Zánětlivá reakce a význam C‑ reaktivního proteinu u pacientů s akutním koronárním syndromem

Souhrn

V průběhu akutního koronárního syndromu (AKS) dochází k rozvoji zánětlivé reakce. Zánět hraje významnou roli v patofyziologii aterosklerózy a při vzniku nestabilního aterosklerotického plátu. Po ischemickém inzultu myokardu dochází k zesílení lokální i celkové zánětlivé reakce, v ischemickém myokardu je zvýšená exprese prozánětlivých cytokinů, především interleukinu-6, který stimulací hepatocytů vede ke zvýšené produkci C‑ reaktivního proteinu (CRP). CRP aktivuje klasickou cestou komplement a podílí se na lýze a odstranění poškozených kardiomyocytů. Zatímco ve zdravé populaci se hladina CRP pohybuje od 1,2 do 2,0 mg/ l, u pacientů s AKS hodnoty CRP výrazně narůstají s maximem hodnot 2.– 4. den od vzniku infarktu myokardu. Maximální hodnoty u pacientů se STEMI léčených konzervativně se pohybovaly v rozmezí 20– 250 mg/ l, u pacientů se STEMI přední stěny léčených primární PCI byl dokumentován medián vrcholové hodnoty CRP 79 mg/ l. Podle doporučených postupů ESC je hodnocení CRP vhodné k časné rizikové stratifikaci pacientů s AKS. U pacientů s NSTEMI jsou vstupní hodnoty CRP > 10 mg/ l spojeny s vyšší dlouhodobou mortalitou. U pacientů se STEMI léčenými primární PCI maximální hodnota CRP > 79 mg/ l předpovídala negativní remodelaci levé komory. Ve smíšené kohortě pacientů se STEMI/ NSTEMI léčenými převážně intervenčně vstupní hodnoty CRP > 22 mg/ l zvyšovaly prediktivní hodnotu GRACE risk skóre. Pokud však byla k predikci prognózy využita kromě GRACE skóre i hodnota troponinu a natriuretických peptidů, nepřinášela hodnota CRP informaci navíc. V klinické praxi může být interpretace hladin CRP u pacientů s AKS problematická z hlediska možné koincidující infekce. Řada pacientů v kardiogenním šoku nebo po kardiopulmonální resuscitaci (KPR) má známky systémové zánětlivé reakce a někdy je velmi obtížné rozhodnout, zda se jedná o infekci s nutností zahájení antibio­tické terapie. Ve skupině pacientů po KPR představuje hodnota CRP > 180 mg/ l velmi pravděpodobnou infekci, ale tato hodnota má malou senzitivitu k detekci infekce. U pacientů v kardiogenním šoku je k detekci infektu přínosnější prokalcitonin než CRP, přičemž běžné jsou hodnoty prokalcitoninu > 2 ng/ ml a hodnoty > 10 ng/ ml svědčí pro jednoznačnou infekci.

Klíčová slova:
C‑ reaktivní protein –  infarkt myokardu –  prognóza –  infekční komplikace

Úvod

Akutní koronární syndrom (AKS) je v současné době i přes moderní dia­gnostické a terapeutické postupy stále příčinou relativně vysoké morbidity a mortality. Podle českého registru akutních koronárních syndromů CZECH [1] představuje roční incidence AKS 3 248 pacientů na 1 000 000 obyvatel a celková hospitalizační mortalita pacientů přijatých pro AKS je 5,1 %. Podle typu koronárního syndromu dosahuje hospitalizační mortalita 0,9 % u pacientů s nestabilní anginou pectoris, 4,4 % u pacientů s non‑Q infarktem myokardu a až 10,0 % u pacientů s Q‑ infarktem myokardu. Zatímco u pacientů s nekomplikovaným průběhem STEMI, léčených primární PCI a bez srdečního selhání, je prognóza excelentní s hospitalizační mortalitou 0,2 %, s tíží srdečního selhání mortalita výrazně stoupá. Při mírném srdečním selhání (Killip II) představuje 3,2 %, při plicním edému 14,3 % a u pacientů v kardiogenním šoku až 64 % [2].

K rizikové stratifikaci pacientů s AKS byly vytvořeny klinické skórovací systémy, např. TIMI risk skóre nebo GRACE risk skóre. K dalšímu upřesnění rizika jsou využívány bio­chemické markery (bio­markery), v časné fázi AKS je to především troponin, natriuretické peptidy a C‑ reaktivní protein [3,4]. U vysoce rizikových pacientů je pak indikován časný invazivní přístup s intenzivní léčbou všech komplikací.

