Současné možnosti léčby hereditárního angioedému

Súhrn

Hereditární angioedém je vzácné dominantně dědičné onemocnění způsobené deficitem inhibitoru C1-esterázy (C1-INH). Onemocnění se klinicky projevuje recidivami lokalizovaných otoků podkoží a sliznic. Nemoc je hendikepující a může být i smrtelná. Charakteristická je extrémní variabilita v četnosti a závažnosti symptomů. Článek se zabývá organizací péče o pacienty a zahrnuje aktuální léčebné možnosti onemocnění. Strategie léčby zahrnuje krátkodobou a dlouhodobou profylaxi a léčbu atak. V současné době léčebné možnosti zahrnují atenuované androgeny, antifibrinolytika, rekombinantní (rhC1-INH) a plazma derivované (pdC1-INH) C1-INH, antagonistu bradykininového receptoru a inhibitor kalikreinu. V České republice je péče od roku 2011 soustředěna do 4 diagnosticko-terapeutických center.

Klíčová slova:
bradykininový receptor – C1 inhibitor – hereditární angioedém – komplementový systém

Úvod

Hereditární angioedém (HAE) je vzácné dominantně dědičné onemocnění způsobené deficiencí inhibitoru C1-esterázy (C1-INH). Příčinou je genová mutace, která způsobuje absolutní či relativní nedostatek C1-INH.

Odhadovaná frekvence výskytu v populaci se udává 1 : 50 000 bez závislosti na rase či pohlaví [1]. Onemocnění se klinicky projevuje recidivami lokalizovaných otoků podkoží a sliznic, které většinou trvají i několik dní. Nejčastěji postiženými orgány jsou kůže, horní cesty dýchací, orofarynx a zažívací trakt. Nemoc je hendikepující a může být i smrtelná. Charakteristická je extrémní variabilita v četnosti a závažnosti symptomů [2]. V České republice (ČR) je léčba pacientů s HAE soustředěna do 4 diagnosticko-terapeutických center (viz dále). Terapeutické přístupy zahrnují dlouhodobou profylaxi, krátkodobou profylaxi a léčbu akutních atak.

Patofyziologie

C1-INH je multifunkční inhibitor serinových proteáz, který reguluje aktivitu kalikreinu v kalikrein-kininovém systému, plazminu ve fibrinolytické kaskádě a faktoru XIIa v koagulační kaskádě. Jeho mechanizmem účinku je přímá, prakticky ireverzibilní vazba na aktivní místo proteázy, a tím její inaktivace. Hlavním místem syntézy C1-INH jsou játra, ale produkce jsou schopny i četné další buňky např. fibroblasty, makrofágy, endotelové buňky a mikroglie. Při atace dojde k aktivaci proteolytické kaskády, nadměrná produkce vazoaktivních peptidů zejména bradykininu způsobí zvýšení vaskulární permeability s následným vznikem otoku.

Bradykinin je nonapeptid z rodiny kininů, který se odštěpuje z vysokomolekulárního kininogenu působením enzymu kalikreinu. Spouštěčem pro tvorbu bradykininu může být např. trauma, které aktivuje faktor XII (Hagemanův faktor) na aktivní formu XIIa a ta aktivuje prekalikrein na plazmatický kalikrein [3]. Biologický účinek bradykininu spustí vazba na bradykininový receptor typu 2 (BK2R), který se nachází na povrchu membrán buněk endotelu a hladkých svalů [3,4].

Genetická podstata

Hereditární angioedém je způsoben mutací genu kódujícího C1-INH – SERPING 1, situovaného na 11. chromozomu, konkrétně 11q11–g13.1. Skládá se z 8 exonů a 7 intronů kódujících jeden aminokyselinový řetězec. Při poruše genu dochází buď ke snížené transkripci genu, a tím k snížení produkce C1-INH (HAE I), nebo k tvorbě nefunkčního proteinu (HAE II) [5].

