Endokrinní komplikace moderní onkologické léčby

Souhrn

Inhibitory tyrozinkinázy vedou až v polovině léčených případů k poruše funkce štítné žlázy, nejčastěji k hypotyreóze. Příčinou je destrukční tyreoiditida, ale i porucha transportu T₄ do buňky a aktivace dejodáz. Agonista nukleárního retinoidního receptoru X – bexaroten vede prakticky u všech léčených k centrální hypotyreóze, ke zvýšení metabolizmu tyroxinu a hypertriglyceridemii. Autoimunitní endokrinopatie jsou časté při imunoterapii nádorů. Cytokiny (interferon α a interleukin 2) vyvolávají autoimunitní tyreoiditidu u 2–10 % léčených. Inhibitory imunitních kontrolních bodů (immune checkpoints inhibitors) mají řadu autoimunitně podmíněných nežádoucích účinků. Z endokrinních je typická hypofyzitida a porucha funkce štítné žlázy při léčbě monoklonální protilátkou proti CTLA4 a tyreopatie při léčbě protilátkou proti CD1 receptoru a jeho ligandu. Je důležité o těchto vedlejších účincích vědět, včas je rozpoznat a léčit.

Klíčová slova:
bexaroten – endokrinní komplikace – hypofyzitida – immune checkpoint inhibitors – imunoterapie

Úvod

Maligní nádory vedou v příčinách smrti a jsou v popředí lékařského výzkumu. Onkologická terapie zaznamenala v posledních desetiletích významné pokroky. Poznání molekulárních mechanizmů maligní transformace a růstu nádoru a imunitní odezvy organizmu přineslo řadu nových terapeutických přístupů, které vedou ke zlepšení prognózy nemocných, ale také přinášejí nové nežádoucí účinky.

Předmětem tohoto přehledu jsou endokrinní komplikace moderní biologické terapie, nikoliv tedy klasické cytostatické léčby, která postihuje zejména gonády.

Inhibitory tyrozinkinázy

Tyto látky inhibují přenos fosfátu z ATP na tyrozinový zbytek v katalytické doméně receptorů pro růstové faktory, které se účastní v přežívání, proliferaci, invazivitě a angiogenezi nádorů [1]. Brzy se ukázalo, že jejich podávání je dosti často spojeno s poruchou funkce štítné žlázy.

Sunitinib byl schválen v roce 2006 pro léčbu karcinomu ledvin a gastrointestinálního stromálního tumoru (GIST) [2]. Ve studiích se vyvinula hypotyreóza v 7–85 % případů. Někdy dochází ke vzestupu TSH po jeho přechodném snížení [3]. Sunitinib je obvykle podáván po dobu 4 týdnů s 2týdenní pauzou. TSH typicky stoupá při terapii a klesá po přechodném vysazení [4] a riziko vzniku hypofunkce stoupá s počtem cyklů. Medián do vzniku hypotyreózy je velmi variabilní a může k ní dojít až za 94 týdnů léčby. Nebyl nalezen žádný parametr, který by vznik hypotyreózy dokázal předpovědět před zahájením terapie [5]. Při kontinuálním podávání sunitinibu u nemocných s neuroendokrinním nádorem pankreatu je riziko vzniku hypotyreózy nižší [6]. Vývoj funkce štítné žlázy po vysazení sunitinibu není jasný, někdy se funkce normalizuje a jindy ne. Příčinou poškození štítné žlázy je zřejmě destrukční tyreoiditida, možná v důsledku postižení kapilár. Fenestrované kapiláry štítné žlázy jsou závislé na přítomnosti vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (vascular endothelial growth factor – VEGF), který je lékem blokován. Následně se může podílet autoimunita. Byla také popsána inhibice transportu hormonů štítné žlázy do buněk [7] a u krys sunitinib indukoval dejodázu typu 3 v játrech. U léčených nemocných dochází k poklesu poměru T₃/T₄, což by odpovídalo aktivaci této dejodázy [8].

Sorafenib je schválen pro léčbu karcinomu ledvin, hepatocelulárního karcinomu a pokročilého karcinomu štítné žlázy, který neakumuluje radiojod [9]. I v tomto případě dochází k hypotyreóze, ale pravděpodobně v poněkud menším procentu případů. Ve velké německé kohortě bylo nutno nasadit substituci u 6,3 % nemocných léčených sorafenibem oproti 13,7 % nemocných léčených sunitinibem [10]. Méně často byla popsána naopak hypertyreóza, která má charakter destrukční tyreoiditidy. Medián vzniku hypotyreózy byl 20 měsíců, ale objevila se již po 6 týdnech [11]. Ve studiích zahrnujících nemocné s karcinomem štítné žlázy po tyreoidektomii byla popsána nutnost zvýšení substituční dávky tyroxinu u 12–33 % nemocných [12].

