Antagonisty aldosterónu v liečbe chronického srdcového zlyhávania

Súhrn

Článok predkladá prehľad aktuálnych informácií o postavení antagonistov aldosterónu v liečbe chronického srdcového zlyhávania. Medzi hlavné príčinné faktory srdcového zlyhávania patria artériová hypertenzia a kardiovaskulárna artériová choroba. Antagonisty aldosterónu majú nezastupiteľnú úlohu v liečbe III. a IV. štádia chronického srdcového zlyhávania (NYHA), ako ukázala štúdia RALES pre spironolaktón. Novšie štúdie ukázali, že spironolaktón významne zlepšuje remodeláciu ľavej komory a jej diastolickú funkciu aj v I. a II. štádiu (NYHA) chronického zlyhávania srdca. Antagonisty aldosterónu sú tiež účinné v liečbe pacientov s akútnym infarktom myokardu a zlyhávaním srdca, ako dokázala štúdia EPHESUS pre eplerenón. Mortalitná štúdia EMPHASIS-HF dokázala účinnosť liečby eplerenónom aj v miernejšom II. štádiu (NYHA) chronického srdcového zlyhávania. Účinok eplerenónu sa javí ako „class effect“, pretože zreteľne pripomína účinok spironolaktónu pri ťažších formách srdcového zlyhávania. V klinickej praxi je vhodné začať liečbu spironolaktónom a eplerenón ponechať pre pacientov so spirolaktónovou intoleranciou. Toto odporúčanie je dôsledkom aj cenových rozdielov oboch liekov.

Kľúčové slová:
chronické zlyhávanie srdca – liečba – antagonisty aldosterónu – spironolaktón – eplerenón

Úvod

Systém renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) je známy vyše 110 rokov, ale obrovskej pozornosti sa mu dostalo až v posledných rokoch. Súvisí to so skutočnosťou, že zvýšené hladiny angiotenzínu II a aldosterónu sa podieľajú na vzniku a progresii viacerých kardiovaskulárnych chorôb, vrátane artériovej hypertenzie, kardiovaskulárnej artériovej choroby, zlyhávania srdca a zhoršení ich prognózy. Stimuláciou na vylúčenie renínu je hypoperfúzia vas afferens obličiek alebo znížená nálož sodíka v distálnom tubule obličiek v oblasti macula densa. Okrem toho sa renín vylučuje aj pod priamym vplyvom sympatikového systému, ktorého vlákna vyúsťujú do buniek vas afferens. Dominantné AT₁ receptory sprostredkujú väčšinu známych účinkov angiotenzínu II, ako je vazokonstrikcia, rast a proliferácia svalových buniek, kontraktilita myokardu, hypertrofia srdca, sekrécia aldosterónu, inhibícia uvoľnenia renínu a pocit smädu. AT₂ receptory, ktorých je oveľa menej, zodpovedajú za antagonistické funkcie, ako je vazodilatácia, antiproliferácia a relaxácia myokardu [1–12].

Aldosterón v patofyziológii chronického zlyhávania srdca

Aldosterón je steroidový hormón syntetizovaný v zona glomerulosa nadobličiek. V prvom kroku sa mení cholesterol na pregnenolón, ktorý sa následne mení na progesterón a 11-deoxykortikosterón. 11-deoxykortikosterón je už účinným mineralokortikoidom, ktorý sa však ďalej v sekvencii krokov konvertuje na aldosterón [1–12]. Syntézu a sekréciu aldosterónu reguluje množstvo humorálnych aj lokálnych faktorov. Hlavnými stimulátormi syntézy aldosterónu sú okrem angiotenzínu II aj hyperkaliémia a adrenokortikotropný hormón. Medzi hlavné inhibítory produkcie aldosterónu patria átriový nátriuretický peptid, heparín a androgény, avšak tieto inhibítory majú pri produkcii aldosterónu menšiu úlohu ako stimulátory. Prvotnou úlohou zvýšenej tvorby a vylučovania aldosterónu je udržať cirkulujúci objem, a to pri stavoch s depléciou objemu krvi v artériovej časti ciev (zlyhanie srdca, nefrotický syndróm, cirhóza pečene). Pri sekundárnom hyperaldosteronizme však zvýšenie intravaskulárneho objemu ide na úkor zvýšenia hydrostatického filtračného tlaku v kapilárach. Daňou za udržiavanie cirkulujúceho objemu je podporovanie nežiaducej retencie tekutín v interstíciu a telových dutinách (edémy) [13]. Spolu s retenciou sodíka dochádza k stratám draslíka a horčíka. Hypokaliémia a hypomagnezémia podporujú vznik elektrickej instability srdca, čo môže spolu s ďalšími faktormi vyústiť do vzniku fatálnej komorovej dysrytmie [1–12].

