Fixní kombinace telmisartanu a thiazidového diuretika v léčbě hypertenze

Súhrn

V článku je podán přehled rizikových faktorů u hypertenze a vhodných indikací fixní kombinační léčby telmisartanem a hydrochlorothiazidem. Jsou uvedeny velké, multicentrické klinické studie, které prokázaly účinnost i bezpečnost telmisartanu u rizikových nemocných s hypertenzí, a dále metaanalýzy léčby buď samotným telmisartanem (TELMI), nebo v kombinaci s hydrochlorothiazidem (HCTZ), které ukazují, že jde o velmi dobře tolerovanou, bezpečnou léčbu u pacientů v širokém věkovém rozmezí.

Klíčová slova:
hypertenze –  fixní kombinace –  telmisartan –  hydrochlorothiazid

Úvod

Hypertenzí v České republice trpí přibližně 40 % populace, přičemž pouze 60 % postižených je léčeno a pouhá 1/ 2 z nich je léčena úspěšně. Současná medicína přitom disponuje dostatkem důkazů k doporučování snižování hodnot krevního tlaku pod 140/ 90 mm Hg u všech pacientů s hypertenzí, a to jak ve skupině hypertoniků s nízkým až středním rizikem, tak u hypertoniků s vysokým kardiovaskulárním rizikem. Současně se jeví jako prozíravé doporučovat u všech pacientů s hypertenzí snížení TK na hodnoty v rozmezí 130– 139/ 80– 85 mm Hg, spíše blíže hodnotám v dolním pásmu. Mezi faktory významně ovlivňujícími pacientovu prognózu přitom vedle vlastní aktuální hodnoty TK, věku nemocného, kouření, dyslipidemie a abdominální obezity uvádí rovněž význam C‑ reaktivního proteinu. Samozřejmostí je poškození cílových orgánů (tj. hypertrofie levé komory srdeční, ultrasonograficky potvrzené zesílení stěny karotid nebo aterosklerotický plát, zvýšení hladiny kreatininu v plazmě či přítomnost mikroalbuminurie) či diabetes mellitus, který je samostatným rizikovým faktorem (hodnota glykemie nalačno > 7 mmol/ l a/ nebo post­prandiální glykemie > 11 mmol/ l), a opomenout nelze ani přidružená onemocnění (cerebrovaskulární postižení, srdeční onemocnění, choroby ledvin, periferní arteriální onemocnění či pokročilá retinopatie). Základním cílem antihypertenzní léčby je snaha o dosažení co možná nejvýraznějšího snížení celkového kardiovaskulárního rizika, a to nejenom prostředky snižujícími krevní tlak (pozn.: hodnoty systolického tlaku pod 140 mm Hg bývá obtížné dosáhnout především u seniorů), ale také prostředky k eliminaci rizikových faktorů a léčbě přidružených onemocnění. Vzhledem ke skutečnosti, že u většiny nemocných je k dosažení cílové hodnoty TK zapotřebí kombinace alespoň 2 různých léčivých látek (monoterapie je účinná pouze u 30– 40 % hypertoniků), je běžně užívanou léčebnou strategií přidání látky z jiné lékové skupiny. Kombinace je však vhodná rovněž jako iniciální léčba, zejména u nemocných s vyšším kardiovaskulárním rizikem, kde je žádoucí včasná kontrola TK. Základními antihypertenzivy jsou přitom stále inhibitory ACE, sartany, beta‑blokátory, blokátory vápníkových kanálů ze skupiny dihydropyridinů a thiazidová diuretika. Výrazné snížení kardiovaskulárních komplikací v případě užití kombinační léčby bylo potvrzeno především při kombinacích ACEI/ sartan + blokátor vápníkového kanálu či ACEI/ sartan + diuretikum. Je‑li zapotřebí zvolit trojkombinaci, pak by zcela jistě měla obsahovat diuretikum.

Kombinační léčba hypertenze

O významu kombinační léčby hyper-tenze svědčí závěry řady klinických studií. Např. podle metaanalýzy 42 kli­nických studií čítající bezmála 11 000 hy­pertoniků je kombinace 2 antihypertenzních látek přibližně 5krát účinnější ve snižování hodnot systolického krevního tlaku (sTK) než pouhé zdvojnásobení dávky [1]. Je však rozdíl, zda nemocný užívá obě antihypertenziva ve fixní kombinaci, anebo v podobě dvou tablet.

