Hypergastrinemie bez detekce gastrinomu

Súhrn

Předkládaná kazuistika prezentuje případ pacientky s perzistujícími vředy žaludečního antra, u které byla zjištěna zvýšená hladina gastrinu. Jako první byla vylučována raritnější příčina hypergastrinemie – gastrinom, ale ten se přes rozsáhlý vyšetřovací proces nepodařilo nelézt. Při opakovaných biopsiích vředu byl zachycen přechod high grade dysplazie do adenokarcinomu a pacientce byla provedena antrektomie, po které následovala normalizace hladiny gastrinu. Při dodatečném pátrání po příčinných souvislostech byla jako původce hypergastrinemie diagnostikována perniciózní anémie.

Klíčová slova:
gastrin – gastrinom – perniciózní anémie

Tato kazuistika byla ve zkrácené verzi publikována na stránkách intranetu České internistické společnosti České lékařské společnosti J. E. Purkyně.

Úvod

Hypergastrinemie (definována jako hladina sérového gastrinu nalačno nad 100 pg/ml) je většinou stanovována při přítomnosti nehojících se peptických vředů za účelem vyloučení gastrinomu (Zollingerův-Ellisonův syndrom). Nicméně nejen gastrinom, ale i řada méně vzácných stavů může způsobit zvýšení hladiny gastrinu v séru [1,2]. Gastrin jako takový je hlavním hormonálním stimulem pro sekreci žaludečních šťáv. Je produkován z vysokomolekulárního prekurzoru a v oběhu cirkuluje mnoho látek s účinkem gastrinu o různém počtu aminokyselin [3].

Popis případu

60letá žena si na podzim roku 2008 začala u své praktické lékařky stěžovat na bolesti břicha a nevolnost doprovázenou nauzeou a občasným vomitem. Pacientka nehubla, neměla pyrózu ani průjmy. Laboratorní vyšetření ukázalo pouze chronicky mírně zvýšené jaterní testy (AST 1,10 μkat/l, norma do 0,52 μkat/l; GMT 1,32 μkat/l, norma do 0,62 μkat/l) a kreatinin (111 μmol/l, norma 44–97 μmol/l). Sérologie na infekční hepatitidy, leptospiry, EBV a CMV neprokázala akutní infekci. Došlo k rozkolísání do té doby dobře kompenzovaného diabetu a pro vzestup TSH (16,8 mU/l) nutnosti navýšení – do té doby stabilní – substituce hypotyreózy tyroxinem. Provedené gastroskopické vyšetření prokázalo duodenogastrický reflux a vřed lokalizovaný v antru žaludku s negativní biopsií na Helicobacter pylori, který byl léčen omeprazolem 2 × 20 mg. Přes tuto léčbu vřed při kontrolní gastroskopii – provedené po měsíci terapie – perzistoval a vedle něj byl nalezen další. V terapii byl omeprazol nahrazen pantoprazolem v dávce 2 × 40 mg. Ani za další 3 týdny se nález nezlepšoval a provedená bio­psie z vředu ukázala jen chronické zánětlivé změny bez dysplazie. Do terapie bylo přidáno prokinetikum a vzhledem k přítomnosti nehojících se žaludečních vředů byla odebrána hladina gastrinu, která byla zvýšena na 684 ng/l (norma do 115 ng/l). Pro tento nález byla pacientka odeslána k došetření do endokrinologické ambulance, kde indikovaná pentetreotidová scintigrafie přinesla negativní výsledek. Pacientka byla nato předána k dalšímu vyšetření do onkologické ambulance, kde byla opakovaně potvrzena zvýšená hladina gastrinu (788 ng/l) a s negativními výsledky provedeno PET-CT břicha a MR hypofýzy (k vyloučení adenomu hypofýzy v rámci mnohočetné endokrinní neoplazie – MEN I). Při opakovaných biopsiích z vředů antra byly zjištěny již low grade dysplazie (prosinec roku 2008) a později high grade dysplazie až přechod do adenokarcinomu (září roku 2010). Pacientka podstoupila antrektomii s obnovením pasáže s využitím Rouxovy kličky. Histologické vyšetření resekátu potvrdilo tubulární adenokarcinom (G2, pT1, pN0, M0). Po operaci došlo k normalizaci hladiny gastrinu v séru (67 ng/l), také k ústupu pacientčiných obtíží a ke kompenzaci diabetu i tyreopatie. Na kontrole v onkologické ambulanci (červen roku 2011) bylo opět provedeno PET-CT břicha s negativním výsledkem a hladina gastrinu zůstala nízká (56 ng/l).

Při následném podrobnějším prostudování dokumentace byly v osobní anamnéze zjištěny opakované dyspeptické obtíže od mládí a při gastroskopii provedené před 28 lety achlorhydrie. Ta nebyla při gastroskopii (srpen roku 2008) při současných obtížích verifikována a pozdější barvení kongo červení ukazující na vyšší pH bylo zkresleno užíváním inhibitoru protonové pumpy. Pacientka byla rovněž od mládí opakovaně léčena pro anémii, která byla považována za sideropenickou při silném menstruačním krvácení, avšak velikost krvinky přesahovala 100 fl. Tato makrocytární anémie byla při současném vyšetřování již upravena aplikacemi vitaminu B₁₂ z kožní indikace pro psoriázu. Histologický obraz resekátu žaludeční sliznice odpovídal chronické gastritidě (obr. 1). Při dobarvení chromograninem byla zjištěna hyperplazie endokrinních buněk (obr. 2). Při zvážení všech výše uvedených okolností (makrocytární anémie při atrofické gastritidě s hypergastrinemií) jsme vyšetřili protilátky proti parietálním buňkám, které byly pozitivní. Příčinou hypergastrinemie byla tedy nepoznaná perniciózní anémie.

