Studie PATHWAY-2: spironolakton vs placebo, bisoprolol a doxazosin ke stanovení optimální léčby hypertenze rezistentní na léky
Vysoká účinnost spironolaktonu ve snížení krevního tlaku u rezistentní hypertenze

Souhrn

Studie PATHWAY-2, financována Britskou nadací pro srdce (British Heart Foundation), randomizovala 335 pacientů s rezistentní hypertenzí (léčených již podle současných guidelines léčbou A + C + D na 12týdenní léčbu spironolaktonem (25–50 mg), bisoprololem (5–10 mg), doxazosinem (4–8 mg s modifikovaným uvolňováním) a placebem. Plán studie dovoloval porovnání léků u každého pacienta, 230 pacientů dokončilo všechny cykly. Výsledky ukázaly, že podávání spironolaktonu snížilo domácí systolický tlak o 8,70 mm Hg více než placebo (< 0,001), o více než 4,26 mm Hg než bisoprolol/doxazosin (< 0,001), o 4,03 mm Hg více než doxazosin (< 0,001) a o 4,48 mm Hg více než bisoprolol (< 0,001). Na konci studie bylo zjištěno jen 15 pacientů vhodných k zařazení do studie o renální denervaci u nekontrolované hypertenze. Studie PATHWAY-2 bude mít velký dopad pro nábor pacientů do studií sledujících význam renální denervace.

Klíčová slova:
antagonisté kortikoidních receptorů – rezistentní hypertenze – spironolakton

Úvod

Rezistentní hypertenze je nejčastěji definována jako přetrvávající tlak krve (TK) ≥ 140/90 mm Hg navzdory podávání nejméně trojkombinace antihypertenziv včetně diuretik v maximálních tolerovaných dávkách [1].

Je třeba vyloučit tzv. pseudorezistenci způsobenou suboptimálním měřením krevního tlaku, fenoménem bílého pláště (až u jedné třetiny), inercií lékařů (chybění reakce lékaře při nedosažení cílových hodnot krevního tlaku), použitím nevhodné lékové kombinace.

Účinek farmakologické léčby zhoršuje nadměrný pří­jem alkoholu, vysoký obsah soli v dietě a obezita. Nedostatečný efekt antihypertenzní léčby může být do jisté míry způsoben také jinými současně užívanými léky. Nejčastěji se jedná o nesteroidní antirevmatika, hormonální léčbu (především kortikoidy a estrogeny) a sympatomimetika, která jsou často užívána jako dekongestiva (oxymetazolin, pseudoefedrin). Pro všechny uvedené léky je společné to, že je nemocní při dotazu na současnou medikaci často spontánně neuvádějí [2].

Mezi pacienty s rezistentní hypertenzí je až 30,5 % pacientů se sekundární hypertenzí. Podle Štraucha et al je výskyt sekundární hypertenze následující: primární aldo­steronizmus 19 %, feochromocytom 5 %, stenóza renální tepny 4,5 % a hyperkortikolizmus 2 % [3].

Podceňovaným problémem je nespolupráce pacienta při užívání léků. Nejspolehlivější, avšak také nejméně dostupné, je stanovení špatné adherence k léčbě pomocí toxikologické hladiny léků v séru. Ceral et al [4] sledovali adherenci hypertoniků k léčbě u 84 ambulantních pacientů s rezistentní hypertenzí toxikologickou analýzou léků v séru. Zjistili, že 31,5 % pacientů vykazovalo jen částečnou adherenci k léčbě (partially noncompliant) a 34,5 % pacientů nevykazovalo žádnou adherenci k léčbě (fully noncompliant).

Štrauch et al [5] analyzovali adherenci k léčbě u velké skupiny 339 hypertoniků s rezistentní hypertenzí. Soubor pacientů ve studii Štraucha et al tvořilo 176 pacientů (103 mužů) hospitalizovaných pro vyloučení sekundární hypertenze a 163 nových postupných ambulantních pacientů (92 mužů) s rezistentní hypertenzí. Krevní tlak byl měřen přístrojem OMRON M5 a 24hodinový ABPM přístrojem Spacelabs 90217.