Výhodami fixní kombinace jsou přitom lepší compliance nemocného, redukce nákladů na léky a nižší užité dávky zastoupených látek. Nevýhodou pak někdy mohou být nevhodně nastavené dávky či kombinace léčiv s různě dlouhým účinkem a v případě objevení nežádoucího účinku je to i vysazení obou léčiv najednou. Obvykle však převládají přínosy, mezi kterými ještě dále zmiňme nižší počet užívaných tablet a zlepšení snášenlivosti léčby. Klíčovou roli zde sehrává především compliance (asi pouze 50 % nemocných užívá antihypertenzní léčbu v souladu s doporučením svého ošetřujícího lékaře!), neboť lepší spolupráce nemocného je i předpokladem k dosažení terapeutického cíle, tj. výše uvedeného snížení kardiovaskulárního rizika, o čemž svědčí mj. výsledky publikované italské studie, a to jak ve smyslu koronárních, tak i cerebrovaskulárních příhod [2]. Při léčbě fixní kombinací jistě nelze opomenout ani dnes stále aktuálnější významné celkové finanční úspory ve srovnání s podáváním obou léčiv samostatně [3]. Zřejmě nejvýznamnější je však příznivý vliv fixních kombinací na ovlivnění finálního kardiovaskulárního rizika, o čemž jasně svědčí závěry již uvedené italské populační studie u 209 000 nově léčených hypertoniků ve věku 40– 79 let sledovaných po dobu sedmi let [2].

Fixní kombinace v léčbě hypertenze

V rámci fixních kombinací se ve farmakoterapii kardiovaskulárních onemocnění mezi nejčastěji užívané dlouhodobě řadí látky blokující aktivitu systému renin‑angiotenzin‑aldosteron (RAAS), inhibitory ACE či sartany a thiazidová diuretika, s odkazem na závěry studií ASCOT a ACCOMPLISH též kombinace dihydropyridinového blokátoru vápníkových kanálů (ponejvíce amlodipin) a inhibitorů RAAS. U studie ACCOMPLISH však nelze nevzpomenout zde pozorovaný paradox, a sice rostoucí účinek kombinace inhibitoru ACE s hydrochlorothiazidem v závislosti na hodnotě BMI nemocných. U osob léčených kombinací benazeprilu a HCTZ byl primární cíl (kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu či cévní mozková příhoda) zjištěn s frekvencí 30,7 (osoby s BMI < 25; n = 16 161), 21,9 (osoby s BMI 25– 29; n = 4 157) a 18,2 (osoby s BMI ≥ 30; n = 5 709) na 1 000 pacient/ roků (p = 0,003). Naproti tomu u nemocných léčených kombinací benazeprilu a amlodipinu byla četnost primárního cíle víceméně totožná napříč všemi uvedenými podskupinami nemocných, a sice 18,2, 16,9 a 16,5 (p = 0,972 1) [4]. Z uvedeného je tedy možné odvozovat větší benefit thiazidových diuretik u osob s vyšší hodnotou BMI, tj. s nadváhou či obezitou. Zatímco u osob s nadváhou byl výskyt primárního cíle nižší v kombinaci s blokátorem vápníkového kanálu (p = 0,04), u obézních již daný rozdíl nebyl statisticky významný, jinými slovy, jeho četnost byla v obou případech srovnatelná [4].

Telmisartan v sekundární prevenci ICHS

Z hlediska telmisartanu nelze nezmínit již mnohokrát citované závěry mezinárodní studie ONTARGET (n = 25 620), jejímž cílem bylo porovnání účinnosti ramiprilu 10 mg/ den, telmisartanu 80 mg/ den či jejich kombinace u pacientů s cévním onemocněním či u diabetiků s vysokým rizikem. Primární cíl (výskyt úmrtí z kardiovaskulární příčiny, infarkt myokardu, cévní mozková příhody či hospitalizace z důvodu srdečního selhání) byl pozorován u 1 412 nemocných v ramiprilové skupině (16,5 %) a u 1 423 (16,7 %) v telmisartanové skupině. Pacienti léčení ramiprilem měli vyšší výskyt kašle (4,2 vs 1,1 %) a angioedému (0,3 vs 0,1 %), nižší byl výskyt hypotenzních projevů (1,7 vs 2,6 %). Výskyt synkop byl srovnatelný v obou skupinách (0,2 %). U nemocných léčených kombinací byl primární cíl zaznamenán u 1 386 nemocných (16,3 %). V porovnání s ramiprilem zde byla výrazně vyšší pravděpodobnost hypotenzních projevů (4,8 vs 1,7 %), synkop (0,3 vs 0,2 %) či poruchy ledvinných funkcí (13,5 vs 10,2 %). Ukázalo se tak, že účinnost obou látek je vzájemně ekvivalentní a že jejich kombinace těmto pacientům nepřináší žádný další významnější benefit, ba naopak bylo podávání provázeno vyšším výskytem nežádoucích účinků [5].Poněkud výraznější pokles systolického krevního tlaku při užití telmisartanu ve srovnání s ramiprilem (o 6,9 vs 6,0 mm Hg, v případě kombinace o 8,4 mm Hg) může být podle ně­kte­rých prací podkladem pro nižší výskyt cévní mozkové příhody u hypertoniků [6]. Rovněž studie TRANSCEND popisuje příznivé účinky telmisartanu ve smyslu kardiovaskulární mortality, infarktu myokardu a cévní mozkové příhody jakožto sekundárního cíle (HR 0,87; p = 0,05) a nižší prevalenci levostranné srdeční hypertrofie [6,7].

