Lékové interakce u starších diabetiků

Súhrn

Starší pacienti s diabetes mellitus užívají většinou řadu léků. To, spolu s farmakokinetickými a farmakodynamickými změnami ve stáří, může vést k výskytu lékových interakcí. Jejich projevem bývá často hypoglykemie, dekompenzace diabetu nebo zvýšení četnosti a závažnosti nežádoucích účinků současně podávaných léčiv. U seniorů je třeba věnovat pozornost především hypoglykemii, která jim přináší mnohá rizika. Článek se zaměřuje na možné lékové interakce při kombinaci několika antidiabetik a souběžné léčbě antidiabetiky s hypolipidemiky a antihypertenzivy. Ač ACE-inhibitory a beta-blokátory mohou kompenzaci diabetiků ovlivňovat, není u nich léčba danými látkami kontraindikována pro jejich obrovský přínos v kardiovaskulární prevenci pacientů. Dále práce podává přehled antidiabetik metabolizovaných systémem cytochromu P 450 a z toho vyplývajících interakcí s inhibitory či induktory těchto enzymů. Dané interakce však v klinické praxi většinou nemají větší význam a lze jim účinně předcházet pečlivým monitorováním glykemie, poučením pacienta a případně úpravou dávek hypoglykemizujících látek po ukončení léčby příslušným induktorem či inhibitorem.

Klíčová slova:
léková interakce – diabetes mellitus – antidiabetika – cytochrom P 450 – hypoglykemie

Předneseno na 13. celostátním diabetologickém sympoziu „Diabetes a specifická životní období“ v Hradci Králové ve dnech 3.–4. června 2011.

Úvod

Stárnutí populace, stejně jako neustále vzrůstající prevalence diabetes mellitus (DM), je celosvětovým problémem, který představuje významnou ekonomickou zátěž nejen pro zdravotnické systémy. U seniorů, tedy osob ve věku nad 65 let, je kvůli vlivům vlastního stárnutí na organizmus, nevhodnému životnímu stylu či efektům vnějšího prostředí často nutná léčba několika současně se vyskytujících onemocnění. Z toho logicky plyne potřeba polyfarmakoterapie. I racionálně vedená léčba, vyžadující kombinaci několika látek, však může pacienta ohrožovat výskytem lékových interakcí (LI). Jejich riziko se dále zvyšuje přirozenými změnami ve fungování a složení organizmu, k nimž během stárnutí dochází a které mají nemalý vliv na farmakokinetiku i farmakodynamiku podávaných léčiv [1].

Lékové interakce

LI jsou jevem, kdy při současném podávání 2 nebo více léků dojde ke změně účinku některého z nich. Výsledek může být synergický, antagonistický nebo kvalitativně modifikovaný. Podle mechanizmu vzniku dělíme lékové interakce na farmaceutické (lékové inkompatibility, k nimž dochází ještě před podáním léčiva do organizmu), farmakokinetické (na úrovni absorpce, distribuce, metabolizmu a exkrece léků) a farmakodynamické, které probíhají většinou na úrovni receptorů [2]. Při řešení lékových interakcí je potřeba nejen znalost dávek, časového vztahu podávání, mechanizmů účinku a farmakokinetických parametrů současně podávaných léčiv, ale i mnoho dalších informací týkajících se přímo konkrétního pacienta nebo záměru lékaře, s nímž byla kombinace daných léčiv nasazena. Důležité je vnímat i odlišnou míru rizika LI u různých populací. Co se týká konkrétního nemocného, je potřeba znát kromě osobní a lékové anamnézy i jeho compliance, která významně ovlivňuje účinnost i bezpečnost farmakoterapie. Různé typy interakcí mohou mít různé projevy, v některých případech je lze účinně kvantifikovat či jiným způsobem kontrolovat. Při nalezení interakce je třeba přijmout příslušná opatření a konkrétní problém vyřešit ve prospěch pacienta.