Diskuze

U této pacientky byly přítomny 2 ze symptomů typických pro zvýšenou hladinu gastrinu (tab. 1), a sice bolesti břicha a nehojící se peptický vřed. Hladina gastrinu v séru však nebyla zvýšena na hodnoty typické pro gastrinom, resp. Zollingerův-Ellisonův syndrom, tj. nad 1 000 pg/ml (nebo ng/l) [1]. Přesto byl nejdříve vylučován právě gastrinom, který je poměrně raritním onemocněním, a na další možné příčiny hypergastrinemie (tab. 2) pomýšleno zprvu nebylo. Svou roli zde mohla sehrát i snaha stanovit zvlášť zajímavou diagnózu, jíž gastrinom nepochybně je. Jelikož nebyl při extenzivním vyšetřování gastrinom nalezen, byly jediným možným zdrojem gastrinu G buňky antra [2]. Ty byly k produkci gastrinu zpětnovazebně stimulovány achlorhydrií. Achlorhydrie byla zapříčiněna atrofií parietálních buněk podmíněnou autoprotilátkami. Parietální buňky produkují nejen kyselinu chlorovodíkovou, ale také vnitřní faktor, který při jejich atrofii chyběl k vstřebávání vitaminu B₁₂, čímž byla zapříčiněna makrocytární anémie. Zvýšené uvolňování gastrinu z hypertrofovaných G buněk vedlo také k hyperplazii endokrinních buněk (ECL – „enterochromaffin-like“ buňky) zřetelnému na obr. 2. Právě hypergastrinemie hraje klíčovou roli při vzniku neuroendokrinních tumorů z těchto ECL buněk a pravděpodobně také při vzniku adenokarcinomu, kdy původně neuroendokrinní buňky nejsou díky neoplastické transformaci rozpoznatelné běžnými imunohistochemickými technikami [4]. O tom, zda tomu tak bylo i v případě naší pacientky, lze pouze spekulovat, protože nádor nebyl vyšetřen imunochemicky na obsah gastrinu, pouze jsme detekovali výše uvedenou hyperplazii ECL buněk. Exprese gastrinu je však velmi nepravděpodobná, protože imunohistochemickým vyšetřením nebyly detekovány neuroendokrinní buňky exprimující chromogranin A či synaptofyzin. Přestože etiopatogeneze vzniku adenokarcinomu při perniciózní anémii není zcela jasná, je jisté, že se jedná o prekancerózu, která může vést ke karcinomu žaludku, jako tomu bylo také v případě naší pacientky. Netypická byla však lokalizace, kdy atrofická gastritida autoimunitní příčiny bývá lokalizována v oblasti žaludečního fundu, a nikoli antra. Po odstranění antra byla pacientka zbavena „svého zdroje gastrinu“ a jeho hladina v séru se normalizovala. Pacientka nyní dochází na pravidelné aplikace vitaminu B₁₂ a cítí se velmi dobře.

Při studiu případu naší pacientky jsme jako další „běžnější“ příčiny hypergastrinemie (tab. 1) zvažovaly také infekci Helicobacter pylori, což však bylo při gastroskopiích opakovaně vyloučeno. Dále by se nabízelo samotné užívání inhibitoru protonové pumpy (omeprazol a posléze pantoprazol), jelikož byla hladina gastrinu odebrána až při jejich užívání. Nicméně také při užívání inhibitorů protonové pumpy je důvodem hypergastrinemie zpětnovazebně zvýšená produkce gastrinu G buňkami antra, jako je tomu při perniciózní anémii.

Závěr

V naší kazuistice jsme chtěli připomenout diagnózu perniciózní anémie jakožto prekancerózu i jednu z příčin hypergastrinemie. Při zjištění zvýšené hladiny gastrinu je nutné vždy vyloučit nejdříve běžnější příčiny tohoto stavu (zejména infekci Helico­bacter pylori a užívání inhibitorů protonové pumpy) a až poté myslet na byť „klasicky“ uváděný, ale poměrně raritní gastrinom. Kdyby tomu tak bývalo v případě naší pacientky, mohly být ušetřeny jednak značné finanční náklady na její vyšetřování, ale především velké psychické vypětí, kterému byla pacientka při zdlouhavém vyšetřování vystavena. Rovněž mohla být – při znalosti základní diagnózy a jejího maligního potenciálu – dříve operována.

MUDr. Ľubica Cibičková, Ph.D.

www.nemocnice-hranice.cz

e-mail: cibickova@seznam.cz

Doručeno do redakce: 8. 11. 2011

Přijato po recenzi: 25. 12. 2011