Solit nebo nesolit při ledvinových chorobách? Ne více než quantum satis!

Súhrn

Příjem soli v bývalém Československu dvojnásobně převyšuje doporučovaných 5 g/24 hod, což odpovídá 85 mmol/24 hod natria v moči. Úroveň krevního tlaku v populaci přímo koreluje s množstvím natria vyloučeného do moči/24 hod a omezení příjmu soli sníží krevní tlak u části hypertoniků. S příjmem soli v populaci také přímo koreluje albuminurie. Omezení soli v dietě u pacientů s onemocněním ledvin proteinurii sníží a naopak při zvýšeném příjmu proteinurie stoupá. Pozitivní vliv sníženého příjmu soli na postup renální nedostatečnosti byl potvrzen řadou experimentálních studií, u člověka však dosud nebyl tento efekt jednoznačně potvrzen randomizovanými studiemi. Vysoký příjem soli prohlubuje metabolickou acidózu u pacientů s renální insuficiencí. Sůl poškozuje ledviny jednak mechanizmem vyššího systémového krevního tlaku a zvýšeného tlaku uvnitř glomerulárních kapilár, jednak přímým poškozením tkáně, zejména cév, zprostředkovaným vyšší koncentrací natria. Názory na vztah mezi příjmem natria a objemem extracelulární tekutiny bude třeba upřesnit ve světle nových poznatků o osmoticky neaktivním natriu. Osvětová činnost a medicínské uplatnění nových znalostí o škodlivosti nadměrného příjmu soli při léčbě ledvinových chorob i v jiných oblastech lékařství je velmi žádoucí.

Klíčová slova:
sůl – natrium – nefropatie – progrese – acidobazická rovnováha

Historické poznámky

Kuchyňská sůl, chlorid sodný (NaCl, Mr 58,443), jako součást potravy, provází život člověka po dlouhá tisíciletí. Slané, spolu se sladkým, hořkým a kyselým patří mezi základní chuťové vjemy a sůl jako produkt je známa člověku již více než 8 000 let. Sehrála významnou roli v historii lidstva nejen z hlediska vývojového, ale i společenského. Byla součástí darů v egyptských hrobkách, činila část odměny vojákům armád (odtud „salary“) a často se cituje i to, že snaha o zrušení tzv. solné daně byla jedním z motivů vzpoury Indů proti anglické nadvládě, která začala jako tzv. Dandy March pod vedením Mahátma Gandího (12. 3. 1930).

Denní příjem

Z hlediska biologického je pozoruhodné, jak spolu s fylogenezí člověka narůstá spotřeba soli v potravě. Naši předkové, kteří se živili sběrem (asi před 10⁷ roky) požívali jen zlomek gramu za den, spotřeba poněkud stoupla (asi na 1 g), když se živili lovem (asi před 10⁶ roky) a významně vzrostla poté, co byly objeveny konzervační schopnosti soli (již ve starověkém Egyptě). Další vzestup příjmu nastal v posledních desetiletích v souvislosti se zvýšenou konzumací průmyslově vyráběných potravin, kdy se bez ohledu na poznatky o škodlivosti nadměrného příjmu soli využívá jejích konzervačních vlastností k prodloužení trvanlivosti výrobků, což nepochybně a zřejmě významně zvyšuje výskyt srdečních a jiných onemocnění.

V našich podmínkách činí příjem soli asi 2násobek doporučeného množství, tedy 10–12 g/den. Jelikož 1 g soli obsahuje 17,1 mmol natria a 17,1 mmol chloru, odpovídá to 3,9 g natria a 6,1 g chloru. Je-li člověk při tomto příjmu v iontové a vodní rovnováze, vyloučí do moči 170 (až 200) mmol natria za 24 hod. Jelikož se naprostá většina natria vylučuje močí, odpovídá, za předpokladu rovnovážné bilance, vyloučené množství dennímu příjmu a většina bilančních studií o soli je založena na tomto principu.