Senior s diabetes mellitus

U seniorů komplikuje terapii DM řada faktorů. Celkový zdravotní stav pacienta, souběžně probíhající onemocnění, psychologické vlivy a stav kognice i sociální prostředí. Většina klinických studií se však zaměřuje na pacienty středního věku a jejich výsledky jsou pak zobecňovány na celou populaci, včetně seniorů [3,4]. Pokud si toto neuvědomíme a nevezmeme při volbě terapie v potaz změny např. v metabolizmu a exkreci léčiv, k nimž ve stárnoucím organizmu dochází, můžeme seniora dobře míněnou terapií v mnoha případech ohrozit. Na druhou stranu by nemělo docházet k tomu, že ze strachu z poškození pacienta léky, nebude některé jeho onemocnění léčeno vůbec. Rozlišovat je třeba seniory v dobrém fyzickém i psychickém stavu a tzv. křehké seniory s redukovanou funkční kapacitou a dále pacienty s nově vzniklým diabetem s minimem komplikací a ostatní s dlouhodobě přítomnou cukrovkou a pokročilými mikro- a makrovaskulárními komplikacemi [5].

Většina starších diabetiků má alespoň jednu komorbiditu [6,7]. Často je u nich indikována souběžná léčba anti­hypertenzivy, hypolipidemiky a anti­agregancii [8]. Z hlediska LI je třeba pečlivě monitorovat konkomitantní léčbu antidiabetiky a léčivy s úzkým terapeutickým indexem (např. warfarin, digoxin) a ve farmakoterapii se zaměřit i na přítomnost významných induktorů (např. rifampicin), inhibitorů (např. flukonazol) či substrátů (např. simvastatin) cytochromu P 450 (CYP 450), protože daný systém je významný pro metabolizmus derivátů sulfonylurey (DSU), glinidů i thiazolidindionů (TZD). Ač antidiabetika obecně mnoho LI nevykazují, na jejich poten­ciální reakce s výše uvedenými skupinami léčiv se v tomto sdělení zaměříme. Zmíníme i možná úskalí souběžné terapie 2 a více antidiabetiky a probereme riziko kombinované léčby starších diabetiků a hypoglykemie, která bývá u seniorů často podceňována i přesto, že vyšší věk, předchozí hospitalizace či 5 a více současně užívaných léčiv jsou významnými rizikovými faktory tohoto nežádoucího jevu [3,10].

Hypoglykemie jako následek LI u seniorů léčených antidiabetiky

Vnímání příznaků hypoglykemie u se­niorů může být narušeno nebo mohou být její symptomy připisovány jiným patologickým podmínkám souvisejícím s věkem. Při výskytu hypoglykemie jsou starší pacienti významně ohroženi pády a následnými zraněními, infarktem myokardu nebo mrtvicí. Na druhé straně strach z hypoglykemie může vést k suboptimální kontrole diabetu a z toho plynoucích komplikací. Z hlediska LI je z používaných perorálních antidiabetik (PAD) riziko hypoglykemie nejvyšší u DSU, tím spíše, že u seniorů dochází k významnému poklesu renálních funkcí. Nejnebezpečnější z hlediska vzniku hypoglykemie je léčba glibenklamidem, nižší riziko provází terapii glimepiridem, glipizidem a gliklazidem. Léčiva zvyšující účinnost DSU s možností vyvolání hypoglykemie shrnuje tab. 1. Mechanizmus interakce není vždy znám. Riziko klinicky významných LI je při léčbě současnými DSU relativně nízké, přesto musí být bráno v potaz. Hypoglykemii lze účinně předcházet pečlivým monitorováním glykemie a edukací pacienta [3,11–14].

Kombinace DSU s dalšími inzulinovými sekretagogy (glinidy) riziko hypoglykemie zvyšuje. Inzulinové senzitizéry (metformin, TZD) mohou vzácně přispívat k jejímu snadnějšímu vzniku. U novějších látek typu inhibitorů dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4) a analogů glukagonu podobného peptidu 1 (GLP-1) je riziko hypoglykemie při kombinaci s DSU nejnižší ze všech PAD pro jejich glukózo-dependentní účinek, který vede k tomu, že po normalizaci glykemie přestávají působit [11,17,18].