Klinické projevy

HAE se projevuje recidivami otoků kůže a sliznic, které jsou neostře ohraničené a nesvědivé. První projevy onemocnění se obvykle objevují u dětí ve věku 6–7 let. Klinické projevy se odvíjejí od postižené tkáně. Atace může předcházet výskyt nespecifických příznaků, prodromálních projevů. Nejčastěji se jedná o únavu nebo erytém připomínající kopřivku (erythema marginatum). Z naší zkušenosti se prodromální projevy vyskytují asi u 15 % atak. Otok se typicky rozvíjí během několika hodin a může přetrvávat i několik dnů. Klinické projevy onemocnění jsou velmi variabilní, a to jak ve smyslu frekvence, tak i lokalizace otoků. Příčina variability onemocnění není známa [6]. Variabilita onemocnění se významně podílí na diagnostickém zpoždění. Literatura udává medián diagnostického zpoždění v ekonomicky vyspělých zemí od 2 do 16,3 let [7,8]. Medián diagnostického zpoždění v České republice je 7 let [7]. Nejrizikovější lokalizací otoku je oblast horních cest dýchacích. Diferenciálně diagnosticky jsou nejobtížnější lokalizací ataky postihující gastrointestinální trakt, které často imitují projevy náhlé příhody břišní.

Organizace péče o pacienty

Od roku 2009, ve kterém Evropská rada přijala Doporučení rady o akci v oblasti vzácných onemocnění, došlo k rozvoji zejména ve využívání specializovaných center pro léčbu HAE. V České republice vznikla 4 diagnosticko-terapeutická centra. Jedná se o tzv. léková centra s vazbou na uvedenou diagnózu. Časově jako první, v roce 2011, byla zřízena centra s vazbou na léčebný preparát ikatibant, na která navázala v roce 2012 centra léčby rekombinantním C1 inhibitorem, a v roce 2015 byly léčebné možnosti center doplněny o pasterizovaný plazma derivovaný C1 inhibitor. Centra byla zřízena při imunologických odděleních fakultních nemocnic. Jedná se o Ústav imunologie FN Motol Praha, Ústav klinické imunologie a alergologie FN Hradec Králové, Ústav imunologie a alergologie FN Plzeň a Ústav klinické imunologie a alergologie FN u sv. Anny Brno.

Terapeutické možnosti

Pro vysokou morbiditu onemocnění je zásadní prevence a léčba atak [10]. Aktuální možnosti léčby zahrnují C1-INH, dále pak látky, které inhibují aktivitu kalikreinu v kontaktním systému nebo které působí jako antagonisté BK2R [11]. Strategie léčby zahrnuje dlouhodobou profylaxi, krátkodobou profylaxi a léčbu atak. V dlouhodobé profylaxi se uplatňují atenuované androgeny, antifibrinolytika a plazma derivovaný C1-INH (pdC1-INH). Zavedení dlouhodobé profylaxe je doporučeno u pacientů s 12 a více středně těžkými až těžkými atakami nebo trpí-li pacient projevy onemocnění alespoň 24 dní v roce [12]. Krátkodobá profylaxe je podávána před invazivními výkony. Realizuje se preventivním podání pdC1-INH. Pro léčbu atak jsou určeny C1-INH, antagonisté BK2R a v EU nedostupný inhibitor kalikreinu [13].

Atenuované androgeny

Mechanizmus účinku androgenů spočívá ve zvýšení syntézy C1-INH v játrech. Ve studiích při denní dávce 600 mg danazolu došlo k 3–4násobnému zvýšení jeho hladiny [14]. Observační studie prokázaly závislost účinnosti andro­genů na dávce, avšak klinicky účinné dávky nevyžadují významné zvýšení plazmatických hladin C1-INH [15]. Léčba je doprovázena vedlejšími nežádoucími účinky, pro které je třeba 1krát za 6 měsíců kontrolovat jaterní testy, α-fetoprotein, lipidový profil, krevní obraz a rozbor moči [13]. Retrospektivní analýzy považují za přijatelně bezpečnou denní dávku do 200 mg [16,17]. V našich podmínkách se v rámci zvláštního léčebného programu po­užívá danazol, dříve se používal a v zahraničí stále používá stanazol.