Je nepochybné, že člověk přijímá v potravě více soli, než potřebuje [1]. Fyzio­logická potřeba je 10–20 mmol/24 hod, v mnoha částech světa však denní příjem překračuje 200 mmol/24 hod. Nadměrné množství soli požívají i děti a podle jedné studie činil příjem natria u dětí starších 5 let více než 100 mmol/24 hod a stoupal s věkem [1]. Minimální doporučené množství soli pro děti do 1 roku života je 0,6 g/24 hod a pro 2–6leté 0,8 g/24 hod. Existuje shoda v tom, že doporučené množství soli v potravě u zdravého dospělého člověka by mělo být 5–6 g/den, což odpovídá 85–92 mmol natria [2].

Natrium a extracelulární tekutina

Klasické nazírání na vztah mezi koncentrací natria a objemem extracelulární tekutiny (ECT) je založeno na představě, že objem ECT je determinován množstvím natria přítomného v ECT, tedy že akumulace natria vede nevyhnutelně ke zvětšení objemu ECT. Důsledkem je mj. vzestup minutového srdečního výdeje a vzestup krevního tlaku. Podle Guytonovy teorie („pressure-natriuresis theory“) [3] je dalším krokem zvýšená natriuréza, čímž se postupně znormalizuje objem ECT a také krevní tlak. Je-li tato rovnováha porušena, fixuje se vazokonstrikce, potřebná k vzestupu natriurézy, a rozvíjí se hypertenze. Novější studie však ukázaly, že akumulace natria v organizmu není nutně spojena se zvýšením objemu ECT [4]. Zjistilo se totiž, že rezervoár osmoticky neaktivního natria je lokalizován zejména v podkoží, kde proteoglykany a glykosaminoglykany jsou schopny vázat natrium a tím anulovat jeho osmotickou aktivitu. Toto osmoticky neaktivní natrium umožňuje organizmu reagovat na změny jeho přísunu tím, že při zvýšeném příjmu se sem ukládá a při nedostatečném příjmu se odtud uvolňuje, aniž se mění objem ECT [5–8]. To se jeví jako užitečný mechanizmus umožňující zvládnout neadekvátní nálož soli, která je nám předkládána zejména v průmyslově vyráběných potravinách. Zdá se ovšem, že kapacita tohoto zásobníku osmoticky neaktivního natria může být překročena a rozvíjí se reakce, které vedou k regresivním změnám v podkoží a jiných tkáních a v konečném výsledku ke sklerotizaci tkáně. Alespoň jednou z příčin těchto změn je novotvorba lymfatických cév a influx leukocytů s následnou tvorbou zánětotvorných látek, jako např. VEGF C (vascular endothelial growth factor C). Obdobný proces se může rozvinout i v ledvinách či v myokardu.

Vylučování natria ledvinami

Při normální glomerulární filtraci (2 ml/s) a sérové hladině natria 140 mmol/l se každou vteřinu odfiltrují do primární moči 3 mmol natria, tj. asi 25 000 mmol/24 hod. Toto množství odpovídá asi 1,5 kg soli (roční spotřeba soli je asi 4 kg). Denní množství požité soli činí asi 10 g/den (170 mmol/den). Za předpokladu rovnovážného stavu mezi příjmem a výdejem se celé odfiltrované množství, s výjimkou množství přijatého v potravě (170 mmol/24 hod), v tubulech vstřebá. Frakční exkrece natria je tedy při normální glomerulární filtraci méně než 1 %. Z odfiltrovaného množství se 60 % resorbuje v proximálním tubulu, 30 % v ascendentním raménku Henleovy kličky, 7 % v distálním stočeném kanálku a 2–3 % ve sběrném kanálku. Vyloučí se tedy méně než 1 %. Navzdory tomu, že se v distálním tubulu resorbuje poměrně malý podíl z odfiltrovaného množství natria, je tato část nefronu rozhodující pro regulaci jeho metabolizmu.