V posledných dekádach sa nahromadilo mnoho dôkazov o tom, že hypertrofický rast ľavej komory, ako odpoveď na chronické hemodynamické preťaženie, závisí síce v hlavnej miere od typu, intenzity a trvania hemodynamického stimulu, ale súčasne je modulovaný mnohými non-hemodynamickými faktormi. Hlavnými stimulmi na fibrotickú prestavbu rastúceho myokardu sú angiotenzín II a aldo­sterón. Perivaskulárna a intersticiálna fibróza má za následok nielen zhoršenie pasívnych a aktívnych diastolických vlastností srdca a neskôr aj systolickej funkcie, ale aj sklon k elektrickej nestabilite myokardu. Aldosterón môže viacerými mechanizmami prispievať ku generalizovanej vazokonstrikcii a zvýšeniu pre- aj afterloadu. Jednak ne­priamo, prostredníctvom zvýšenia retencie sodíka v cievnej stene, čím sa zvýši jej reaktivita na katecholamíny a angio­tenzín II. Okrem toho aldosterón prispieva k vzniku endotelovej dysfunkcie, rastu hladkej svaloviny a fibrotického tkaniva cievnej steny. Zvýši sa nielen hrúbka, ale aj tuhosť cievnej steny, čím sa obmedzí jej vazodilatačná schopnosť. Aldosterón sa výraznou mie­rou podieľa aj na poruche rovnováhy autonómneho nervového systému, reprezentovanej depresiou baroreflexnej senzitivity, ktorá je negatívnym prognostickým ukazovateľom závažných kardiovaskulárnych ochorení [14–17]. Aldosterón niektorí auto­­ri označili ako kardiovaskulárny toxín [1,2,10,14], presnejšie pseudotoxín. Pomer aldosterón/renín je samostatným prognostickým ukazovateľom akútnych instabilných orgánovovaskulárnych syn­drómov u hypertenzikov [18].

Antagonisty aldosterónu

Najvýznamnejším komponentom komplexných liečebných metód chronického srdcového zlyhávania je farmakoterapia [19–21], ktorej súčasťou sú inhibítory angiotenzín konvertu­júceho enzýmu (ACEI), blokátory AT₁ receptorov pre angiotenzín II (ARB), beta-blokátory (BB), diuretiká, digoxín a v niektorých prípadoch nitráty a hydralazín [19]. K modulátorom RAAS [22] patria okrem ACEI a ARB ešte inhibítory renínu (aliskirén), ktorý zatiaľ nesplnil očakávania, a antagonisty aldosterónu (AA) (spironolaktón, eplerenón) [19–22].

Plazmatická hladina aldosterónu môže byť pri chronickom zlyhávaní srdca až 20-krát vyššia než u zdravých osôb [1,4]. Pri podávaní ACEI alebo ARB sa pozoruje najprv zníženie hladiny aldosterónu, avšak po 2 až 4 týždňoch sa hladina aldosterónu normalizuje alebo sa vráti na pôvodnú vyššiu hodnotu. Tento jav sa nazýva aldosterón „escape“ [1,4,22]. Súvisí s tým, že ACEI neinhibujú non-ACE cesty premeny (napr. enzým chymáza) angio­tenzínu I na angiotenzín II. Okrem angiotenzínu II sa na regulácii hladín aldosterónu podieľajú aj iné faktory, najmä adrenokortikotropný hormón (ACTH) a kaliémia [1,2,4–6,22]. V 3. miléniu sa používajú 4 lieky zavedené v terapii chorôb srdca a ciev pred rokom 1960: acetylsalicylová kyselina, digoxín, warfarín a spironolaktón. A práve „starý“ spironolaktón bol v posledných rokoch 20. storočia kvázi znovuobjavený a jeho farmakotera­peutický profil bol zlepšený v „mladšom“ eplerenóne [23].

