikacemi. Patří mezi ně rozvoj kognitivního deficitu.

Patogenetické souvislosti diabetu a kognitivních poruch

Diabetes mellitus ovlivňuje kognitivní výkonnost přímým vlivem na mozkové funkce (neurotoxický vliv chronické hyperglykemie a hyperinzulemie) a rovněž sekundárními cévními, neuroendokrinními a imunitními komplikacemi [22]. Chronická hyperglykemie působí v mozkové tkáni narušení redukčního potenciálu, narušení vedení mezibuněčných signálů a vznik kyslíkových radikálů. Oxidační stres při hyperglykemii přispívá k mikrovaskulárnímu poškození mozkové tkáně. Role hyperglykemie v patogenezi kognitivní poruchy však není jednotně potvrzována [14].

Patogeneticky působí také hyperinzulinemie. Je rizikovým faktorem vzniku aterosklerózy a zvyšuje riziko cerebrovaskulárních poruch. Narušuje synaptickou plasticitu mozku a je spojena se zvýšenou koncentrací β amyloidů v mozku. Zatímco vztah DM k vaskulární formě demence je pokládán za prokázaný, vztah diabetu k neurodegenerativní demenci Alzheimerova typu je méně jasný [2].

Epidemiologické důkazy komorbidity diabetu a Alzheimerovy demence

Výzkum spojení diabetu a demence, včetně Alzheimerovy choroby, v 2. polovině 20. století přinášel nejednoznačné výsledky. Mnohé studie však byly limitované malým souborem sledovaných pacientů a často pouze průřezovým vyšetřením. Ve studiích byla používána rozdílná hodnotící kritéria demence a odlišné byly sledované parametry.

První velká populační studie probíhala v letech 1970–1984 v Rochestru (USA) [15]. Ve skupině 1 455 osob, u kterých byl do roku 1970 diagnostikován diabetes mellitus, byl v průběhu 15 následujících let sledován výskyt demence. Demence, převážně Alzhei­merova typu, byla diagnostikována u 101 osob. Výskyt demence byl statisticky významně vyšší než v běžné populaci. Onemocnění diabetem zvyšovalo riziko demence u žen o 37 %, u mužů dvojnásobně (tab. 1). Interpretace výsledků této studie je limitována tím, že u některých nemocných byla stanovena diagnóza demence jen klinickým vyšetřením bez podrobnějšího vyšetření neuropsychologem a zobrazovacími metodami.

Metodologicky zajímavou studii provedli Arvanitakis et al [3]. Sledovali výskyt a progresi kognitivního deficitu u starších členů církevního řádu. Účastníci žili srovnatelným způsobem života, měli srovnatelnou stravu a byli v podobné míře vystaveni negativním vlivům prostředí. Studie se zúčastnilo 824 mnichů a řádových sester. Všichni byli po průměrnou dobu 5,5 let (maximálně 9 let) jednou ročně vyšetřeni neuropsychologickou testovou baterií a po smrti (v průměru zemřeli v 86 letech) byl mozek některých z nich (n = 233) podroben histologickému vyšetření. Diabetem trpělo 15,4 % sledované skupiny. V porovnání s osobami bez diabetu, mezi osobami nemocnými diabetem byl výskyt Alzheimerovy choroby o 65 % vyšší (hazard ra­tio = 1,65; 95% CI: 1,1–2,47). Diabetes 2,5krát zvyšoval riziko mozkových infarktů (OR = 2,47, 95% CI: 1,16–5,24). Diabetes však nekoreloval s patologickými změnami v mozkové tkáni, charakteristickými pro Alzheimerovu chorobu [4].

Velkou populační studií byla The Rotterdam Study [16]. Bylo do ní zařazeno 6 370 starších osob, které byly sledovány v průměru 2,1 roků. Demencí onemocnělo 126 sledovaných osob, z toho Alzheimerovou nemocí trpělo 89 osob. Diabetes mellitus téměř zdvojnásobil riziko onemocnění demencí [relativní riziko RR = 1,9 (1,3–2,8)] a Alzheimerovou chorobou [relativní riziko RR = 1,9 (1,2–3,1)]. Nejvyšší riziko onemocnění demencí bylo nalezeno ve skupině s nejtěžším průběhem diabetu, léčené inzulinem [relativní riziko RR = 4,3 (1,7–10,5)].

V prospektivní kohortové švédské studii „Kungsholmen project“ bylo prokázáno, že diabetes mellitus je rizikovým faktorem demence, urychluje přechod od mírné kognitivní poruchy do demence. Diabetes v této studii předcházel rozvoj demence o více než 3 roky [27]. V jiné kohortové studii (n = 1 248) s pacienty s DM staršími 75 let byl sledován rozvoj demence v průběhu 9 roků. Demencí onemocnělo 420 osob. U 47 z nich byla diagnostikována vaskulární demence, u 320 Alzheimerova choroba. Neléčený diabetes zvyšoval riziko Alzheimerovy demence více než 3krát [hazard ratio = 3,29 (95% CI: 1,20–9,01)]. Ve skupině úspěšně léčených diabetiků s hladinami glukózy nižšími než 7,8 mmol/l riziko výskytu demence zvýšeno nebylo. Neléčený diabetes zvyšoval riziko výskytu Alz­heimerovy choroby nezávisle na vaskulárním postižení [26].