Sůl a acidobazická rovnováha

Experimentálně bylo zjištěno, že u potkanů s redukovaným parenchymem ledvin a progredující renální insufi­ciencí je nižší příjem soli spojen se zvýšenou hladinou sérového bikarbonátu [9]. Vysvětlení je zřejmé z obr. 1. Přidáme-li do ECT fyziologický roztok, nezmění to elektroneutralitu, ale koncentrace HCO₃^– poklesne. Je to tím, že se zvětšil objem ECT, a proto se HCO₃^– (i další ionty) „naředil“. K podobné změně dochází po požití soli. V tomto případě se vstřebá Na⁺ a Cl^– v poměru 1 : 1, stoupne osmolalita ECT a z intracelulární tekutiny (ICT) se do ECT přesouvá voda až do té doby, než se osmolality obou kompartmentů vyrovnají. Opět tedy poklesne koncentrace HCO₃^– a vnitřní prostředí se okyselí. Roztok soli je tudíž z hlediska ECT kyselý a p.o. přísun soli či infuze fyzio­logického anebo jinak koncentrovaného roztoku soli vnitřní prostředí acidifikuje (obr. 1). Schematicky např. po přidání 20 mmol soli na litr ECT s normální koncentrací Na⁺ a Cl^– (tedy 140, resp. 100 mmol/l) by stoupla koncentrace Na⁺ na 160 mmol/l a koncentrace Cl^– na 120 mmol/l, tedy poměr Na⁺ : Cl^– by byl 1,6 : 1,2 a nikoli fyziologických 1,4 : 1 (bude to ovšem spojeno s přesunem vody mezi ECT do ICT). Aby bylo dosaženo fyziologického stavu, tj. poměru 1,4 : 1, musí ledviny zvýšit vylučování Cl^–, což musí být spojeno s vyššími nároky na acidifikaci moči, především na syntézu amoniaku. Pokud nálož chloridového aniontu překročí acidifikační schopnost ledvin, což nastane např. při snížené funkci ledvin, rozvine či prohloubí se metabolická hyperchloremická acidóza. Aby bylo dosaženo „fyziologického“ poměru mezi příjmem Na⁺ : Cl^– v dietě, bylo by třeba ke každému 1 g NaCl přidat 0,6 g NaHCO₃. Takto lze pochopit doporučení známá už v době Thomase Addise, tedy „solit“ NaCl : NaHCO₃ v poměru 0,65 : 0,35, tedy používat „sůl“ složenou ze 2/3 NaCl a z 1/3 NaHCO₃ (případně jinou natriovou sůl s metabolizovatelným aniontem). Tato strategie se běžně používá ke korekci metabolické acidózy u pacientů se selháním ledvin. Také v experimentu u krys s progredující renální insufi­ciencí bylo prokázáno, že restrikce soli příznivě ovlivnila hladinu bikarbonátu [9,10].

Sůl a krevní tlak

Úroveň krevního tlaku, stejně jako proteinurie, koreluje s rychlostí poklesu ledvinové funkce, a proto je korekce hypertenze základním léčebným opatřením u ledvinových chorob. Je dobře známo, že u člověka příjem soli pozitivně koreluje se systémovým krevním tlakem [11,38] a že při sníženém příjmu soli se krevní tlak u pacientů s esenciální a renoparenchymatózní hypertenzí a u léčených náhradou funkce ledvin sníží [12,13]. Analýza 4 souhrnných prací a 2 randomizovaných kontrolních studií ukázala, že snížení příjmu soli až po dobu 12 měsíců bylo spojeno s poklesem TK o 3,6–8,0/1,9–2,8 mm Hg [12]. Ve studii INTERSALT byla nalezena pozitivní korelace mezi UV_Na+/24 hod a systolickým TK, dále mezi poměrem UV_Na+/UV_K+/24 hod a systolickým TK a inverzní korelace mezi UV_K+/24 hod a systolickým TK. Tyto korelace s dia­stolickým TK byly méně významné [11]. Tím bylo doloženo, že ve vztahu k úrovni TK je důležitý nejen příjem natria v potravě, ale také poměr mezi příjmem natria a kalia [14]. Přímý vztah mezi příjmem soli a krevním tlakem platí i u dětí, a to i v dlouhodobé perspektivě. Děti, které měly v prvních 6 měsících života omezený příjem soli, měly po dalších 15 letech krevní tlak o 6,6/2,2 mm Hg nižší než ty s běžnou dietou [15]. Také u dětí se při sníženém příjmu jak systolický, tak diastolický krevní tlak snížily [16,17].