Fixní kombinace telmisartanu a hydrochlorothiazidu

Fixní kombinace telmisartanu (TELMI) a hydrochlorothiazidu (HCTZ) tak má v kontextu výše uvedených studií racionálně zdůvodnitelné místo. Z vlastností telmisartanu připomeňme pouze jeho odlišnou bis‑ benzimidazolovou strukturu, která mu zajišťuje i jeho nejvyšší afinitu k cílovým receptorům AT₁ pro angiotenzin II [8,9] a díky své lipofilitě může snadno ovlivňovat i receptory PPAR‑γ, což může být významné zejména z pohledu farmakoterapie metabolického syndromu (pozn.: obdobné místo je ovlivňováno rovněž glitazony) [10]. Napříč známými sartany má rovněž nejdelší hodnotu bio­logického poločasu přesahující 20 hod [11].

Význam podávání kombinace obou uvedených látek, tedy telmisartanu 40 či 80 mg s hydrochlorothiazidem ve vztahu ke kontrole krevního tlaku, byl hodnocen v rámci rozsáhlé recentní studie SURGE‑ 2, přičemž nemocní užívali buď samotný TELMI v uvedené dávce, nebo v kombinaci s HCTZ 12,5 mg (n = 863). S odstupem 8 týdnů od zahájení léčby vedlo užívání telmi­sartanu samostatně a/ nebo v kombinaci ke statisticky významnému poklesu ranních hodnot krevního tlaku v průměru o 8,2/ 4,9 mm Hg, tlaku přes den v průměru o 8,0/ 4,7 mm Hg a 24hodinového poklesu o 7,9/ 4,7 mm Hg (p < 0,001 vs výchozí hodnota pro všechny hodnoty). Celkem u 53 % nemocných bylo dosaženo 24hodinového krevního tlaku pod 125/ 80 mm Hg a u 62 % pod hodnotu 130/ 80 mm Hg (obr. 1) [12].

V práci Lacourciera et al byl ukázán významnější pokles krevního tlaku při kombinaci telmisartanu v dávkách 40 a 80 mg spolu s hydrochlorothiazidem (12,5 mg) ve srovnání s kombinací 50 mg losartanu a 12,5 mg HCTZ (obr. 2) [13].

V metaanalýze Takagiho et al analyzující výsledky studií, ve kterých byl terapeuticky za antihypertenzním účelem podáván telmisartan nebo valsartan, případně jiný sartan a celkově do ní bylo zahrnuto 17 prospektivních randomizovaných klinických studií s počtem nemocných 5 422, autoři poukázali na významný rozdíl v dosaženém poklesu krevního tlaku ve prospěch telmisartanu, a to jak u tlaku systolického (průměrný rozdíl: – 2,04 mm Hg; 95% CI: – 2,80 až – 1,28 mm Hg; p < 0,000 01), tak u tlaku diastolického (průměrný rozdíl: – 1,08 mm Hg; 95% CI: – 1,55 až – 0,62 mm Hg; p < 0,000 01), přičemž výraznějšího rozdílu bylo dosaženo v monoterapii i v kombinaci s hydrochlorothiazidem (obr. 3. a 4) [14]. Další metaanalýza 50 studií Schumachera a Mancii z roku 2008 byla zaměřena na bezpečnost telmisartanu v monoterapii i v kombinaci s hydrochlorothiazidem a konstatovala, že výskyt nežádoucích účinků se v monoterapii nebo při kombinaci neliší od placeba a že jde o velmi dobře tolerovanou, bezpečnou léčbu u pacientů v širokém věkovém rozmezí [15].

Závěr

Kombinace telmisartanu a hydrochlorothiazidu v léčbě nemocných s hypertenzí jak nekomplikovanou, tak s rizikovými faktory kardiovaskulárního postižení je velmi účinná k dosažení cílových hodnot krevního tlaku, snižuje významně kardiovaskulární riziko a je velmi dobře tolerovaná a snášená. Fixní forma pak zaručuje dobrou compliance nemocného k léčbě hypertenze.

Práce byla podpořena projektem: Euro­pean Regional Development Fund –  Project FNUSA‑ ICRC (No. CZ.1.05/ 1.1.00/ 02.0123).

prof. MU Dr. Jiří Vítovec, CSc., FESC

www.fnusa.cz

e‑mail: jiri.vitovec@fnusa.cz

Doručeno do redakce: 29. 4. 2013

Otištěno s laskavým svolením autora, re­dakční rady a šéfredaktora časopisu Kardiologická revue. Publikováno v Kardiol rev 2013; 15(2): 107–110.