Spironolaktón je neselektívny kompetetívny antagonista aldosterónových receptorov. Blokuje aj androgénne, progesterónové a glukokortikoidové receptory. Rýchlo metabolizuje prioritne v pečeni na aktívne metabolity, z ktorých sú predovšetkým kanrenón a 7-α-thiometylspirolaktón zodpovedné za antialdosterónovú aktivitu. Majú podstatne dlhší biologický polčas (až 22 hod) než samotný spironolaktón (1,5 hod), aj preto sa hlavný účinok prejaví až za 3–4 dni od začatia jeho podávania. Spironolaktón a kanrenón sú viac ako z 90 % viazané na bielkoviny, predovšetkým albumíny [1,2,4,16,22]. Medzi kontraindikácie patrí východisková kaliémia ≥ 5,0 mmol/l a renálne zlyhávanie (kreatininémia > 250 µmol/l). K nežiaducim účinkom patrí gynekomastia, zníženie libida až impotencia u mužov a poruchy menštruačného cyklu u žien. Hyperkaliémia ≥ 6,0 mmol/l sa vyskytuje u 2–10 % pacientov, ktorých ohrozujú najmä komorové dysrytmie [1,4,22].

RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) bola prvá prospektívna, dvojito slepá štúdia, ktorá hodnotila vplyv spironolaktónu v malej dávke (25 mg denne, len niektorí 50 mg denne, popri ACEI a diuretikách) u 1 663 pacientov s chronickým srdcovým zlyhávaním III. a IV. štádia (NYHA) s ejekčnou frakciou ľavej komory (EF ĽK) ≤ 35 % [24]. Štúdia bola predčasne ukončená po 24 mesiacoch pre veľké rozdiely v celkovej mortalite, kardiovaskulárnej mortalite, náhlej smrti, mortalite spôsobenej progresiou zlyhávania srdca a ďalšie pozitívne ukazovatele v spirolaktónovej skupine. Treba pripomenúť, že štúdia prebiehala ešte v čase, keď BB neboli štandardnou súčasťou liečby zlyhávania srdca (len 11 % vs 10 % pacientov užívalo BB). Napriek tomu bola RALES prelomovou štúdiou, ktorá verifikovala benefit spironolaktónu na morbiditu a mortalitu pacientov s chronickým zlyhávaním srdca.

V roku 2010 bola publikovaná štúdia, v ktorej sa sledoval počas 6 mesiacov vplyv spironolaktónu u 168 pacientov s chronickým srdcovým zlyhávaním I. a II. štádia (NYHA) s ejekčnou frakciou ľavej komory ≤ 40 %. V spirolaktónovej skupine sa zistil priaznivý efekt na remodeláciu ľavej komory srdca a tiež na jej diastolickú funkciu [25].

Eplerenón je selektívny aldosterónový antagonista, ktorý blokuje aldo­sterónové receptory, ale na rozdiel od spironolaktónu prakticky neovplyvňuje aktivitu androgénnych, progesterónových a glukokortikoidových receptorov [4,26,27]. Eplerenón je metabolizovaný cez cytochróm P-450 (CYP) na neaktívne metabolity a neinhibuje iné izoenzýmové CYP systému. Biologický polčas je 4–6 hod, asi z 50 % je naviazaný na bielkoviny a eliminovaný močom (67 %) a stolicou (32 %). Medzi kontraindikácie patrí východisková kaliémia ≥ 5,0 mmol/l a renálne zlyhávanie (kreatininémia > 220 µmol/l). Opatrnosť je potrebná najmä u starších osôb a u diabetikov. Kaliémiu je treba pravidelne monitorovať. Zníženie kaliémie je možné znížením dávkovania a/alebo súčasným podávaním hydrochlorotiazidu. Na rozdiel od spironolaktónu sa nevyskytuje gynekomastia, impotencia a poruchy menštruačného cyklu [1,2,4,19,26–28].

EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) [28] bola prvá veľká prospektívna, dvojito slepá štúdia, ktorá hodnotila efektívnosť a bezpečnosť eplerenónu u 6 642 pa­cientov so srdcovým zlyhávaním po akútnom infarkte myokardu (EF ĽK ≤ 40 %; medián EF ĽK 33 %). Eplerenón v dávke 25 mg sa začal podávať 3.–14. deň po začiatku IM (priemerne 7. deň) s možnosťou zvýšenia dávky na 50 mg po 4 týždňoch od randomizácie (priemerná dosiahnutá dávka bola 46 mg denne). Pacienti inak užívali štandardne odporúčanú liečbu ACEI, BB, aspirín a diuretiká. Počas sledovaného obdobia 16 mesiacov došlo k signifikantnej redukcii relatívneho rizika celkovej mortality o 15 % a k signifikantnej redukcii relatívneho rizika kombinovaného endpointu kardiovaskulárnej mortality a hospitalizácie z kardiovaskulárnej príčiny o 13 %. Zo sekundárnych cieľových ukazovateľov sa samotná kardiovaskulárna mortalita znížila o 17 %, náhla srdcová smrť sa znížila o 21 % a hospitalizácia pre zlyhávanie srdca sa znížila o 23 % [28].

Aj keď benefit z redukcie morbidity a mortality v štúdii EPHESUS [28] bol približne polovičný v porovnaní so štúdiou RALES [24], treba poukázať na výrazné odlišnosti najmä základných charakteristík súborov chorých a rozdielnu sprievodnú liečbu zlyhávania srdca. Z tohto pohľadu ukázala štúdia EPHESUS významnú efektívnosť eplerenónu v záchrane ohrozených ľudských životov. V ďalšej súčasti EPHESUS sa zistilo, že eplerenón znižuje sérové biomarkery tvorby kolagénu [29]. Iná podštúdia EPHESUS ukázala, že redukcia mortality pri liečbe eplerenónom nezávisí od jeho diuretického a kálium šetriaceho účinku [30].

EMPHASIS-HF je štúdia, ktorej výsledky boli prednesené na kongrese American Heart Association v Chicagu v novembri roku 2010, súčasne zverejnené v on-line verzii časopisu N Engl J Med a začiatkom roku 2011 aj v jeho printovej verzii [31]. Primárnym kombinovaným endpointom bola kardiovaskulárna mortalita a hospitalizácia pre srdcové zlyhávanie pri liečbe eplerenónom. V štúdii bolo 2 737 pacientov starších než 55 rokov, so systolickým srdcovým zlyhávaním miernejšieho II. stupňa (NYHA), s EF ĽK ≤ 30 % alebo EF ĽK > 30–35 % za predpokladu trvania QRS komplexu > 130 ms na EKG. Randomizácia sa uskutočnila počas 6 mesiacov po hospitalizácii pre kardiovaskulárnu príčinu. Ak pacienti neboli hospitalizovaní v posledných 6 mesiacoch pre kardiovaskulárnu príčinu, mohli byť tiež zaradení do štúdie, ak plazmatická koncentrácia nátriuretického peptidu B (BNP) bola ≥ 250 pg/ml alebo ak jeho N-terminálny fragment (NT-proBNP) bol ≥ 500 pg/ml u mužov a ≥ 750 pg/ml u žien. Vylučovacie kritériá: zlyhávanie srdca III. a IV. štádia (NYHA), kaliémia > 5,0 mmol/l, kalkulovaná glomerulová filtrácia (GF) < 30 ml/min/1,73 m², potreba podávania kálium šetriaceho diuretika. Liečba sa začala dávkou 25 mg eplerenónu a po 4 týždňoch sa zvýšila na 50 mg denne. U pacientov s kalkulovanou GF 30–49 ml/min/1,73 m² a kaliémiou nie vyššou ako 5,0 mmol/l sa liečba začala dávkou 25 mg obdeň a potom sa zvýšila na 25 mg denne. Táto liečba sa pridala k predchádzajúcej liečbe. Kon­troly sa vykonávali každé 4 mesiace. Ak sa kaliémia zvýšila na 5,5–5,9 mmol/l, dávka eplerenónu sa znížila. Pri kaliémii ≥ 6,0 mmol/l sa liečba prerušila. Pri druhej analýze výsledkov nezávislá Data Safety Monitoring Committee prerušila štúdiu pre významný rozdiel medzi eplerenónovou a placebovou skupinou. Medián sledovania tak bol 21 mesiacov [31].

