Paraneoplastická hypoglykémia –  popis prípadu a prehľad problematiky

Súhrn

Paraneoplastická hypoglykémia (PH) je pomerne vzácny fenomén, ktorý môže byť spôsobený inzulinómom alebo neostrovčekovým tumorom (NICT). Obidva typy patria medzi závažné hypoglykémie „nalačno“ na rozdiel od reaktívnych postprandiálnych hypoglykémií. Najčastejšou skupinou neostrovčekových tumorov spôsobujúcich hypoglykémiu sú veľké mezenchýmové tumory, ktoré predstavujú viac ako 50 % všetkých neoplaziem asociovaných s hypoglykémiou. Neuroglykopenické symptómy u pacientov s NICT môžu byť prítomné niekoľko mesiacov až rokov pred samotným diagnostikovaním základného ochorenia. Oddiferencovanie a správna diagnostika tohto typu ochorenia vedie k významnému zlepšeniu kvality života týchto pacientov.

Kľúčové slová:
paraneoplastická hypoglykémia –  neostrovčekové tumory –  diagnostika –  liečba

Úvod

Paraneoplastická hypoglykémia sa vyskytuje ako pomerne zriedkavý prejav nádorových ochorení. Spomedzi neostrovčekových tumorov (NICT) bolo opísaných niekoľko typov tumorov manifestujúcich sa hypoglykémiou, pričom viac ako polovicu tvorili veľké mezenchýmové nádory lokalizované hlavne v retroperitoneu a v pelvických priestoroch (65 %) alebo v hrudníku (30 %). Podiel epitelových nádorov predstavuje menej ako 0,1 %. Gastrointestinálne stromálne tumory (GIST) sú často spájané s týmto prejavom. Najbežnejším miestom výskytu GIST je žalúdok (60– 70 %), nasleduje tenké črevo, rektum a hrubé črevo [1]. Zriedkavo sa môžu GIST prejavovať ako pelvické masy [2]. Z gynekologických nádorov sú to najmä leiomyosarkóm, solitárny fibrózny tumor a fibrosarkóm [3]. Spomedzi ďalších je nutné spomenúť mezotelióm, hemangiopericytóm, solitárne fibrózne tumory, fibrosarkómy, synoviálne sar­kómy, myxoidný liposarkóm, chondrosarkóm, Ewingov sarkóm a nediferencovaný pleiomorfný sarkóm. Hoci sprievodným javom fibróznych tumorov pleury (FTP) býva hypoglykémia, jej výskyt je približne v 5 % prípadov [4]. Doege a Potter ako prví opísali tento fenomén v spojitosti s intratorakálnymi tumormi v roku 1930 pod názvom Doege- Potterov syndróm [5,6]. Je častejším prejavom pri pravostrannej lokalizácii FTP a 3-krát častejšie sa vyskytuje u žien ako u mužov [7]. Viac prípadov hypoglykémie sa spája s malígnou formou fibrózneho tumoru pleury s priemerom viac ako 10 cm. Z predstaviteľov primárnych epiteliových nádorov boli opisované prípady hypoglykémie pri veľkobunkovom adenokarcinóme, hepatocelulárnom karcinóme, karcinóme obličiek, fyloidnom tumore prsníka a adenokarcinóme ovária. Prehľad neostrovčekových nádorov spájajúcich sa s prejavmi paraneoplastickej hypoglykémie uvádzame v tab. 1. Niektoré z paraneoplastických hypoglykémií pri karcinómoch sa spájajú s ich metastatickým šírením, pričom ich črtou je zvýšená hladina inzulínu podobného rastového faktora IGF‑1 s normálnou hladinou IGF‑2 [8].