Parciální špatnou adherenci k léčbě (parciální noncompliance) vykazovalo 23 % pacientů, zcela špatnou adherenci k léčbě (noncompliance) pak vykazovalo 24 %. Úplná adherence k léčbě (full compliance) byla tedy zjištěna jen u 53 % pacientů. Špatnou adherenci k léčbě vykazovali častěji nepracující (pacienti na invalidním důchodu, nezaměstnaní, pacienti s dlouhodobou nemocenskou), dále mladší pacienti a pacienti s horším vzděláním. Špatnou adherenci k léčbě vykazovali často ambulantní pacienti s těžkou hypertenzí. Ženy měly horší adherenci k léčbě než muži.

Naše analýza ukazuje, že do studií o vlivu renální denervace by měli být zařazováni jen nemocní, u nichž byla nejen vyloučena sekundární hypertenze, ale hlavně potvrzena adherence k léčbě toxikologickou analýzou léků v séru.

PATHWAY

Nová studie, uveřejněná v časopise Lancet a přednesená na Evropském kardiologickém kongresu v Londýně roku 2015 [6] ukázala, že přidání spironolaktonu pacientům s rezistentní hypertenzí, léčeným blokátory renin-angiotenzinového systému v kombinaci s blokátory kalciových kanálů a tiazidovými diuretiky nebo diuretiky podobnými tiazidům (indapamid, chlortalidon) vedlo k významnému poklesu systolického krevního tlaku.

Optimální léčba pacientů s rezistentní hypertenzí nebyla dosud známa. Williams et al testovali hypotézu, že rezistentní hypertenze je nejčastěji způsobena nadměrnou retencí sodíku.

Přidání spironolaktonu pacientům s rezistentní hypertenzí, léčenými inhibitory ACE/AT₁-blokátory, blokátory kalciových kanálů a tiazidovými nebo tiazidům podobnými diuretiky (terapie A + C + D) snížilo systolický tlak více než přidání betablokátoru bisoprololu, nebo alfa­blokátoru doxazosinu nebo placeba.

Není však lhostejné, jaké diuretikum použijeme. Indapamid se jeví jako nejvhodnější diuretikum [7–9]. Oproti hydrochlorothiazidu má delší dobu účinku, takže brání i vzniku noční hypertenze. Vede také k většímu poklesu krevního tlaku o 5,1 mm Hg oproti hydrochlorothiazidu i v dávkách HCTZ 12,5–50 mg. Není mnoho studií o vlivu léčby hypertenze na celkovou mortalitu. Příznivý vliv léčby hypertenze na celkovou mortalitu prokázaly jen studie HYVET, ADVANCE a ASCOT-BPLA. Ve 2 z těchto studií (HYVET, ADVANCE) byl aktivním lékem indapamid. Indapamid je také vhodný v léčbě izolované systolické hypertenze. Fixní kombinace perindoprilu a indapamidu zlepšuje také poddajnost velkých tepen. Ve studii ADVANCE – největší studii u diabetes mellitus 2. typu, se snížení krevního tlaku opíralo o fixní kombinaci perindoprilu a indapamidu. Této studie se účastnilo 11 490 pacientů a celková mortalita poklesla o 14 %.

Ve studii HYVET, předčasně přerušené pro příznivé výsledky, poklesla celková mortalita o 21 %.

Již dříve upozornil u nás Václavík et al v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované menší studii (studie ASPIRANT) [10] na účinnost spironolaktonu ve snižování systolického krevního tlaku u pacientů s rezistentní hypertenzí. Do studie Václavíka et al bylo zařazeno 111 pacientů (55 léčeno spironolaktonem a 56 placebem) po dobu 8 týdnů. Podávání spironolaktonu vedlo k významnému poklesu denního i nočního systolického tlaku (ABPM) a významně poklesl i klinický systolický tlak v ordinaci lékaře. Změny diastolického tlaku nebyly významné.