Antifibrinolytika

Z antifibrinolytik se používá kyselina tranexamová. Předpokládaným mechanizmem účinku je inhibice plazminu a následné „šetření“ C1 inhibitoru [18]. Účinnost antifibrinolytik nebyla potvrzena v klinických studiích, pozitivní efekt byl zaznamenán jen na omezeném počtu pacientů a nelze se tedy na ně v léčbě HAE spolehnout [19].

C1-INH

C1-INH patří do systému inhibitorů serinových proteáz lidské plazmy. Ve formě intravenózně podávaného léčiva je C1-INH dostupný jako pdC1-INH nebo rhC1-INH. Léčebný efekt přípravků spočívá v substituci chybějící aktivity C1-INH. Oba produkty jsou ekvipotentní: jedna jednotka pdC1-INH je ekvivalentní jedné jednotce rhC1-INH [13].

Použití C1-INH v léčbě HAE bylo poprvé popsáno roku 1973, nepasterizovaný pdC1-INH byl licencován v roce 1979 a v roce 1985 byl licencován pasterizovaný pdC1-INH [20,21]. Výsledky dvojitě zaslepených, randomizovaných, placebem kontrolovaných studií doporučují dávkování 20 IU/kg s mediánem efektu úlevy 0,5 hod, zatímco při tradičně používaných dávkách 7–10 IU/kg je medián úlevy 1,2 hod a blíží se hodnotě pro placebo (1,5 hod) [22,23]. Střední poločas rozpadu po intravenózním podání byl 32,7–62 hod v závislosti na dávce a designu provedené studie [21]. Observační otevřené studie prokázaly, že léčba pdC1-INH je účinná v průběhu těhotenství, porodu a šestinedělí a jsou úspěšně používány k léčbě atak v dětské populaci [24,25]. V krátkodobé profylaxi se podává 1 000 IU pdC1-INH [26]. PdC1-INH se v dlouhodobé profylaxi používají v dávce 1 000 IU každé 3–4 dny. Dostupné údaje z kontrolovaných a nekontrolovaných studií nenaznačují žádné riziko závažnějších vedlejších reakcí [27,28]. U několika pacientů byly popsány alergické/pseudoalergické reakce [13]. K odstranění bakteriálních a virových patogenů pdC1-INH podstupují purifikaci a následně pasterizaci a nanofiltraci. Přes všechna tato opatření při přípravě léčivých přípravků vyráběných z lidské krve nebo plazmy nelze zcela vyloučit možnost přenosu infekčních agens, zejména neznámých virů [29,30].

RhC1-INH je v léčbě atak HAE v Evropě používán od roku 2010. Jedná se o rekombinantní analog lidského C1-INH, který je izolován z mléka transgenních králíků [29]. Hlavní rozdíl mezi pdC1-INH a rhC1-INH je ve stupni glykosylace, která je u rekombinantní formy nižší z důvodu produkce heterologním systémem. Biologický účinek je shodný s plazma-derivovanou formou při výrazně kratším biologickém poločase. Výsledkem je pak jeho rychlejší eliminace z oběhu [21,29]. Účinnost rhC1-INH byla prokázána ve 3 dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných a v 5 otevřených studiích [31–33]. Výsledky klinických studií doporučují dávkování 50 IU/kg tělesné hmotnosti s maximální dávkou 4 200 jednotek [13]. S podáním rhC1-INH v těhotenství jsou pouze omezené zkušenosti, neexistují žádné klinické studie [29,34]. Kontraindikací k podání rhC1-INH je prokázaná alergie na králičí bílkovinu. Jednorázové ani opakované podání přípravku ale neprokázalo detekovatelnou IgE protilátkovou odezvu proti králičím nebo jinému zvířecímu alergenu [35]. Přesto se doporučuje v průběhu léčby vyšetřit specifické IgE vůči králičímu antigenu 1krát ročně nebo vždy po 10 podáních.