Kvůli nebezpečí kumulace, a tím pádem i zvýšení efektu antidiabetik je třeba v klinické praxi věnovat pozornost také současnému podávání inhibitorů CYP 450 (tab. 2) a ostatních hypoglykemizujících léčiv metabolizovaných daným systémem (tab. 3). Bylo popsáno např. zvýšení plazmatických hladin repaglinidu při současné terapii cyklosporinem, azolovými antimyko­tiky, klaritromycinem, trimetoprimem a kotrimoxazolem. I když většinou nedošlo k významnému ovlivnění glykemie ve smyslu jejího snížení, je třeba na možnost vzniku hypoglykemie pacienty upozornit. Podobné interakce mohou být očekávány i v případě TZD a saxagliptinu, taktéž substrátů CYP 2C8 a CYP 3A4 [9,19–21].

Hyperglykemie jako následek LI u seniorů léčených antidiabetiky

Problémem může být i opačný stav, hyperglykemie při současné terapii antidiabetiky a např. induktory CYP 450 (tab. 4). Biotransformace DSU, TZD, glinidů i saxagliptinu je ovlivněna současným podáváním rifampicinu, který jejím zrychlením vede k nižším hladinám daných antidiabetik v plazmě, a tím i horší kompenzaci diabetu. Při konkomitantní léčbě je tedy nutné monitorování glykemie a případné zvýšení dávek antidiabetik. Významnou se tato LI pro starší pacienty stává především tehdy, je-li ukončena léčba enzymovým induktorem (buď záměrně, nebo pro delší „lékové prázdniny“ podávaného induktoru při non-compliance pacienta). Proto je nezbytné vždy pacienta poučit a pro zabránění even­tuální následné hypoglykemie myslet na nutnost intenzivnějšího monitoringu glykemie a případně opětovné snížení dávek antidiabetik [19–21].

Ke snížení účinku antidiabetik může dále docházet při současné léčbě glukokortikoidy, někdy výjimečně i pouze při lokální aplikaci, v počátcích terapie tyreoidálními hormony, během podávání některých antipsychotik (olanzapin, klozapin, chlorpromazin, risperidon) a antiretrovirotik. Pohlavní steroidy v pubertě zvyšují periferní inzulinovou senzitivitu, substituce estrogenů v postmenopauze však může kontrolu glykemie naopak zlepšit. Výsledný efekt zřejmě závisí na dosažené sérové hladině hormonů. O beta-blokátorech a thiazidových diuretikách bude v souvislosti s možným zhoršením kompenzace DM pojednáno níže [8,14,16,32,33].

LI při kombinované léčbě několika PAD

Současné doporučení léčby diabetu České diabetologické společnosti uvádí při nedostatečném účinku monoterapie možnost využít kombinované léčby několika PAD. Pokud však není dvojkombinace PAD dostačující, je doporučováno zahájit léčbu inzulinem, i když podle konsenzu Americké diabetologické asociace a Evropské asociace pro studium diabetu je přípustná i terapie trojkombinací PAD [24,25]. Doporučené kombinace PAD nevykazují klinicky významné LI, i když se mohou objevit mírné změny farmakokinetických parametrů jednotlivých látek. Co lze při současném podávání některých PAD očekávat, je vyšší riziko hypoglykemie, jak už bylo zmíněno výše. V případě kombinace metforminu a akarbózy dochází k vyššímu výskytu gastrointestinálních nežádoucích účinků. Při současném použití TZD a inzulinu je nutná opatrnost vzhledem k vyššímu riziku vzniku srdečního selhání [14,24].