Akutní infarkt myokardu je komplexní syndrom, jehož nejčastější příčinou je ruptura aterosklerotického plátu koronární tepny. Vysoce protromboticky působícímu jádru aterosklerotického plátu jsou tak vystaveny cirkulující krevní destičky a koagulační proteiny, které se podílejí na tvorbě intrakoronárního trombu. Ruptuře předchází destabilizace aterosklerotického plátu, která je považována za částečně zánětlivý proces. Proto již v počáteční fázi AKS mohou být ve srovnání s pacienty se stabilní formou aterosklerózy zvýšené hladiny zánětlivých parametrů, ke kterým patří C‑ reaktivní protein (CRP), sérový amyloid A, myeloperoxidáza, interleukin‑6 (IL‑6) a další. K dalšímu rozvoji zánětlivé reakce pak dochází v průběhu akutního infarktu myokardu. Jak demonstrovala studie Shock trial, která hodnotila terapii u pacientů s akutním infarktem myokardu komplikovaným kardiogenním šokem [5], asi u 20 % těchto pacientů se rozvinula klinicky závažná zánětlivá reakce s febriliemi a leukocytózou, která budila podezření na sepsi. K rozvoji této těžké zánětlivé reakce došlo 4. den u pacientů s pozitivními hemokulturami a už 2. den u pacientů bez následně prokázaného infektu. Pacienti, u kterých došlo k rozvoji této těžké aseptické zánětlivé reakce, byli mladší a častěji podstoupili operační revaskularizaci CABG [6]. Tyto výsledky podporují teorii, že v ně­kte­rých případech může k rozvoji kardiogenního šoku přispět těžká zánětlivá reakce na podkladě ischemického inzultu, která vede ke snížení periferní vaskulární rezistence a podílí se tak na vzniku závažné hypotenze [7]. Z klinické praxe je známo, že u části pacientů s AKS dochází k různému vzestupu zánětlivých markerů, leukocytóze či febriliím, aniž by pacienti měli zjevné známky infekce. V případech, kdy je pacient po resuscitaci a/ nebo na invazivní umělé plicní ventilaci, je v počáteční fázi velmi obtížné rozhodnout, zda se jedná o aseptickou zánětlivou reakci či o infekci, která vyžaduje antibio­tickou léčbu.

Cílem této práce je popsat na základě publikovaných klinických studií rozvoj zánětlivé reakce u pacientů s AKS, zhodnotit význam C‑ reaktivního proteinu ve stanovování jejich prognózy a pokusit se na základě dosavadních prací zhodnotit, zda nám mohou běžně používané bio­markery zánětu pomoci v dia­gnostice infekčních komplikací u pacientů se SIRS (systemic inflammatory response syndrome) v rámci AKS.

Patofyziologie rozvoje zánětlivé reakce u AKS

V rozvoji a progresi AKS hrají zánětlivé mechanizmy klíčovou roli. Vztahují se k rozvíjející se ateroskleróze, kdy je celý proces iniciován aktivací, dysfunkcí a strukturálními změnami endotelu, které vedou k subendoteliální retenci lipidových komponent z plazmy. Lipidy jsou modifikovány kyslíkovými radikály a jinými enzymy, např. myelo­peroxidázou (MPO) a lipoxygenázou, což iniciuje zánětlivý proces. Aktivovaný endotel secernuje chemokiny (např. CCL2/ MCP‑ 1) a exprimuje adhezivní molekuly (např. E‑ selectin a VCAM‑1), které umožňují adhezi leukocytů, monocytů a aktivaci destiček. Aktivované destičky secernují další chemokiny (např. CCL5 a CXCL4) a dále zvyšují infiltraci tkáně zánětlivými buňkami. Monocyty, T‑lymfocyty a dendritické buňky (DC) jsou prvními zánětlivými buňkami, které aterosklerotická léze obsahuje. V intimě monocyty diferencují v makrofágy, které fagocytují modifikované lipidy. Monocyty se mohou diferencovat i v DC. Makrofágy i T‑lymfocyty produkují řadu aterogenních mediátorů včetně cytokinů a chemokinů. DC jsou za fyziologických okolností v arteriích přítomny, v procesu aterosklerózy jsou ale aktivně diferencovány. Aterogenní mediátory včetně zánětlivé reakce přispívají k nestabilitě a ruptuře aterosklerotického plátu [8] a mají vliv na hemostázu [9]. Po ischemickém inzultu myokardu dochází k zesílení lokální i celkové zánětlivé reakce, kdy byla dokumentována zvýšená genová exprese pro‑zánětlivých cytokinů v infarktovém ložisku [10]. Zejména se jedná o expresi interleukinu-6 (IL‑6), který má výrazný podíl na stimulaci produkce CRP a ostatních proteinů akutní fáze. Rovněž zvýšená aktivita sympatiku stimuluje imunitní reakci prostřednictvím zvýšených hladin IL‑6 u akutního infarktu myokardu [11].