Vendetanib byl schválen pro léčbu medulárního karcinomu štítné žlázy v roce 2011 [13]. V 50–75 % případů bylo nutné zvýšit substituční dávku tyroxinu pro vzestup hladiny TSH. Příčinou je zřejmě interference s metabolizmem tyroxinu, nebo i TSH [14].

Cabozantinib je novější inhibitor schválený pro pokročilý medulární karcinom štítné žlázy. I při jeho podávání dochází k výkyvům hladiny TSH, většinou k jejímu vzestupu. Příčina není jasná a může souviset s častými gastrointestinálními problémy.

Bexaroten

Bexarten je selektivní agonista nukleárního retinoidního receptoru X (RXR). Ten tvoří heterodimery s jinými nukleárními receptory, hlavně pro vitamin D, T₃ a s retinoidním A receptorem a také s receptorem aktivovaným proliferátory peroxizomů (peroxisome proliferator-activating receptor – PPAR) α, který ovlivňuje metabolizmus lipidů, a PPARγ, čímž zvyšuje citlivost k inzulinu. Bexaroten byl schválen pro léčbu kožního T buněčného lymfomu [15]. Jeho podávání vede k rozvoji centrální hypotyreózy s nízkým fT₄ a TSH prakticky u všech nemocných [16]. Pokles TSH je závislý na dávce a po ukončení terapie odeznívá od 8 dnů. Hlavní příčinou je pokles exprese TSH β podjednotky a efekt je zprostředkován vazbou na receptor RXRγ. RXR receptor tvoří heterodimer s receptorem pro T₃, zdá se však, že blokáda exprese po bexarotenu se odehrává na jiném místě genomu než na negativním „thyroid response element“ (nTRE), na němž probíhá zpětná vazba T₃ [17]. Nadto se může podílet i negenomový účinek retinoidů na sekreci TSH [18].

Bexaroten ale také ovlivňuje periferní metabolizmus tyroxinu. Při podávání nemocným po ablaci štítné žlázy (ve snaze rediferencovat neakumulující plicní metastázy) došlo při nezměněné substituční dávce tyroxinu k poklesu volného T₄ na polovinu a zároveň poklesu fT₃ a rT₃, zatímco se zvýšila hladina sulfátu T₄. Pravděpodobnou příčinou je tedy indukce sulfatace a možná glukuronace T₄ v játrech [19]. Byla popsána také zvýšená exprese dejodázy D1 v játrech [20]. Zvýšení metabolizmu tyroxinu vysvětluje, proč je při substituci nutno použít vyšší dávky tyroxinu, než je běžně obvyklé.

Dalším vedlejším účinkem u většiny nemocných je zvýšení hladiny tuků, zejména triglyceridů. Dochází k ní v průměru po 5 týdnech léčby u více než 80 % pacientů, preexistující hyperlipoproteinemie je rizikovým faktorem [17].

Ve Velké Británii bylo vypracováno doporučení pro minimalizaci vedlejších účinků při léčbě bexarotenem [21]. Před nasazením se má zajistit dieta s omezením tuků a alkoholu. Je nutné vyšetřit funkci štítné žlázy a hladinu tuků. Týden před zahájením terapie se doporučuje nasadit fenofibrát 160–200 mg denně bez ohledu na hladinu tuků (pokud není kontraindikace). Dávky bexarotenu se zvyšují postupně a substituci tyroxinem je nutno řídit podle hladiny fT₄ a fT₃, které mají být v horní třetině normálního rozmezí. Dávka tyroxinu bývá dosti vysoká, až 2,5 μg/kg, vzhledem ke zvýšenému metabolizmu tyroxinu. Pokud hladina triglyceridů přesáhne 5,5 mmol/l, je doporučeno přidat rosuvastatin. Poslední možností je přidání ω-3 nenasycených mastných kyselin (Omacor) a Niacin. Někdy těžká hypertriglyceridemie donutí lék vysadit.

Imunoterapie

Imunoterapie má za cíl použít k potlačení nádoru imunitu hostitele. Prvním používaným lékem byly cytokiny – interferon α a interleukin 2.