Výsledky Framinghamské studie ukázaly, že v nepřítomnosti jiných rizikových faktorů rozvoje demence (alela APO E4 nebo zvýšená koncentrace homocysteinu) se stává diabetes faktorem, který zvyšuje riziko onemocnění demencí téměř trojnásobně [RR = 2,98 (1,06–8,39)] [2].

Populační studie výskytu komorbidity diabetu a demence mezi dvojčaty (n = 13 693) prokázala, že diabetes mellitus zvyšuje riziko onemocnění demencí více ve středním věku (< 65 let) než ve starším věku [25]. Zvýšené riziko AD u starších osob s DM 2. typu je v některých studiích spojeno s anamnézou těžkých hypoglykemických stavů [7,24].

Morfologické asociace DM a demence

Ve studii kardiovaskulárních determinant demence (CASCADE Study) byla vyšetřením magnetickou rezonancí nalezena významná asociace mezi diabetem u osob s hypertenzí a atrofizací mozku [20]. V japonské studii 95 nedementních starších osob (> 65 let) trpících diabetem 2. typu byl nalezen významný vztah mezi diabetem a změnami mozkové morfologie (hyperintenzity v bílé hmotě mozku a subkortikální atrofie) [1].

V severoamerické „The Olmsted County Study” ověřovali autoři sdílení některých patogenetických mechanizmů mezi diabetem a Alzheimerovou chorobou. V porovnání se zdravými kontrolními osobami bylo nalezeno zvýšené ukládání amyloidových depozit v mozku a v Langerhansových ostrůvcích pankreatu u nemocných s demencí a ve skupině nemocných s dia­betem 2. typu [13]. Výsledky podporují hypotézu patogenetického vztahu mezi Alzheimerovou chorobou a diabetem 2. typu a spojení mezi patogenetickými procesy, které vedou ke ztrátě neuronů a β buněk Langerhansových ostrůvků u těchto chorob [13]. Některé neuropatologické postmortem studie však zvýšenou frekvenci výskytu amyloidních plaků a neurofibrilárních změn v mozku zemřelých diabetických nemocných nenalezly [5,6,12]. Nejednotnost v patologických nálezech může být vysvětlena smíšenou neurodegenerativně-vaskulární patogenezou demence u diabetických nemocných s výraznějším podílem cévních změn u některých nemocných.

Inzulin a inzulinové růstové faktory ovlivňují v mozku růst a diferenciaci neuronů, jejich přežívání, migraci, metabolizmus, genovou expresi a mají rovněž vliv na formování neuronálních sítí, na plasticitu nervové tkáně [10]. Narušení funkcí zprostředkovaných receptory pro inzulin a inzulinové růstové faktory je spojeno s neurodegenerativními změnami v mozkové tkáni a může být příčinou kognitivního deficitu [17]. Exprese genů pro inzulin a IGF I (inzulinový růstový faktor) jsou významně redukovány ve frontálním kortexu, hipokampu a hypothalamu – v oblastech, které jsou postiženy při AD [21].

Klinické i subhumánní studie prokazují, že neurodegenerace je spojena s periferní inzulinovou rezistencí a s přechodem toxických lipidů včetně ceramidů a sfingozinů přes hemato­encefalickou bariéru. To vede k inzulinové rezistenci v mozkové tkáni, k oxidativnímu stresu, ke stimulaci zánětlivých cytokinů a k buněčné smrti. Tyto poznatky naznačují duální mechanizmus vzniku degenerativních změn v mozku. Jedním jsou neurodegenerativní procesy spuštěné endogenními cerebrálními faktory, druhým je patogenetický mechanizmus spojený s periferní inzulinovou rezistencí a následným poškozením mozku toxickými lipidovými látkami [9]. Někteří autoři se domnívají, že uvedený druhý patogenetický mechanizmus může reprezentovat cerebrální formu diabetu, kterou navrhují označit jako „diabetes 3. typu“ [8].

Závěr

Kognitivní deficit a demence se vyskytují častěji u nemocných s diabetes mellitus 2. typu než v obecné populaci. Onemocnění diabetem zvyšuje riziko komorbidního onemocnění Alzheimerovou chorobou, vaskulární demencí a smíšenými formami demence. Na patogenetickém vztahu diabetu a neurodegenerativní formy demence se podílí řada faktorů, jakými jsou periferní inzulinová rezistence, narušení regulační úlohy inzulinu a inzulinových růstových faktorů v mozkové tkáni, neuroendokrinní změny (stimulace osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny), stimulace zánětlivých cytokinů a genetická predispozice. Včasná diagnostika kognitivního deficitu a incipientní demence v ambulanci diabetologa a efektivní léčba diabetu i kognitivniho deficitu mohou nejen prodloužit život, mohou také zlepšit jeho kvalitu.

Práce byla podpořena Výzkumným záměrem 3. lékařské fakulty UK v Praze č. MSM 0021620816.

prim. MUDr. Ivan Tůma, CSc.

www.fnhk.cz

e-mail: tuma@lfhk.cuni.cz

Doručeno do redakce: 7. 11. 2011