Hlavné výsledky štúdie EMPHASIS--HF [31]: redukcia primárneho endpointu (kardiovaskulárnej mortality//hospitalizácie pre srdcové zlyhávanie) o 37 %; redukcia celkovej mortality o 24 %; redukcia kardiovaskulárnej mortality tiež o 24 %; hospitalizácia z akejkoľvek príčiny sa znížila o 22 %; hospitalizácia pre srdcové zlyhávanie sa znížila o 39 %. Výskyt náhlej srdcovej smrti sa v eplerenónovej skupine znížil o 23 %, rozdiel však nebol významný. Hlavným nežiaducim účinkom bola hyperkaliémia, definovaná hodnotou > 5,5 mmol/l. Vyskytovala sa u 11,8 % pacientov v eplerenónovej vs 7,2 % pacientov v placebovej skupine. Výskyt hypokaliémie < 4,0 mmol/l a < 3,5 mmol/l bol naopak významne nižší v eplerenónovej vs placebovej skupine.

PEARL-HF je multicentrická, dvojito slepá, placebom kontrolovaná štúdia nového rezínu (RLY5016) u pacientov so súčasným chronickým srdcovým zlyhávaním a chronickou obličkovou chorobou 3.–4. štádia, liečených ACEI a spironolaktónom [32]. RLY5016 je neresorbovateľný, kálium absorbujúci polymér v hrubom čreve. Podával sa v dávke 35 g 55 pacientom, placebo 49 pacientom v trvaní 4 týždne. Primárnym cieľovým ukazovateľom bol výskyt hyperkaliémie, ktorá bola v liečenej skupine menej častá. Rovnako menej časté boli gastrointestinálne prejavy (vomitus, flatulencia, hnačky, obstipácia).

Diskusia

Výsledky kontrolovaných štúdií antagonistov aldosterónu [24,25,28–32] mali v lekárskej verejnosti veľkú odozvu, vrátane komentárov a štúdií [1,2,4–6,14–16,23,33,34] a niektoré boli inkorporované aj do medzinárodných a národných odporúčaní pre manažment chronického srdcového zlyhávania [19–21]. Bohužiaľ, väčšinou sa komentujú a opakujú konkrétne výsledky, bez širších súvislostí. Funkčno-štruktúrne kardioprotektívne účinky antagonistov aldosterónu sú spôsobené jednak priamymi (nonvaskulárnymi) mechanizmami, jednak vaskuloprotektívnymi (angioprotektívnymi) mechanizmami. Angioprotektívne vlastnosti antagonistov aldosterónu sa týkajú všetkých 3 vrstiev artérií, predovšetkým endotelu (normalizácia či redukcia endotelovej dysfunkcie) a v tunica media i adventícia (anti­proliferatívny, antifibrotický účinok), ale aj v perivaskulárnych priestoroch. Angioprotektívne vlastnosti sa netýkajú len koronárnych artérií srdca, ale aj artérií iných orgánov (multiorgánovovaskulárne protektívne účinky antagonistov aldosterónu). V budúcnosti by bolo potrebné získať detailnejšie informácie, či angioprotektívne mechanizmy sú aj na úrovni arteriol, kapilár, venúl, vén, prípadne aj lymfových ciev, aj keď je to pravdepodobné. Je nevyhnutné, aby do kontrolovaných štúdií boli zaradení iba pacienti s presne definovanými kritériami komplexnej klinicko-etiologicko-anatomicko-patofyziologickej diagnózy [35]. V klinickej praxi je to v súčasnosti štandardné vo viacerých špecializovaných odboroch internej medicíny, vrátane samotnej internej medicíny [36].

Podľa editoriálu Armstronga [23] je redukcia primárneho kombinovaného endpointu (kardiovaskulárnej mortality/hospitalizácie pre srdcové zlyhávanie) o 37 % v štúdii EMPHASIS-HF [31], pri liečbe systolického srdcového zlyhávania miernejšieho II. stupňa (NYHA) eplerenónom, prekvapivo veľká. Pripomína však, že až polovica pacientov bola predtým už hospitalizovaná pre srdcové zlyhávanie; 62 % pacientov malo v anamnéze prekonaný infarkt myokardu; pomerne často sa vyskytovala artériová hypertenzia, diabetes mellitus a fibrilácia predsiení; štvrtina súboru pacientov mala blok ľavého Tawarovho ra­mienka; priemerné trvanie QRS komplexu 122 ms; priemerná EF ĽK bola iba 26 %. Takže bol to súbor s vysokým rizikom. Účinok eplerenónu v štúdii EMPHASIS-HF sa javí ako „class effect“, pretože zreteľne pripomína účinok spironolaktónu pri ťažších formách srdcového zlyhávania v štúdii RALES [23]. V budúcnosti by sa mali uskutočniť kontrolované štúdie pri dia­stolickom srdcovom zlyhávaní, pri akútnom zlyhaní srdca a pri iných chorobných stavoch [37–47].