Dobré zkušenosti s podáváním antagonistů mineralokortikoidních receptorů, konkrétně se spironolaktonem, jsou již při užití nízké dávky spironolaktonu (12,5–50 mg denně) [1]. Tento efekt se dá vysvětlit nálezem vyšších koncentrací aldosteronu a zejména poměru aldosteron/renin i u řady pacientů s esenciální hypertenzí, u nichž se nevyskytuje primární hyperaldosteronizmus, a tyto zvýšené koncentrace mohou přispívat k rezistenci na léčbu.

V rozsáhlé mortalitní studii ASCOT bylo 1 411 hypertoniků léčeno spironolaktonem v průměrné dávce 25 mg (maximální dávka činila 50 mg). Spironolakton byl přidán jako 4. lék do kombinace a medián doby podávání činil 1,3 roku. V průběhu léčby spironolaktonem došlo ke snížení průměrného krevního tlaku o 22/10 mg Hg. Snížení krevního tlaku po blokádě aldosteronových receptorů nebylo závislé na věku, pohlaví ani na přítomnosti kouření [12].

Nyní zpět k výsledkům studie PATHWAY-2 [6].

Studie vycházela z hypotézy, že rezistentní hypertenze je způsobena hlavně retencí sodíku, způsobenou částečně nižšími dávkami diuretik používanými v poslední době; pokud by tomu tak bylo, pak by látky s diuretickým účinkem mohly být podle Pigmenta et al [13] a Talera et al [14] nejúčinnější přídatnou léčbou.

Autoři studie PATHWAY-2 vybrali spironolakton jako lék s diuretickým účinkem (vyvolaným blokádou mineralokortikoidních receptorů), protože výsledky observačních studií i omezeného početu randomizovaných studií, shrnuté v nedávno publikované v metaanalýze, naznačovaly dobrou účinnost ve snižování krevního tlaku u rezistentní hypertenze [15].

Bohužel spironolakton nebyl dosud porovnán s jinými alternativními léky, doporučovanými pro léčbu rezistentní hypertenze. Nebylo tedy jasné, zda spironolakton představuje nejúčinnější léčbu, a pakliže ano, zda to platí pro podskupinu nemocných nebo pro jejich většinu.

Autoři studie PATHWAY-2 proto chtěli porovnat spironolakton s alternativními léky 4. linie atakujícími různé patogenetické mechanizmy: s alfa₁-blokátorem doxazosinem, snižujícím periferní cévní odpor, s beta₁-blokátorem bisoprololem, který inhibuje uvolňování reninu a snižuje minutový výdej srdeční. Primárním cílem bylo zjistit poprvé, zda spironolakton představuje nejúčinnější lék 4. linie u pacientů s rezistentní hypertenzí.

Je škoda, mezi porovnávanými léky nebyl zahrnut některý centrálně působící lék (rilmenidin, moxonidin nebo urapidil), např. místo bisoprololu.

Do této studie bylo zařazeno 335 pacientů s rezistentní hypertenzí, věkové skupiny 18–79 let se systolickým tlakem vsedě 140 mm Hg nebo vyšším (nebo ≥ 135 mm Hg u pacientů s diabetem), při měření domácího krevního tlaku (18 měření během 4 dní), přestože užívali maximálně tolerované dávky 3 léků (A + C + D) po dobu nejméně 3 měsíců. A značí inhibitor konvertujícího enzymu nebo AT₁-blokátor. C značí blokátor kalciových kanálů a D tiazidové nebo tiazidům podobné diuretikum (indapamid nebo chlortalidon).

Studie byla provedena 12 centry sekundární péče a 2 centry primární péče ve Velké Británii.

Po vyloučení 21 pacientů užívalo 285 pacientů spironolakton, 282 doxazosin, 285 bisoprolol a 274 placebo.

Tito pacienti byli randomizováni do zkřížené studie. Při randomizaci pacienti léčení léčbou A + C + D byli po 12 týdnů léčeni spironolaktonem 25–50 mg nebo doxazosinem 4–8 mg nebo bisoprololem 5–10 mg a placebem. Krevní tak byl měřen doma po 6 a 12 týdnech (byl stanoven průměr z léčebných cyklů).