Biologické účinky soli na krevním tlaku nezávislé

Je známo, že vysoký příjem soli zvyšuje fyziologické působení angiotenzinu II a aldosteronu na neepitelové tkáně, jako jsou srdce a cévy [18–20]. Naopak, účinek blokády RAAS je vysokým příjmem soli tlumen. To má význam z hlediska výše intraglomerulární hypertenze, hyperfiltrace a filtrační frakce a jejich medikamentózního ovlivnění v klinice [21,22]. Poznatky o vlivu soli na aktivitu RAAS mohou být jedním z vysvětlení, proč byl nezávisle na úrovni TK popsán vztah mezi příjmem soli a mortalitou na centrální mozkovou příhodu, hypertrofií levé komory srdeční a naopak ústup hypertrofie levé komory při sníženém příjmu soli [23]. Potlačení účinku blokády RAAS solí je důležité i z nefrologického hlediska, protože tyto léky kromě TK snižují i proteinurii. Se zvýšeným příjmem soli se také aktivuje gen pro TGFβ a snižuje se tvorba NO v cévách s následným ovlivněním plasticity a funkce cév [24]. Kromě toho sůl v důsledku zvýšení ECT zvyšuje tvorbu tzv. endogenních kardiotonických steroidů, které inhibují Na⁺-K⁺-ATPázu a mají inotropní účinek. Dále se také aktivují buněčné signální systémy s řadou nežádoucích účinků zprostředkovaných jak zvýšeným TK, tak na tlaku nezávislými účinky. Výsledkem jsou nežádoucí změny funkce cév i celých orgánů [25]. Vysoké natrium též zvyšuje produkci ADMA a tvorbu reaktivních radikálů kyslíku přímým ovlivněním NADPH oxidázy [26].

Sůl a proteinurie

Proteinurie je jedním ze základních indikátorů aktivity a progrese ledvinových chorob. Již její nejnižší stupeň, tedy mikroalbuminurie (30–300 mg/24 hod), znamená poškození ledvin diabetem i jinými chorobami. V pozdějším průběhu mikroalbuminurie přechází do zjevné proteinurie (> 0,3 g/24 hod), jejíž výše koreluje s rychlostí progrese a jejíž snížení je jedním z hlavních cílů symptomatické léčby chorob ledvin (např. inhibitory ACE). Nabízí se proto otázka, jak příjem soli ovlivňuje proteinurii. Výsledky většiny studií a jejich metaanalýzy se shodují v názoru, že snížení příjmu soli je spojeno s poklesem proteinurie a naopak [21,22,27–32]. U pacientů s proteinurií větší než 3 g/24 hod a glomerulární filtrací vyšší než 30 ml/min činil příjem soli postupně 50, 200 a opět 50 mmol/24 hod (což odpovídá 3 a 12 g soli/24 hod) při současné léčbě lizinoprilem. Proteinurie při dietě s nižším příjmem soli poklesla [28]. Při stejném omezení soli a současném podávání diltiazemu mikroalbuminurie poklesla také [27]. Snížení proteinurie po omezení soli individuálně kolísá a je závislé na reakci krevního tlaku na příjem soli. U hypertoniků reagujících poklesem krevního tlaku na snížený příjem soli, ale nikoli u rezistentních na sůl, se po zvýšení příjmu Na⁺ ze 100 na 200 mmol/den proteinurie zvýšila [33]. Také u diabetiků 2. typu, kteří reagovali úrovní krevního tlaku na příjem soli, se (mikro)albuminurie při redukci soli snížila [34,35]. Reakce albuminurie na příjem soli závisí také na stupni obezity. V populaci koreluje albuminurie s UV_Na+ a je tím vyšší, čím je vyšší BMI [36]. Je také rizikovým faktorem pro budoucí rozvoj renální insuficience [37].