K posouzení zánětlivé reakce u AKS lze z periferní krve stanovit celkový počet leukocytů, jejich podtypů a stupeň jejich aktivace, hladinu CRP, prokalcitoninu, sérového amyloidu SAA, hladinu fibrinogenu, cytokinů, jako jsou interleukiny IL‑1, IL‑6 a TNFα, hladinu adhezivních molekul, jako jsou sVCAM‑1, sICAM‑1, hladinu povrchových leukocytárních antigenů, jako je sCD40L, hladinu myeloperoxidázy (MPO), matrix‑ metaloproteináz (MMPs), fosfolipázy Lp‑ PLA2, plazmatického proteinu PAPP‑ A a v neposlední řadě i hladinu neopterinu, jak je popisováno v ně­kte­rých dostupných pracích [12].

C‑ reaktivní protein a jeho bio­logická role

CRP je protein akutní fáze, který patří do pentraxinové rodiny plazmatických proteinů. Nativní CRP sestává z 5 identických podjednotek o 206 aminokyselinách, které spolu tvoří symetrickou pentamerickou molekulu. CRP je z větší části tvořen hepatocyty. Byla však detekována tvorba CRP i v aterosklerotickém plátu cévní stěny, zejména makrofágy a buňkami hladké svaloviny plátu, spolu s proteiny komplementu [13]. To podporuje koncept endogenní aktivace komplementu v aterosklerotické lézi prostřednictvím CRP. Produkce CRP je řízena cirkulujícími zánětlivými cytokiny, zejména IL‑6 a TNFα. Tyto působky mohou mít původ v různých systémových zdrojích včetně tukové tkáně, a dále v buňkách aterosklerotických lézí a cévní stěny obecně. Hladina CRP stoupá za 6 hod a dosahuje vrcholu za 48 hod po akutním podnětu. Plazmatický poločas CRP je 18– 20 hod [14]. Přes původní domněnku, že CRP je pouhým ukazatelem vaskulárního zánětu, bylo prokázáno, že hraje aktivní roli v procesu aterogeneze. CRP stimuluje monocyty k uvolňování pro‑zánětlivých cytokinů, jako je IL‑1b, IL‑6 a TNFα, indukuje tvorbu monocytárního chemotaktického proteinu (MCP‑ 1) a expresi intracelulárních adhezivních molekul (ICAM‑1) a adhezivních molekul cévní stěny (VCAM‑1) endotelovými buňkami [15– 17]. Tím aktivuje buňky cévní stěny, stimuluje adhezi cirkulujících buněk k endotelu a ovlivňuje funkci koagulačních faktorů [13]. CRP prostřednictvím vazby na FcgRII receptor buněk dále stimuluje fagocytózu a podílí se na tvorbě pěnových buněk opsonizací LDL částic [18]. CRP aktivuje klasickou cestou komplement a tím se podílí na lýze a odstraňování poškozených myokardiálních buněk. U zemřelých pacientů po infarktu myokardu byla zjištěna v infarktové oblasti depozita CRP společně s depozity komplementu C3 a C4 [19]. Možnou aktivní rolí CRP cestou aktivace komplementu při infarktovém poškození myokardu se zabývali i Griseli et al [20]. Po aplikaci humánního CRP u králičího modelu infarktu myokardu došlo ke zvětšení infarktového ložiska o 40 % právě komplementem zprostředkovanou zánětlivou reakcí. Jiná experimentální práce na transgenních myších, které produkovaly humánní CRP, demonstrovala remodelaci a zhoršení funkce levé komory ve srovnání s kontrolami. Na této negativní reakci ve skupině myší s expresí humánního CRP se podílela zvýšená apoptóza a infiltrace makrofágy v hraniční zóně infarktového ložiska, zvýšená exprese chemotaktických molekul MCP‑ 1 a zvýšená aktivita matrix‑ metaloproteináz (MMP‑ 9), které vedly k destrukci extracelulární matrix a následnému zhoršenému hojení jizvy [21].