Patogenéza

Patomechanizmus spôsobujúci hypoglykémie pri NICT zahrňuje deštrukciu inzulínu alebo inzulínových receptorov infiltratívnym rastom tumoru spolu s nadmernou utilizáciou glukózy spôsobenou zvýšenou sekréciou prohormónu inzulínového rastového faktoru 2 (IGF‑2) nazývaného „big“ IGF‑2 [9]. Gén IGF‑2 je nadmerne exprimovaný v neoplastických tkanivách, čo spôsobuje nadmernú produkciu prekurzorov IGF‑2, tzv. „big“ IGF‑2, ktoré sa viažu na inzulínové receptory a receptory pre inzulínový rastový faktor v pečeni a svale, v dôsledku čoho dochádza k zníženiu produkcie glukózy a zvýšenej utilizácii glukózy periférnymi tkanivami [10]. Celková hladina IGF‑2 môže byť v norme, dôležitá je zvýšená hladina prohormómu IGF‑2, tzv. „big“ IGF‑2, ako aj pomer IGF‑2 : IGF‑1, ktorý je zvýšený [11]. Zvýšenou koncentráciou IGF‑2 sa inhibuje sekrécia inzulínu a rastového hormónu a redukcia koncentrácie rastového hormónu má za následok zníženie cirkulujúcich komplexov IGF‑1 a IGF viažucého proteínu‑ 3 [12]. Výsledkom uvedeného procesu je nízka hladina sérovej glukózy nalačno, nízka hladina proinzulínu, inzulínu (IRI) pod 4,0 µU/ ml, C‑ peptidu pod 0,1 ng/ ml, rastového hormónu pod 0,1 ng/ ml a IGF‑1 faktoru (normálna hodnota 46– 284 ng/ ml) so zvýšenou hladinou „big“ IGF‑2 (normálna hodnota IGF‑2 a IGF‑2 prekurzorov 28– 444 ng/ ml), ako aj zvýšeným pomerom IGF‑2 : IGF‑1, za patognomický sa považuje pomer viac ako 10 : 1, čo môžeme demonštrovať chromatografickými metodikami.

Liečba

Popredné postavenie v liečbe paraneoplastickej hypoglykémie predstavuje liečba samotného vyvolávajúceho ochorenia s dosiahnutím remisie pomocou chirurgického odstránenia nádoru s následnou adjuvantnou chemoterapiou, prípadne rádioterapiou. U pacientov neprofitujúcich z chirurgickej liečby, prípadne u pacientov s neresekovateľným tumorom, je indikovaná symptomatická liečba [13]. Na zvládnutie akútnej hypoglykémie je nutné kontinuálne podávanie 10% roztokov glukózy. Ďalšie potenciálne možnosti terapie predstavuje i. m. alebo i. v. aplikácia glukagónu, glukokortikoidy, pridanie humánneho rastového hormónu a diazoxidu/ chlortiazidu [14]. V súčasnosti sa ukázalo úspešné podávanie imatinibu (inhibítor tyrozínovej kinázy) u pacientov s gastrointestinálnymi stromálnymi tumormi a antagonistu receptora IGF pri Ewingovom sarkóme.