Sůl a funkce ledvin

Vliv příjmu soli na dlouhodobý vývoj ledvinové funkce zatím není přesvědčivě doložen [30] navzdory řadě experimentálních i klinických studií, které tento názor podporují [22,23,29,38–42]. Jedním z důvodů je rozdílná a často nízká kvalita publikovaných studií. Rychlost úbytku funkce u chronických ledvinových chorob lze graficky vyjádřit vztahem převrácené hodnoty kreatininu proti času. Bez ohledu na typ postižení ledvin je tento vztah li­neární. U pacientů s glomerulonefritidou a diabetickou nefropatií se při sníženém příjmu soli sklon této přímky zmírnil. Zároveň byl prokázán vztah mezi množstvím vyloučeného natria do moči a výší proteinurie. Tyto závislosti však nebyly prokázány u pacientů s nefrosklerózou [29]. Rozvoj selhání ledvin podle studie REIN (Ramipril Efficacy in Nephropathy) kvantitativně závisel na množství natria vyloučeného do moči. Z 500 pacientů s chronickou nefropatií, sledovaných více než 4,25 roků a léčených Ramiprilem 5 mg/den, jich 92 dospělo do terminálního selhání ledvin. Ve skupinách s odpadem natria do moči méně než 100, 100–200 a více než 200 mmol/24 hod byla incidence rozvoje chronického selhání ledvin 6,1, 7,9 a 18,2 případů na 100 pacientských roků (p < 0,001) [20].

Zpomalení rozvoje renálního selhání při sníženém příjmu soli však přesvědčivě dokazují studie u různých typů experimentálně vyvolaného postižení ledvin (adriamycinová nefropatie, redukce parenchymu ledvin). Sami jsme ukázali, že restrikce příjmu soli zpomalila rozvoj ablační nefropatie u potkanů s 5/6 nefrektomií (obr. 2). Potkani s omezeným příjmem soli měli nižší krevní tlak, nižší kreatinin, menší hypertrofii reziduálního parenchymu ledvin a morfometricky nižší stupeň glomerulární sklerózy [43].

Sůl a dialýza

Restrikce příjmu soli je významným ­dietetickým opatřením také u dialyzovaných pacientů [44]. Již v roce 1962 byl zaveden koncept tzv. „suché váhy“, formulovaný Scribnerem, který ukázal, že snížený příjem soli v dietě či nižší koncentrace v dialyzačním roztoku snižuje krevní tlak. Mezidialyzační přírůstky váhy jsou také rizikovým faktorem mortality u těchto pacientů [45]. Ukázalo se rovněž, že snížení soli na 5 g/24 hod u hypertoniků léčených dialýzou vedlo ke snížení krevního tlaku po několika měsících natolik, že bylo možno vynechat antihypertenzní léky [46]. Tento tzv. „lag phenomenon“ je vysvětlován postupným poklesem celkové periferní rezistence, která je v období hypertenze zvýšena v důsledku zánětu, zprostředkovaného zvýšenou aktivitou MAPK (mitogen activated protein kinase) a asymetrického dimetylargininu (ADMA). Původním stimulem může být vysoká koncentrace osmoticky neaktivního natria [26,47].

Závěr

Je až překvapivé, jak málo pozornosti je ve studiích věnovaných ovlivnění progrese chronické renální insufi­cience zaměřeno na vliv soli. Přitom se stále množí doklady o tom, že zvýšený příjem soli negativně ovlivňuje funkci ledvin, srdce a také životní prognózu. Významnou roli v tomto ohledu hraje zvýšený krevní tlak a výše proteinurie, ale též mechanizmy na krevním tlaku a na RASS nezávislé. Osvětová činnost a uplatnění nových znalostí o škodlivosti nadměrného příjmu soli při léčbě ledvinových chorob a v jiných oblastech lékařství je velmi žádoucí, i když v masovém měřítku těžko uskutečnitelná.

Poděkování

Práce byla podpořena granty IGA NT 11081, VZ MSM 0021620819, VEGA 1/0715/11 a projektem MZ 00064208.

prof. MUDr. Karel Matoušovic, DrSc.

www.fnmotol.cz

e-mail: kmatousovic@hotmail.com

Doručeno do redakce: 22. 5. 2012