Antagonisté bradykininového receptoru

Ikatibant je selektivní kompetitivní antagonista BK2R. Je to syntetický dekapeptid, který je strukturálně podobný bradykininu, obsahuje však 5 neproteinogenních aminokyselin [36]. Účinnost přípravku byla potvrzena ve 3 klinických studiích FAST 1, 2 a 3. Randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované studie měly stejné uspořádání s výjimkou komparátoru. U FAST 2 byl komparátor perorálně podávaná kyselina tranexamová, u FAST 1 placebo a u FAST 3 subkutánně podávané placebo [37,38]. Medián úlevy ve studii FAST 1 bylo 2,5 hod, ve FAST 2 byl 2 hod, doba téměř úplného vymizení příznaků byla 8,5 hod, resp. 10 hod [37]. Ve studii FAST 3 byl medián úlevy u periferních a abdominálních atak 1,5 hod a doba téměř úplného vymizení příznaků 8,0 hod. K dispozici jsou i data z mezinárodních observačních studií, v nichž byl dokumentován medián úlevy 3,5 hod [39]. Nežádoucí reakce byly omezeny na místo aplikace. Jednalo se o podráždění kůže, otok, bolesti, svědění, erytém a pocit pálení. Tyto reakce byly přítomny u 90 % jedinců, kteří se účastnili klinických studií a byly hodnoceny jako mírné až středně závažné a vymizely bez nutnosti další intervence [13].

Inhibitor kalikreinu ecallantide

Ecallantide je protein produkovaný rekombinantní technologií v kvasinkách. Je účinným, subkutánně podávaným, selektivním inhibitorem plazmového kalikreinu. Účinnost a bezpečnost přípravku byla hodnocena ve 2 dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích [40,41]. Studie prokázaly signifikantní zlepšení v léčené skupině, 165 min vs 240 min u placeba [40]. Nežádoucím účinkem léčby jsou hypersenzitivní reakce včetně anafylaxe popisované až u 5,5 % pacientů, anafylaxe u 2,7 % pacientů [13,42]. Tento lék není v současné době v ČR registrován.

Další možnosti léčby

Aktuálně probíhá celá řada klinických studií, zaměřených na bezpečnost v dětských věkových kategoriích, dlouhodobou profylaxi a snadnost aplikace. Mimo subkutánní profylaxi C1-INH (Shire) je zkoušeno perorální podání kalikreinového inhibitoru (Biocryst, Durham, NC, USA). V dlouhodobé profylaxi jsou testovány i monoklonální protilátky namířené proti kalikreinu Dx 2930 (DyaxCorp.).

Studie, které by porovnaly jednotlivé C1-INH a ikatibant mezi sebou neexistují. Nicméně výsledky jednotlivých léčiv naznačují, že obě léčiva jsou si velmi podobná v časovém efektu první úlevy a úplné úpravy stavu. Aktuální léčebné možnosti v ČR umožňují kvalitní léčbu akutních projevů onemocnění. Bohužel nastavení zdravotního systému zatím neumožňuje dlouhodobou profylaktickou léčbu C1-INH, která by ovlivnila celkový počet atak HAE.

Závěr

V posledních několika letech došlo k pokroku v chápání patofyziologie HAE a výsledkem jsou nové léčebné možnosti. Variabilní klinický obraz onemocnění nicméně způsobuje, že je stále obtížné vybrat ten nejlepší léčebný postup pro konkrétního pacienta. Výběru adekvátní léčby u konkrétního pacienta napomáhá koncentrace nemocných do terapeutických a diagnostických center, tato centra pracují v České republice velmi dobře již 5 let. Tato koncentrace umožňuje i soustředění na výzkum patogeneze, diagnostiky i léčby tohoto vzácného onemocnění.

Tato publikace vznikla na Masarykově univerzitě Brno v rámci projektu Některé laboratorní a klinické aspekty humorálních imunodeficiencí číslo MUNI/A/1182/2014 podpořeného z prostředků účelové podpory na specifický vysokoškolský výzkum, kterou poskytlo MŠMT v roce 2016.

MUDr. Roman Hakl

roman.hakl@fnusa.cz

Ústav klinické imunologie a alergologie LF MU a FN u sv. Anny v Brně

www.fnusa.cz

Doručeno do redakce 10. 5. 2016

Přijato po recenzi 14. 7. 2016