Kazuistika

Uvádzame prípad 76-ročnej pacientkys fibrómom pleury, ktorý bol zachytený v rámci prehliadky v roku 2000 na RTG snímke hrudníka. V tom čase bola pacientka bez klinických ťažkostí. Doplnené CT vyšetrenie hrudníka s nálezom periférneho solitárneho ložiska benígneho vzhľadu, v.s. fibrómu, vľavo. Fibrobronchoskopicky bez jednoznačných tumoróznych zmien, cytologicky aj histologicky bez nálezu malígnych buniek. V auguste roku 2000 bola zrealizovaná klinovitá resekcia periférneho tumoru ľavého laloka cestou videotorakoskopie s histologickým záverom fibrózneho tumoru pleury. Pacientka bola následne sledovaná v spáde. V roku 2006 počas gynekologickej prehliadky USG verifikovaný tumor mammae riešený segmentálnou mastektómiou vpravo s exstirpáciou 6 axilárnych lymfatických uzlín –  histologicky zodpovedajúci stredne diferencovanému invazívnemu karcinómu prsníka. Pacientka však nenastúpila na doporučenú liečbu, nechodila na pravidelné prehliadky. Až v júli roku 2007, kedy sa u pacientky objavila námahová dušnosť s potením. Na CT hrudníka prítomné 2 ložiská, v.s. fibrómy, na laterálnej strane ľavého hemitoraxu. Fibrobronchoskopicky bez potvrdenia malignity. V septembri roku 2007 zrealizovaná axiálna torakotómia vľavo s exstirpáciou 7 infiltrátov hrudnej steny vľavo a jedného infiltrátu z mediastinálnej pleury vľavo. Histologicky sa jedná o infiltratívne rastúci silne hypercelulárny nádor z vretenovitých buniek, bez nekróz a výraznejších atypií, v ktorom mitotická aktivita presahuje 4 mf/ 10 HPF. Imunohistochemicky sú nádorové bunky pozitívne pri dôkaze vimentínu, CD 34, CD 99 a bcl‑ 2, dôkaz CK 7, CK 8/ 18, EMA a calretínu je negatívny. Proliferačná aktivita (index Ki‑ 67) je asi 20– 30 %. Uvedená charakteristika zodpovedá malígnemu solitárnemu fibrómu pleury. Pacientka odmietla navrhovanú liečbu. V marci roku 2009 došlo k recidíve solitárneho fibrózneho nádoru pleury s mnohopočetnými metastázami na parietálnej mediastinálnej pleure vľavo a v ľavých pľúcach. Klinicky dominuje dyspnoe pri minimálnej námahe. Pre progresiu ochorenia operačné riešenie nebolo indikované. V roku 2011 došlo k progresii základného ochorenia pleury s mnohopočetnými metastázami vľavo s prerastaním do neuroforamina a hrudných stavcov 2– 3 vľavo s miernym útlakom mediastinálnych štruktúr a srdca. V auguste roku 2011 pacientka hospitalizovaná v spáde za účelom diagnostiky kvantitatívnej poruchy vedomia v zmysle krátkodobého bezvedomia (zaznamenaného o 6:00 ráno), kedy RLP nameraná glykémia 1,00 mmol/ l riešená podaním 40 ml 40% glukózy i.v. s postupnou obnovou vedomia s následnou glykémiou 12,3 mmol/ l. Počas 3 dní hospitalizácie opakovane namerané symptomatické hypoglykémie nalačno s maximálnym poklesom glykémie na 1,3 mmol/ l s varovnými adrenergnými symptómami (potením, tachykardiou), bez kvalitatívnej a kvantitatívnej poruchy vedomia riešené kontinuálnym intravenóznym podávaním roztokov glukózy. Následne pacientka preložená na I. internú kliniku UN Martin za účelom ďalšej diagnostiky hypoglykémií. Klinicky dominuje pri základnom ochorení u pacientky dyspnoe pri minimálnej námahe, bez bolestí na hrudníku, bez hemoptýzy, bez prítomnosti kašľa. Sú prítomné prejavy iritácie krčného sympatika s plne vyjadreným Claude‑ Bernard‑ Hornerovou triádou. Počas hospitalizácie je nutné nepretržité parenterálne podávanie roztokov 10% glukózy. Po celonočnom hladovaní bola potvrdená symptomatická hypoglykémia nalačno 0,3 mmol/ l, k tomu prislúchajúce IRI 0,000 µU/ ml a C‑ peptid 0,066 ngl/ ml. Doplnené vyšetrenie IGF‑1 (29,410 ng/ ml) s normálnou hladinou IGF‑1 (46– 284 ng/ ml). Hladina IGF‑2 pre nedostupnosť vyšetrenia v rámci SR nezrealizovaná. Jediným varovným andrenergným symptómom počas hypoglykémie bolo potenie, z neuroglykopenickým prejavov dominovala spavosť (somnolencia).

Na základe uvedených laboratórnych vyšetrení hodnotíme hypoglykémiu ako sekundárnu –  paraneoplastickú pri základnom ochorení. V snahe o zníženie metabolizmu nádorovej masy konzultujeme onkológa, ktorý neindikuje paliatívnu chemoterapiu vzhľadom na rozsah ochorenia. Zahájená kortikoterapia v dávke 16 mg metylprednisolonu denne rozdelenej do 3 dávok (8- 4- 4 mg), na ktorej je pacientka bez recidívy hypoglykemických epizód v pásme euglykémie.