LI při kombinované léčbě PAD a hypolipidemiky

Léčba dyslipidemie je u pacientů s dia­betem klíčová pro snižování kardio­vaskulárního rizika, které je u nich kvůli akcelerované ateroskleróze výrazně vyšší než v běžné populaci. Pro pacienty s dia­betes mellitus 2. typu je typická tzv. aterogenní triáda (zvýšení malých denzních LDL a triglyceridů, snížení HDL-cholesterolu) vyžadující podávání dokonce kombinace hypolipidemik pro korekci mnohočetných abnormalit lipidogramu současně. K základním statinům jsou nejčastěji přidávány fibráty, antidiabetikum pioglitazon a poměrně nově i kyselina nikotinová [26].

Různé statiny (mimo pravastatinu a rosuvastatinu) jsou metabolizovány dvěma různými izoenzymy CYP 450, a to CYP 3A4 (simvastatin, atorvastatin, lovastatin) a CYP 2C9 (fluvastatin). Při hledání potenciálních LI statinů a PAD je třeba se zaměřit na látky uvedené v tab. 3, jejichž metabolizmu se některé izoformy CYP 450 účastní [8,14].

Ani přes mírné ovlivnění farmakokinetických parametrů jednotlivých souběžně užívaných antidiabetik a statinů nebyly žádné klinicky významné lékové interakce popsány. V některých sděleních byl však prokázán vliv současně užívaných TZD na vyšší četnost výskytu nežádoucích účinků atorvastatinu (hepatotoxicita), sitagliptinu na vyšší četnost výskytu rabdomyolýzy při podávání simvastatinu a efekt současně podávaného simvastatinu na vyšší četnost výskytu nežádoucích účinků repaglinidu (hypoglykemie). V posledním případě se předpokládá spíše farmakodynamická než farmakokinetická interakce, vyplývající zřejmě z vlivu simvastatinu na inzulinovou senzitivitu [19–21,27].

Gemfibrozil, významný inhibitor CYP 2C8, signifikantně zvyšuje plazmatické koncentrace TZD (> 2krát) i repaglinidu (8krát). V ČR se však dnes prakticky v preskripci neobjevuje, a navíc není dosud jasné, zda má tato farmakokinetická interakce nějaké klinicky významné důsledky ve smyslu ovlivnění kontroly glykemie nebo četnosti nežádoucích účinků daných antidiabetik. Každopádně při současném podávání gemfibrozilu a TZD (stejně jako při jiných LI antidiabetik vedoucích potenciálně ke změně glykemie) se doporučuje pečlivější monitorování glykemie a eventuálně úprava dávek antidiabetik. Pokud je nutné předepsat repaglinid s fibrátem současně, pak volba gemfibrozilu není vhodná, ale jeho náhrada fenofibrátem nebo bezafibrátem je bezpečná a není zatížena výše uvedenou LI [16,19,21].

Kyselina nikotinová může zhoršovat glukózovou toleranci. Přesto review z roku 2008 [28] prokázalo pouze mírný přechodný nebo reverzibilní vliv terapie tímto hypolipidemikem (v dávkách do 2,5 g/den) s jedinečnou schopností zvyšovat hladiny HDL-cholesterolu na kompenzaci dia­betu. Ve většině případů stačilo pro potlačení negativního vlivu niacinu na glykemii mírně upravit antidiabetickou léčbu.

LI při kombinované léčbě PAD a antihypertenzivy

Současný výskyt hypertenze a diabetu významně zvyšuje kardiovaskulární morbiditu i mortalitu pacientů. Proto je u diabetiků nezbytné i toto onemocnění účinně léčit. Pro dosažení hodnot systolického tlaku < 130 mm Hg je obvykle nutná kombinační léčba. Jejím základem by měl být vždy ACE-inhibitor (ACEI) nebo AT₁-blokátor [28]. Výsledky studií hodnotících riziko hypoglykemie při současné terapii anti­diabetiky a ACEI jsou rozporuplné. Existují práce naznačující, že ACEI, zvlášť enalapril, mohou zvyšovat hypoglykemizující efekt DSU. Tento vliv je méně vyjádřen u pacientů aplikujících inzulin [14,29]. Velké studie však výše zmíněné nepotvrdily [30,31]. Riziko hypoglykemie u diabetiků léčených ACEI je obecně velmi nízké a může být považováno za bezvýznamné v porovnání s přínosem, který daná skupina antihypertenziv diabetikům poskytuje. Pravděpodobným mechanizmem interakce je zvýšení inzulinové senzitivity prostřednictvím inhibice renin-angiotenzin-aldosteronového systému (RAAS). Při současné terapii léčivy ovlivňujícími RAAS a antidiabetiky je vhodné optimální dávku léků ovlivňujících RAAS postupně titrovat a pravidelně monitorovat glykemii [14,16,32].