Dalším mechanizmem, který se může podílet na negativním vlivu CRP u pacientů s AKS, je nadprodukce oxidu dusnatého (NO). Při inkubaci CRP s kardiomyocyty došlo ke zvýšení produkce inducibilní NO‑ syntázy [22]. Zatímco fyziologické hladiny NO působí kardioprotektivně, vysoké koncentrace NO mají negativně inotropní a cytotoxický efekt na kardiomyocyty a podílejí se na vazodilataci, která může vést k rozvoji kardiogenního šoku [7].

Dia­gnostický a prognostický význam CRP u AKS

Fyziologická hladina CRP je ve „zdravé“ populaci velmi nízká. Ve studii MONICA se průměrné hodnoty CRP ve skupinách s narůstajícím věkem pohybovaly od 1,2 do 2 mg/ l [23], ve skupině stabilních pacientů po infarktu myokardu léčených statiny byl medián CRP 1,5– 2,1 mg/ l [24]. U pacientů s akutním infarktem myokardu dochází k rozvoji zánětlivé reakce za 4– 8 hod od vzniku AKS infiltrací infarktového ložiska neutrofily. Hodnota CRP narůstá a vrcholí přibližně za 50 hod, tj. 2.– 4. den od vzniku infarktu [25] a k normálním hodnotám se vrací v nekomplikovaných případech po 7 dnech [26]. V dobách, kdy byli pacienti s akutním infarktem myokardu s elevacemi ST (STEMI) léčeni konzervativně, se pohybovaly vrcholové hodnoty CRP v rozmezí 20– 250 mg/ l. U pacientů s akutním STEMI léčených trombolýzou, u kterých nedošlo k úspěšné reperfuzi, byly hodnoty CRP srovnatelné s hodnotami CRP u pacientů léčených konzervativně, zatímco úspěšná trombolýza vedla k výraznému snížení hodnoty CRP na asi 20 % oproti hodnotám u pacientů léčených konzervativně. Je zajímavé, že zatímco u konzervativně léčených pacientů a/ nebo u pacientů neúspěšně trombolyzovaných byla vysoká korelace mezi hodnotou CRP a velikostí infarktu (r = 0,6; p < 0,01), u pacientů po úspěšné trombolýze byly hodnoty CRP výrazně nižší, než by odpovídalo rozsahu infarktu hodnoceného plochou pod časovou křivkou CK‑ MB. Rozsah infarktu vysvětloval variaci CRP u pacientů bez zprůchodněné infarktové tepny v 35 %, u pacientů se zprůchodněnou tepnou to bylo pouze 9 % [27].

Rozložení peakových hodnot CRP hodnocených 3. den hospitalizace v neselektované skupině pacientů s AKS (STEMI/ NSTEMI/ NAP) dokumentuje graf 2.

U revaskularizovaných pacientů může suboptimální reperfuze myokardu na podkladě mikrovaskulární obstrukce vést k nedostatečné oxygenaci kardiomyocytů, stejně jako k akumulaci CRP a složek komplementu v infarktovém ložisku, s následným komplexním reperfuzním poškozením kardiomyocytů [28]. Prokázala to velmi pečlivě provedená studie u pacientů se STEMI léčených primární PCI (jednalo se o homogenní soubor pacientů s 1. infarktem, postižením 1 tepny a uzávěrem infarktové tepny před PCI), u kterých byla mikrovaskulární obstrukce hodnocena pomocí magnetické rezonance (MRI). Celkem 34 % pacientů mělo známky mikrovaskulární obstrukce přetrvávající i po jednom týdnu, což bylo provázeno 2násobnou hodnotu CRP ve srovnání s pacienty bez MRI známek mikrovaskulární obstrukce po jednom týdnu od PCI [29].