Tab. 1 ukazuje základní výchozí charakteristiky pacientů randomizovaných do studie PATHWAY-2. Výchozí průměrný domácí krevní tlak činil 147,6/84,2 mm Hg a průměrný klinický krevní tlak byl 157,0/90,0 mm Hg. Celkově léčba spironolaktonem vedla k největšímu snížení systolického krevního tlaku o 12,8 mm Hg během 3týdenní léčby. Klinický krevní tlak poklesl ještě víc (přibližně o 20 mm Hg).

V porovnání s placebem vedlo přidání spironolaktonu k léčbě A + C + D k dalšímu snížení systolického krevního tlaku o 8,7 mm Hg oproti doxazosinu a bisoprololu aditivní pokles systolického krevního tlaku byl 4,26 mm Hg.

Tab. 2 ukazuje dosažené hodnoty domácího systolického krevního tlaku.

Tab. 3 ukazuje primární cíl studie – rozdíl mezi domácím systolickým krevním tlakem oproti látkám použitým ke srovnání.

Na konci studie byli autoři schopní kontrolovat tzv. rezistentní hypertenzi u 60 % pacientů léčených spironolaktonem. Oproti tomu jen 42 % pacientů léčených doxazosinem a 44 % pacientů léčených bisoprololem dosáhlo cíle 135 mm Hg. Reakce na spironolakton se nacházela v inverzním stavu k reninu.

Parametry bezpečnosti a budoucnost léčby denervací

Autoři nezjistili problémy bezpečnosti spironolaktonu. Je pouze třeba monitorovat sérové kalium a ledvinnou funkci u dlouhodobě léčených pacientů. Ve studii vzrostla hladina kalia z průměru 4,1 mmol/l na 4,5 mmol/l, což činí 10 %. Je však třeba uvést, že pacienti s eGFR menší než 45 ml byli ze studie vyloučeni.

Gynekomastie se vyskytuje u 6 % mužů dlouhodobě léčených spironolaktonem.

Závěr

Výsledky studie PATHWAY-2 jasně ukazují, že o skutečné rezistentní hypertenzi můžeme hovořit pouze u nemocných neúspěšně léčených kombinací A + C + D a spironolaktonem, a navíc pouze u těch, u kterých byla dobrá adherence zjištěna toxikologickým vyšetřením séra.

Z 325 pacientů studie PATHWAY-2 by bylo jen 15 pacientů vhodných k doporučení renální denervace.

Závěrem se třeba zmínit také o tom, že spironolakton byl objeven již v roce 1959 a nejdříve byl používán jako diuretikum.

Výstižně hodnotil výsledky studie PATHWAY-2 její hlavní autor Bryan Williams z University College London slovy: „Back to the future in resistant hypertension. Spironolactone ‘overwhelmingly’ the most effective.“

Studie byla financována Britskou nadací pro srdce a Národním institutem pro zdravotnický výzkum (British Heart Foundation and National Institute for Health Research).

Celá řada studií renální denervace nezjišťovala adherenci nemocných k farmakologické léčbě, nevyloučila spolehlivě sekundární hypertenzi a nepoužila ani spironolakton ve zjišťování skutečné rezistentní hypertenze.

V letošním roce byla uveřejněna velká metaanalýza renálních denervací [16] zahrnující 5 652 pacientů ze 7 studií. Metaanalýza ukázala, že u vybraných nemocných s rezistentní hypertenzí, udržovaných na farmakoterapii, renální denervace se systémy SYMPLICITY nesnižuje krevní tlak, ale je bezpečná.

Budoucí studie s katétry příští generace by měla identifikovat respondéry na renální denervaci se známkami nadměrné aktivity sympatiku.

prof. MUDr. Jiří Widimský sen., DrSc., FESC, FCMA, FAHA, FESH

widimsky@seznam.cz

Klinika kardiologie IKEM, Praha

www.Ikem-kardiologie.cz

Doručeno do redakce 7. 10. 2015

Přijato po recenzi 6. 11. 2015