Vysoké dávky neselektivních beta-blokátorů (BB) a thiazidových diuretik mohou zvyšováním inzulinové rezistence a snižováním sekrece inzulinu ovlivňovat účinek antidiabetik ve smyslu horší kompenzace diabetu. BB mohou také snižovat přirozenou odpověď organizmu na hypoglykemii a maskovat její klasické symptomy. Pro významný kardioprotektivní účinek však nejsou ani tato antihypertenziva u diabetiků kontraindikována. Tuto LI doporučujeme řešit v případě, že nemocný trpí často hypoglykemickými epizodami a/nebo tyto jsou pro něj nebezpečné. Je jasné, že u pacienta s DM má vyšší hodnotu podávání kardioselektivních BB, i když bohužel všechny zatím mají částečně i β₂-aktivitu. Ta snižuje kompenzační schopnosti organizmu při výskytu hypoglykemie a zároveň redukuje výdej inzulinu, čímž může zhoršovat či nastartovat DM. Mezi pro diabetiky nejvhodnější BB v současnosti patří poměrně dost předepisovaný bisoprolol a z hlediska kardioselektivity ještě výhodnější nebivolol, který zatím v praxi moc užíván není. Pokud je nutné diabetikovi předepsat BB, pak je lépe volit kardioselektivní a pacienty pečlivě sledovat [8,14,16].

Další významné LI antidiabetik

Tab. 5 shrnuje další významné LI antidiabetik. Tab. 6 uvádí antidiabetika s vysokou vazností na plazmatické proteiny, z čehož mohou vyplývat interakce s léčivy s podobnými farmakokinetickými parametry (viz také tab. 1). Z farmakoepidemiologického pohledu však již není LI plynoucím z vytěsnění léčiva z vazby na bílkoviny krevní plazmy připisován takový význam jako dřív. Navíc se zdá, že ne vždy dochází k LI skutečně změnou vazby léčiva na plazmatické proteiny, ale že se jedná o farmakokinetickou interakci podmíněnou enzymaticky [14].

Závěr

LI antidiabetik nejsou příliš časté a většinou mají minimální dopad v klinické praxi. Mnohé z nich byly popsány pouze ve studiích se zdravými dobrovolníky. V případě seniorů s DM by měl být brán zřetel především na možnost zvýšení rizika hypoglykemie při kombinační léčbě. Předepisující lékař vždy musí vědět, jaké další léky senior užívá, a vhodná je opakovaná edukace pacienta ohledně rozpoznání příznaků hypoglykemie a zásad jejího řešení. Protože některá antidiabetika jsou bio­transformována systémem CYP 450, je třeba mít na paměti možné vlivy inhibitorů a induktorů daného systému, i když u různých jedinců může být aktivita jeho jednotlivých součástí značně odlišná. Substráty CYP 450 nevykazují významné interakce s antidiabetiky téměř vůbec. Nejnižší riziko LI je u seniorů s DM v případě léčby inzulinem, metforminem, inhibitory DPP-4 (kromě saxagliptinu) a analogy GLP-1, které jsou převážně v nezměněné podobě vylučovány močí. Minimální riziko lékových interakcí vykazuje i lokálně působící akarbóza.

Práce byla podpořena SVV 263 005.

Mgr. Tereza Hendrychová

www.faf.cuni.cz

e-mail: Tereza.Hendrychova@faf.cuni.cz

Doručeno do redakce: 1. 9. 2011