Tyrozinkinázové inhibitory v léčbě starších pacientů s chronickou myeloidní leukemií – editorial

Komentář k | Editorial on

Bělohlávková P et al. Má věk nemocných s chronickou myeloidní leukemií při léčbě imatinibem vliv na dosaženou léčebnou odpověď? Vnitř Lék 2015; 61(9): 785–791.

Chronická myeloidní leukemie (CML) je onemocněním v mnohém unikátním. Jako u vůbec první nádorové choroby u ní byla zjištěna specifická chromozomální abnormalita, tzv. Filadelfský chromozom. Odhalení molekulární podstaty Filadelfského chromozomu v podobě patologického fúzního genu BCR-ABL1 a jím kódované konstitutivně aktivované tyrozinkinázy Bcr-Abl vedlo k vývoji cílené léčby v podobě tzv. tyrozinkinázových inhibitorů (TKI), jejichž prototyp, imatinib, se stal vůbec nejrychleji schváleným protinádorovým lékem v historii. Do pozice nového zlatého standardu léčby pacientů s nově diagnostikovanou CML v chronické fázi byl katapultován v roce 2001 na základě výborných výsledků dosažených v klíčové studii IRIS a výsledky dlouhodobého sledování zařazených pacientů dovolují konstatování, že zavedení imatinibu doslova revolučním způsobem změnilo dosavadní průběh tohoto onemocnění a zlepšilo prognózu jeho nositelů [1,2]. V současnosti je nabídka TKI obohacena o ještě účinnější přípravky 2. a 3. generace, nilotinib, dasatinib, bosutinib a ponatinib.

Medián věku pacientů s CML při diagnóze se v klinických studiích pohybuje mezi 46 až 55 lety, zatímco v datech získaných z epidemiologických registrů a observačních studií figuruje rozmezí mediánu věku 60 až 65 let [3,4]. Zjištění německého průzkumu, že šance pacientů mladších 65 let na zařazení do klinické studie je téměř 4krát vyšší než u starších pacientů, ještě podtrhuje fakt, že ve zmíněné studii IRIS byl věk nad 70 let přímo vylučovacím kritériem [1,4]. Na druhou stranu však má úspěšná léčba TKI za následek trvalý nárůst prevalence onemocnění a za předpokladu, že podávání TKI je prakticky doživotní či přesněji po dobu trvání jejich klinického přínosu, dá se s jistotou říci, že starších pacientů s CML bude nadále přibývat. Záměr autorů Bělohlávková et al prověřit vztah věku a účinnosti imatinibu je tudíž veskrze aktuální [5].

Věk jako takový představoval před zavedením TKI do klinické praxe negativní prognostický faktor víceméně nezávisle na zvolené terapii: při léčbě cytostatiky, interferonem α i alogenní transplantací krvetvorných buněk [6]. Výsledky některých populačních analýz již z éry TKI rovněž nevyznívají ve smyslu zásadního zlepšení přežití pacientů starších 60 či 65 let a zejména podskupiny starší 75 let. Hlavním důvodem se zdá být jistá podléčenost starší populace imatinibem, často na základě osobní intuice a obav předepisujících lékařů, či již zmíněný fakt, že právě vně klinických studií převažují pacienti starší a zatížení více komorbiditami [7,8]. Práce, které se věnovaly přímo skupinám starších pacientů léčených imatinibem, však přinesly zásadní zjištění, že jak co do podílu dosažených léčebných odezev, tak ve smyslu parametrů celkového přežití (zejména kalkulujícího jen úmrtí související s CML) a přežití bez progrese, je účinnost imatinibu srovnatelná s pacienty mladšími [9–12]. Analýza 2 060 pacientů léčených imatinibem v první linii, která vedla ke konstituci nového prognostického indexu zvaného EUTOS skóre, prokázala, že vyšší věk již v odhadu prognózy nehraje roli [13]. Podobné závěry vyplývají i z omezených dat, která jsou k dispozici pro léčbu starších pacientů pomocí TKI 2. generace, nilotinibu a dasatinibu [14,15]. Výsledky práce královéhradeckých autorů, vycházející v tomto čísle časopisu, jsou tak v souladu s publikovanými daty podporujícími užití moderní léčby TKI zcela nezávisle na věku pacientů [5].

Vyšší věk však s sebou přináší jistá specifika, která je nutno zohlednit, a to nejen při volbě příslušného přípravku, ale už při rozvaze o terapeutické strategii. Je to především vyšší pravděpodobnost výskytu přidružených onemocnění a užívání dalších léků, které je třeba zvážit s ohledem na rozdílný profil nežádoucích účinků jednotlivých TKI a riziko lékových interakcí, ke kterým může docházet při souběžném užívání TKI a dalších léků interferujících s metabolickým systémem izoenzymu CYP3A4 či léků prodlužujících QT interval. Výsledky nedávno publikovaných prací navíc ukázaly, že vyšší výskyt komorbidit je u starších pacientů léčených imatinibem spjat s horšími parametry přežití celkového a bez progrese a při léčbě dasatinibem zase předpovídá vyšší míru nonkompliance a rizika vzniku pleurálních výpotků [16–18]. Na druhou stranu bylo prokázáno, že u pacientů značně pokročilého věku, tj. starších 75 let, nevedlo úvodní snížení dávky imatinibu právě z důvodu komorbidit a povšechné křehkosti k nežádoucímu ovlivnění účinnosti ve smyslu celkového přežití [19]. Vzhledem k faktu, že léčba TKI je perorální, plně ambulantní, poměrně nákladná a v podmínkách ČR navíc vázaná na preskripci z rukou hematologů v centrech specializované hematologické péče s nutností za lékem a sledováním jeho efektu dojíždět, je zapotřebí u staršího pacienta vždy komplexně zhodnotit jeho fyzický, mentální a sociální status coby základní předpoklad odhadu adherence k léčbě, a tím i šance na její úspěch. Jsou-li řádně uváženy a vyhodnoceny všechny zmíněné aspekty, neměla by být žádnému ze starších pacientů s CML předem upřena možnost profitovat z moderní cílené a vysoce účinné terapie.

Doručeno do redakce 29. 7. 2015

MUDr. Daniela Žáčková, Ph.D.

dzackova@fnbrno.cz

Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno, pracoviště Bohunice

www.fnbrno.cz