V práci Takahashi et al z roku 2003 byl ve skupině pacientů se STEMI přední stěny léčených primární PCI medián vrcholové hodnoty CRP 79 mg/ l (s rozmezím 16– 270 mg/ l), maxima dosahovaly hodnoty 2.– 4. den. Hodnoty CRP korelovaly s hodnotami IL‑6, ale vrcholová hodnota CRP nekorelovala s kumulativní ani vrcholovou hodnotou CK‑ MB. Tím bylo potvrzeno, že u revaskularizovaných pacientů s akutním infarktem myokardu není zánětlivá reakce těsně úměrná rozsahu ischemického postižení. Zároveň bylo prokázáno, že hodnota CRP, ale nikoli hodnota CK, korelovala s remodelací levé komory, hodnocené magnetickou rezonancí po 6 měsících [30]. Další práce, která u pacientů s prvním STEMI léčených primární PCI prokázala korelaci hodnot CRP s hodnotami IL‑6 (před PCI, 2. den i za týden po IM), zároveň demonstrovala korelaci CRP s hodnotou solubilního terminálního konce komplementu C5b‑ 9. I tato práce prokázala, že hodnoty CRP stanovené 2 dny po PCI korelovaly s remodelací levé komory [31]. Podobně v práci japonských autorů, kteří ve skupině 139 pacientů s 1. infarktem přední stěny léčených primární PCI hodnotili rozvoj remodelace levé komory, se ukázala vrcholová hodnota CRP jako nezávislý prediktor remodelace levé komory a peak CRP (25 ± 45 mg/ l) koreloval s objemy levé komory. Při terapii ACE‑inhibitory a beta‑blokátory byly vrcholové hodnoty CRP nižší [32]. Velmi vysoké vrcholové hodnoty CRP > 200 mg/ l byly u pacientů s Q infarktem nezávislým prediktorem ruptury volné stěny levé komory, rozvoje aneuryzmatu a jednoroční mortality [33].

Prognostický význam CRP u pacientů s AKS hodnotila celá řada prací, výběr nejvýznamnějších recentních studií je uveden v tab. 1. Je nutné poznamenat, že většina prací hodnotila CRP v době přijetí a nikoli vrcholové hodnoty CRP. Podle analýzy Scirica et al, provedené u 3 225 pacientů s AKS, byl zjištěn jasný prognostický význam hladiny CRP pro predikci krátkodobé a dlouhodobé mortality a srdečního selhání, pokud bylo stanovení CRP provedeno do 48 hod od vzniku bolestí. Ve skupině pacientů s CRP stanoveným po 48 hod od vzniku bolestí nebyla zjištěna žádná prognostická závislost [34].

Vstupní hodnoty CRP u pacientů s AKS mohou až 10násobně převyšovat hodnoty CRP u pacientů se známým stabilním onemocněním koronárních tepen nebo u pacientů bez známé ischemické choroby srdeční. Vstupní hodnoty CRP jsou výrazně vyšší u pacientů se STEMI (medián 17,8 mg/ l) ve srovnání s pacienty s NSTEMI (10,6 mg/ l) a nestabilní anginou pectoris (5,8 mg/ l) [34].

Zatímco prognostický význam CRP byl opakovaně prokázán ve studiích u pacientů s NSTEMI, ně­kte­ré studie u pacientů se STEMI jednoznačný prognostický význam CRP neprokázaly [35] (tab. 1). Příkladem je prospektivní multicentrická studie RISCA. Ta hodnotila CRP při přijetí, při propuštění a s odstupem 1 měsíce. Ve skupině pacientů s kombinovaným end‑pointem do 1 roku ve srovnání se skupinou pacientů bez end‑pointu byly sice hodnoty CRP při přijetí významně vyšší [19,5 ± 44,2 vs 13,6 ± 26,1 mg/ l, OR (95% CI) 1,2 (1,1– 1,4)], hraničně zvýšené po 1 měsíci (5,5 vs 4,9 mg/ l) a srovnatelné při propuštění. Po adjustaci na klinické prognostické parametry (věk, diabetes mellitus, srdeční selhání, glykemie a deprese ST na vstupním EKG) však žádná z hodnot CRP nepřinesla další prognostický význam [36].

Recentní analýzy významu CRP u pacientů s AKS léčených převážně intervenčně

Intervenční léčebný přístup významně zlepšil prognózu pacientů s AKS [37,38]. Prognostický význam CRP v rizikové stratifikaci demonstrovali Mueller et al na souboru 1 042 konsekutivních pacientů s NSTEMI léčených časně invazivním způsobem. CRP byl hodnocen při přijetí a všichni pacienti podstoupili časnou koronarografii se strategií revaskularizace do 24 hod od přijetí. Ve skupině pacientů s CRP < 10 mg/ l byla zjištěna nižší hospitalizační mortalita ve srovnání s pacienty s CRP > 10 mg/ l (1,0 % vs 3,7 %). Je zajímavé, že i v této kohortě pacientů léčených intervenčním přístupem bylo při dlouhodobém sledování přežívání i po 4 letech výrazně lepší ve skupině pacientů s nižší hodnotou CRP (92 % pro CRP < 3 mg/ l a 88 % pro CRP 3– 10 mg/ l) ve srovnání se skupinou pacientů se vstupní hodnotou CRP > 10 mg/ l (78 %) [39].