Indikácie, kontraindikácie a dávkovanie antagonistov aldosterónu

Indikácie: Chronické srdcové zlyhávanie II., III., IV. štádia (NYHA) alebo pri infarkte myokardu s dysfunkciou ľavej komory [1–36]; artério­­vá hypertenzia v kombinácii s inými antihypertenzívami [40–45]; fibrilácia predsiení (FP) – liečba modifikujúca substrát („upstream“) – chorôb vedúcich k FP, resp. sprevádzajúcich FP [46,47]; liečba hypokaliémie, ak pacient nemôže užívať inú liečbu; prevencia hypokaliémie; edémové stavy, najmä pri cirhóze pečene a nefrotickom syndróme [13,37,39]; ascites pri malígnom tumore [2]; primárny hyperaldosteronizmus (dia­gnóza a liečba); sekundárny hyperaldosteronizmus [2,22,37].

Kontraindikácie: Východisková kaliémia ≥ 5,0 mmol/l; kreatininémia ≥ ≥ 250 µmol/l. Kaliémiu a kreatininémiu je treba vyšetriť nielen pred začatím liečby, ale ju kontrolovať počas celého priebehu liečby, najprv denne, potom týždenne, neskoršie v mesačných intervaloch [32]. „Dôraz“: nutnosť monitorovania kaliémie a kreatininémie pri liečbe antagonistami aldosterónu sa prirovnáva k nutnosti monitorovania INR pri tromboprofylaxii warfarínom. Kontraindikáciou je aj gravidita, laktácia, Addisonova choroba.

Dávkovanie: Začíname dennou dávkou 12,5–25 mg spironolaktónu alebo 25 mg eplerenónu. U pacientov s vyšším rizikom hyperkaliémie (mierne renálne zlyhávanie; diabetes mellitus; starší pacienti) začíname dávkou 12,5 mg spironolaktónu alebo 25 mg eplerenónu obdeň [2,37,38,43]. Ak je počas liečby kaliémia 5,0–5,5 mmol/l, znížime dávku spironolaktónu (eplerenónu) o polovicu. Ak je počas liečby kaliémia > 5,5 mmol/l, liečbu spironolaktónom (eplerenónom) prerušíme. Zatiaľ nie je celkom jasné, ako často sa hyperkaliémia vyskytuje u pacientov liečených len tiazidovými diuretikami namiesto kľučkových diuretík. Ak po 4 týždňoch pretrvávajú prejavy srdcového zlyhávania a kaliémia je normálna, zvýšime dávku spironolaktónu (eplerenónu) na 50 mg [19–37].

Záver

Aldosterón sa významnou mierou zúčastňuje v patogenéze chronického srdcového zlyhávania a ďalších kardiovaskulárnych chorôb, ako aj iných interných chorobných stavov. Antagonisty aldosterónu majú nenahraditeľnú úlohu v kauzálnej (etiopatogenetickej) liečbe chronického srdcového zlyhávania II., III. a IV. štádia (NYHA) alebo pri akútnom infarkte myokardu s dysfunkciou ľavej komory, pri ktorej znižujú morbiditu i mortalitu. Antagonisty aldosterónu majú významné funkčno-štruktúrne kardioprotektívne a angioprotektívne účinky. Napriek tomu, že ich efektívnosť dokázali viaceré kontrolované štúdie, v klinickej praxi sa často na antagonisty aldosterónu neprávom zabúda [2]. Pri starostlivom monitorovaní kaliémie a kreatininémie je táto liečba bezpečná a jej nepoužitie v indikovaných prípadoch, by sa malo považovať za odbornú lekársku chybu.

doc. MUDr. Peter Gavorník, PhD., mim. prof.

www.fmed.uniba.sk

e-mail: peter.gavornik@sm.unb.sk

Doručeno do redakce: 3. 4. 2012