Diskusia

Paraneoplastická hypoglykémia je vzácnym príznakom nádorových ochorení. V mnohých prípadoch PH je nádorové ochorenie už známe, zvyčajne v pokročilom štádiu. Avšak môže byť aj prvým klinickým prejavom nádoru, preto je nutné pri nejasnej diagnostike myslieť aj na túto možnosť. Charakteristickým znakom PH je ťažká hypoglykémia „nalačno“, ktorá je perzistentná, vyžadujúca kontinuálne intravenózne podávanie roztokov glukózy na jej zrušenie. Vzhľadom k tomu, že nástup hypoglykémií „nalačno“ je často postupný, vegetatívne príznaky sú minimálne alebo žiadne, vo väčšine prípadov prevažujú neuroglykopenické prejavy. Diferenciálna diagnostika zahàňa všetky ďalšie podmienky, ktoré môžu spôsobovať hypoglykémiu „nalačno“, a to najmä zlyhanie obličiek alebo pečene, nedostatočnosť nadobličiek, sepsu, B  bunkové nádory pankreasu, požitie etanolu alebo liekov (zvyčajne inzulínu alebo derivátov sulfonylurey) [15,16]. Väčšina z nich sa dá ľahko vylúčiť a oddiferencovanie zvyčajne zahàňa iba B  bunkové nádory pankreasu, neostrovčekové nádory, nedostatočnosť nadobličiek alebo sekundárne hypoglykémie pri exogénnom podávaní inzulínu alebo derivátov sulfonylurey. Avšak v rámci diferencionálnej diagnostiky paraneoplastickej hypoglykémie netreba zabúdať na v našich podmienkach raritnú hypoglykémiu popisovanú v súvislosti s monoklonálnymi gamapatiami. Mechanizmus zodpovedný za jej vznik je autoimunitný inzulínový syndróm (AIS), ktorého výskyt je vzácny v Európe a bežný v Japonsku, kde predstavuje 3. najčastejšiu príčinu hypoglykémie po inzulinóme a hypoglykémie pri NICT. Mimo Ázie bolo popísaných celkovo 58 prípadov autoimunitnej hypoglykémie najmä v súvislosti s prítomnosťou mnohopočetného mye­lómu –  plazmocytómu [17]. AIS sa môže ľahko klinicky zameniť za inzulinóm a s istotou sa môže diagnostikovať iba demonštrovaním (auto)protilátok proti inzulínu v plazme pacienta, ktorý nikdy nedostal exogénny inzulín, alebo potvrdením protilátok proti inzulínovým receptorom. Na rozdiel od hypoglykémie pri neostrovčekových tumoroch a inzulinómoch pri AIS môže byť prítomná okrem hypoglykémie „nalačno“ aj reaktívna postprandiálna hypoglykémia [18]. Základnú klinickú a bio­chemickú charakteristiku hypoglykémie pri neostrovčekových tumoroch, inzulinómoch a AIS ukazuje tab. 2. Keďže tento druh hypoglykémie je často sekundárny pri preexistujúcej chorobe –  už diagnostikovanej, vyšetrenie protilátok je málokedy potrebné [19].

Liečba tohto pomerne zriedkavého typu hypoglykémie môže byť náročná. Títo pacienti často vyžadujú nepretržité podávanie roztokov glukózy na vymiznutie symptómov. V prípade našej pacientky trvalo toto obdobie až 6 týždňov. Ďalšiu možnosť liečby predstavujú glukokortikoidy, ktoré môžu vyvolať terapeutické rozpaky pre obavy z nežiaducich účinkov, avšak pri tejto povahe ochorenia prevažuje benefit v zmysle udržania trvalej euglykémie bez nutnosti kontinuálneho i. v. podávania glukózy nad vedľajšími účinkami. V našom prípade bolo podávanie glukokortikoidov v jednej dávke neúčinné, až rozloženie na 3 dávky zabezpečilo euglykemický stav. V niektorých prípadoch sa osvedčil diazoxid (silný inhibítor sekrécie inzulínu). Efekt operačnej liečby môže priniesť úľavu, najmä u pacientov s pomalým rastom mezenchymových nádorov. Pri možnosti špecifickej liečby je potrebné začať čo najskôr, napr. podávaním imatinibu pri gastrointestinálnych stromálnych nádoroch. Vo väčšine prípadov je však výsledok často zlý vzhľadom na veľkosť a stupeň pokročilosti nádoru.

Záver

V súvislosti s rastúcou incidenciou nádorových ochorení v poslednom období narastá počet paraneoplastických syndrómov. Paraneoplastická hypoglykémia patrí do pestrej škály týchto syndrómov, ktorých adekvátna liečba môže významne zlepšiť kvalitu života pacienta.

MU Dr. Ivana Ságová

www.unm.sk

e‑mail: iva.sagova@gmail.com

Doručeno do redakce: 26. 12. 2012

Přijato po recenzi: 28. 2. 2013