Další hodnotnou práci publikovali Schiele et al v roce 2010, kteří v rámci rizikové stratifikace pacientů s AKS hodnotili aditivní přínos CRP k rizikovému skórovacímu systému GRACE. Tento model vychází z věku, tepové frekvence, systolického krevního tlaku, hodnoty kreatininu, známek srdečního selhání, ST denivelací na EKG, oběhové zástavy před přijetím a pozitivity kardiospecifických markerů. Byla vyhodnocena 30denní mortalita celkem u 1 501 pacientů se STEMI/ NSTEMI/ NAP. Hodnocení CRP proběhlo při přijetí s výsledným mediánem CRP 6,4 mg/ l. Čtvrtina pacientů s nejvyšší hodnotou CRP > 22 mg/ l (medián CRP v této skupině byl 66 mg/ l) měla významně vyšší mortalitu ve srovnání s ostatními pacienty s nižším CRP (17,7 vs 4,9 %, p < 0,001). Podle multivariantního modelu byla zvýšená hodnota CRP významným nezávislým prediktorem 30denní mortality [OR (95% CI) 3,3 (1,8– 5,9)]. Mezi hodnotou GRACE skóre a hladinou CRP byla pouze slabá korelace a variabilita CRP byla vysvětlitelná hodnotou GRACE skóre pouze z 5 %. Hodnota CRP > 22 mg/ l významně zlepšovala předpovědní hodnotu mortality GRACE skóre a model s použitím CRP navíc k parametrům GRACE skóre adekvátně reklasifikoval 12 % pacientů [40].

Cut‑off hodnoty CRP

Pro stanovení cut‑off hodnoty je velmi důležitý časový údaj od vzniku infarktu myokardu k hodnocení (odběru) CRP. Změny hodnot CRP ve skupině pacientů s nekomplikovaným STEMI a ve skupině pacientů s kardiogenním šokem po akutním infarktu myokardu ve srovnání se skupinou pacientů v septickém šoku dokumentuje obr. 1. Ve skupině pacientů se STEMI léčenými konzervativně nebo trombolýzou se hodnoty CRP nad 180– 250 mg/ l ukázaly jako nezávislý prediktor dlouhodobé prognózy [33,41,42], pokud se jednalo o vrcholovou hodnotu CRP stanovenou 2.– 4. den od vzniku infarktu. Ve skupině pacientů se STEMI léčenými primární PCI byla pro remodelaci levé komory cut‑off hodnota peaku CRP 79 mg/ l [30].

Většina recentních prací využívá k rizikové stratifikaci pacientů s AKS vstupní hodnoty CRP a jako cut‑off uvádí nejčastěji hodnotu 3, 10 nebo 15 mg/ l pro pacienty s NSTEMI a hodnoty CRP > 10 mg/ l pro pacienty se STEMI. Odpovídá to předpokladu výraznější zánětlivé reakce v souvislosti s rozsahem ischemie a nekrózy u pacientů se STEMI [34]. U pacientů se STEMI i NSTEMI se hodnota CRP 22 mg/ l jevila jako vhodná cut‑off hodnota, která zvyšovala prediktivní sílu klinického rizikového skórovacího systému GRACE [40]. Jedna menší studie u pacientů s NSTEMI prokázala, že zvýšená hodnota CRP > 8,7 mg/ l při propuštění je nezávislým prediktorem recidivy infarktu myokardu [43]. Stanovení hodnoty hs‑ CRP u stabilních pacientů po více než 1 měsíci od infarktu myokardu přináší rovněž informaci navíc, hodnota hs‑ CRP > 2 mg/ l zvyšovala riziko kardiovaskulárních příhod (2,8 vs 3,9 příhod/ 100 osob/ rok, p = 0,008) bez ohledu na hladinu LDL‑cholesterolu [44]. Podle doporučení Evropské kardiologické společnosti je u pacientů s NSTEMI cut‑off hodnota CRP 10 mg/ l ke stratifikaci pacientů s vyšším rizikem mortality v průběhu následujících 6 měsíců až 4 let [3].

End‑pointy klinických prací spojené se zvýšenou hodnotou CRP

Provedené studie prokázaly prognostický význam CRP u pacientů s AKS především v souvislosti s krátkodobou a dlouhodobou kardiovaskulární a celkovou mortalitou, s rozvojem srdečního selhání a s remodelací levé komory. Ně­kte­ré práce prokázaly rovněž vztah CRP k reinfarktu a nebo k ruptuře levé komory.

Multimarkerová strategie

Celá řada prací využívá k hodnocení prognózy pacientů s AKS více bio­markerů s cílem zjistit, který z nich přináší nejvíce informací a jak se vzájemně nezávisle doplňují.

Rozsah myokardiální nekrózy je hodnocen troponiny, hemodynamický stres natriuretickými peptidy BNP (B‑type natriuretic peptide) a NT‑ proBNP (amino terminal pro‑B‑type natriuretic peptide), zánětlivá reakce nejčastěji CRP, myeloperoxidázou (MPO) nebo interleukinem 6 (IL‑6), poškození ledvin cystatinem C nebo NGAL‑ em (neutrophil gelatinase associated lipocalin) [45], poškození extracelulární matrix metaloproteinázami (MMP‑ 2a MMP‑ 9) a jejich inhibitory (TIMP‑ 1), dále jsou hodnoceny markery endotelové aktivace (např. sICAM‑1, endoglin) a markery oxidačního stresu (např. malondialdehyd nebo 8- hydroxy‑ deoxyguanosin).

V analýze 917 pacientů s NSTEMI, kteří byli sledováni průměrně po dobu 37 měsíců, byla hodnocena hladina fibrinogenu, CRP a troponinu T a podle multivariantní analýzy byly zvýšené hodnoty troponinu T [> 0,6 µg/ l; HR 10,8 (2,6– 44,6)] i CRP [> 10 mg/ l; HR 2,3 (1,3– 4,0)] nezávislými prediktory dlouhodobé mortality z kardiovaskulárních příčin [46]. Multimarkerový přístup využili rovněž autoři recentní rozsáhlé studie Merlin‑TIMI 36 u souboru 4 352 pacientů s NSTEMI publikované v roce 2011. Hodnotili vstupní hodnoty bio­markerů (troponin I, NT‑ proBNP, hs‑ CRP a MPO) s jejich předdefinovanými cut‑ pointy. Průměrná doba sledování byla 1 rok a sledovanými end‑pointy byla kardiovaskulární mortalita, recidiva infarktu myokardu a hospitalizace pro srdeční selhání. Všechny 4 hodnocené bio­markery se po adjustaci na kreatininovou clearance a klinické parametry TIMI risk skóre (věk > 65 let, známá ateroskleróza koronárních tepen se stenózou > 50 %, užití ASA v posledních 7 dnech, opakovaná ataka bolestí v posledních 24 hod, ST deprese na EKG ≥ 0,5 mm, přítomnost více než 3 rizikových faktorů pro aterosklerózu) ukázaly jako samostatné nezávislé prediktory kombinovaného kardiovaskulárního end‑pointu [HR_adj 2,71 (p < 0,001) pro troponin I ≥≥ 0,03 ng/ ml; HR_adj 3,01 (p < 0,001) pro NT‑ proBNP ≥ 400 pg/ ml; HR_adj 1,45 (p = 0,02) pro hs‑ CRP ≥ 15 mg/ l; HR_adj 1,49 (p = 0,006) pro myeloperoxidázu ≥ 670 pmol/ l]. Pokud však byly hodnoceny všechny 4 bio­markery společně, nezávislými prediktory kardiovaskulární mortality byly pouze troponin I a NT‑ proBNP. Po adjustaci na všechny parametry TIMI risk skóre (včetně pozitivity troponinu) zvyšoval prediktivní hodnotu TIMI risk skóre pouze NT‑ proBNP, nikoliv však už myeloperoxidáza či CRP [47]. Podle výsledků této i dalších prací [48] se zdá, že pro rizikovou stratifikaci pacientů s NSTEMI přináší CRP méně informací navíc ke klinickému modelu (jako je např. TIMI risk skóre) než srdeční troponiny nebo natriuretické peptidy.

Infekční komplikace u pacientů hospitalizovaných pro akutní koronární syndrom

CRP je bio­marker, který je v klinické praxi běžně užíván k dia­gnostice zánětu a infekce především. Žádná z výše uvedených prací neřešila možnou otázku podílu infekčních komplikací na zvýšených hodnotách CRP u pacientů hospitalizovaných pro AKS a přínos CRP k dia­gnostice infekce u těchto pacientů. Nepodařilo se nám najít data, která by hodnotila výskyt infekčních komplikací u konsekutivních pacientů hospitalizovaných pro AKS. Výskyt nozokomiálních infekcí na jednotkách intenzivní péče obecně je přibližně 20 %, průměrná roční incidence je 8 % pro infekce dýchacích cest, 7,9 % pro infekce spojené s žilním katétrem, 7,6 % pro močové infekce a 3,3 % pro sepse. Mortalita pacientů s nozokomiální infekcí je výrazně vyšší ve srovnání s pacienty bez infekce (33,2 % vs 20,0 %, p < 0,001) [49]. Infekcí jsou ohroženi především pacienti se srdečním selháním nebo po kardiopulmonální resuscitaci, kteří jsou na invazivní umělé plicní ventilaci [50]. Mortalita v důsledku samotné pneumonie spojené s umělou plicní ventilací představuje 10 % (95% CI 3– 17 %) [51]. Ukázalo se, že ani nadměrné nebo preventivní podávání antibio­tik u rizikových pacientů není výhodné a komplikace spojené s užíváním antibio­tik jsou popisovány u 5– 25 % pacientů léčených na jednotkách intenzivní péče. Nejčastější komplikací je klostridiová infekce (Clostridium difficile), která se klinicky manifestuje jako průjem (60 %), méně často jako kolitida, zvracení, renální selhání, toxické megakolon, střevní perforace nebo septický šok s relativně vysokou mortalitou [52]. Proto je nutná optimalizace dia­gnostiky a léčby možné rozvíjející se infekce i u pacientů hospitalizovaných pro AKS.

Ve skupině pacientů po oběhové zástavě léčených kardiopulmonální resuscitací a následně hypotermií byla respirační infekce mikrobio­logicky prokázána u 54 % pacientů, peak CRP byl 3.– 4. den (196 mg/ l, 95% CI 138– 235 mg/ l), vyšší hodnoty měli pacienti s prokázanou infekcí, přičemž cut‑off hodnota 180 mg/ l měla sice 86% specificitu pro průkaz infekce, ale nízkou senzitivitu. Nebyl rozdíl v počtu leukocytů ve skupině s/ bez infekce. Prokalcitonin, jehož hodnota byla stanovována denně a peak 0,85 ng/ ml (0,56– 4,22 ng/ml) byl 1. den bez ohledu na přítomnost infekce, se neukázal být přínosný k dia­gnostice infektu v kterémkoliv čase [53]. Ve skupině pacientů s kardiogenním šokem po akutním infarktu myokardu měla 1/ 4 pacientů hodnoty CRP nad 100 mg/ l a prokalcitoninu nad 2 ng/ml, přičemž hodnota prokalcitoninu nad 2 ng/ml neznamenala jasnou sepsi. Jako cut‑off hodnota prokalcitoninu pro vysoce pravděpodobnou sepsi u pacientů v kardiogenním šoku se v porovnání s pacienty v septickém šoku jevila hodnota 10 ng/ml, podle ROC analýzy bylo přínosnější stanovení prokalcitoninu než CRP [54].

Závěr

V průběhu AKS dochází k rozvoji systémové zánětlivé reakce, již vstupní hodnoty CRP jsou ve srovnání se stabilními pacienty zvýšeny. Maxima dosahuje CRP 2.– 4. den, obecně jsou hodnoty CRP vyšší u pacientů se STEMI v porovnání s NSTEMI a NAP. Ke krátkodobé i dlouhodobé rizikové stratifikaci pacientů se častěji užívají vstupní hodnoty CRP, dle doporučení ESC představuje hodnota > 10 mg/ l prediktor horší dlouhodobé prognózy. V neselektované skupině pacientů se STEMI/ NSTEMI léčených časně intervenčně vstupní hodnoty CRP > 22 mg/ l významně zvyšují předpovědní hodnotu GRACE skóre. Vrcholová hodnota CRP > 79 mg/ l u pacientů se STEMI léčených primární PCI předpovídá rozvoj negativní remodelace levé komory. Neexistují spolehlivá data, která by hodnotila vztah infekčních komplikací a CRP u pacientů hospitalizovaných pro AKS. Ve skupině pacientů po KPR hodnota CRP > 180 mg/ l naznačuje pravděpodobnou infekci. U pacientů v kardiogenním šoku je k detekci infektu přínosnější prokalcitonin než CRP, přičemž běžné jsou hodnoty prokalcitoninu > 2 ng/ ml a hodnoty > 10 ng/ ml svědčí pro jednoznačnou infekci.

Podpořeno projektem Ministerstva zdravotnictví koncepčního rozvoje výzkumné organizace 65269705 (FN Brno) a projektem European Regional Development Fund –  Projekt Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně a ICRC (No. CZ.1.05/ 1.1.00/ 02.0123).

MU Dr. Mgr. Jiří Pařenica, Ph.D.

www.fnbrno.cz

e‑mail: jiri.parenica@atlas.cz

Doručeno do redakce: 4. 4. 2013

Přijato po recenzi: 26. 6. 2013