Interferon α je používán v léčbě melanomu, renálního karcinomu a některých hematologických malignit, a také chronických virových infekcí, zejména hepatitidy B a C. Nejčastějším endokrinním nežádoucím účinkem je autoimunitní tyreoiditida vedoucí k hypotyreóze, někdy po přechodné hyperfunkční fázi [22]. Riziko hypotyreózy je popisováno v rozmezí asi 2–10 % a riziko vzniku protilátek proti štítné žláze se blíží 20 % [23]. Přítomnost protilátek zvyšuje nebezpečí poruchy funkce během léčby a tato porucha je většinou trvalá. Poruchy štítné žlázy jsou častější při terapii pro hepatitidu C, a bylo doporučeno sledovat funkci štítné žlázy před zahájením a v průběhu této terapie [24].

Interleukin 2 (aldesleukin). Byl schválen pro terapii melanomu a renálního karcinomu, ale tato léčba se nyní již moc neužívá. Byla popsána řada autoimunitních nežádoucích účinků, z nichž dominuje porucha funkce štítné žlázy u 10–50 % léčených [23].

Inhibitory imunitních kontrolních bodů (immune checkpoints inhibitors). Přelom v imunoterapii nastal s rozpoznáním molekulárních mechanizmů imunitní odezvy a obrany nádoru před imunitním systémem. Aktivace lymfocytu po prezentaci antigenu dendritickou buňkou vede k expresi proteinu CTLA 4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4), který preferenčně váže kostimulační molekuly B7 na dendritické buňce, a tak inhibuje imunitní odezvu [25]. Podání monoklonální protilátky CTLA4 blokuje a umožní vazbu CD27 a aktivuje lymfocyt (schéma 1).

Prvním lékem tohoto typu byl ipilimumab, schválený pro terapii metastatického maligního melanomu. V roce 2014 byl schválen pembrolizumab a nivolumab, poslední také pro terapii nemalobuněčného karcinomu plic [26]. Není překvapivé, že tato terapie je spojena s autoimunitně podmíněnými nežádoucími účinky. Endokrinní nežádoucí účinky jsou pozorovány až u 29 % léčených [27]. Vyskytují se typicky po 6. týdnu léčby s mediánem mezi 7. a 20. týdnem. Nejčastější z nich je hypofyzitida. Při léčbě ipilimumabem je popisována v 0–17,4 % případů s jasnou závislostí na podané dávce [28]. Retrospektivní analýza udává průměrný výskyt u 8 % léčených. Na rozdíl od sporadické lymfocytární hypofyzitidy je zastoupení mužů obdobné jako žen, nebo dokonce vyšší [29]. U tremelimumabu byla nejvyšší pozorovaná incidence 2,6 % [30]. Klinicky se projevuje slabostí, únavou a bolestmi hlavy, mohou se objevit gastrointestinální obtíže. Stěžejní pro diagnózu je průkaz nově vzniklého hypopituitarizmu. Tyreotropní osa je postižena ve většině případů a většinou je také přítomna insuficience kortikotropní a gonadotropní. Někdy se hypokorticizmus a hypotyreóza projeví hyponatremií. Sekrece růstového hormonu nebyla příliš vyšetřována a diabetes insipidus je zcela raritní. Tím se liší od sporadické hypofyzitidy, u které není výjimečný. Také porucha zorného pole je vzácná. Radiologické známky na magnetické rezonanci hypofýzy nebyly popsány vždy. Jsou totiž nevelké a dosti rychle ustupují v řádu 1–2 týdnů. Bez porovnání s předchozími snímky nemusejí být rozpoznány [26].

Nejprve byli nemocní s hypofyzitidou po ipilimumabu léčeni vysokými dávkami kortikoidů -1 mg/kg prednisonu s postupným snižováním a léčba byla trvale vysazena. SPC dokonce uvádí nasazení dexametazonu ve vysoké dávce. Ukazuje se však, že zejména u mírnějších forem, je možno v léčbě pokračovat a stačí substituční nebo mírně suprafyziologická dávka kortikoidů (pokud nejsou známky expanze hypofýzy) [31,32]. Vysoké dávky kortikoidů nezlepšují prognózu úpravy hypofyzárních funkcí [33]. Samozřejmě je indikována substituce tyroxinem. Substituci pohlavních steroidů je možno odložit na pozdější dobu. Asi u poloviny nemocných se upraví gonadotropní osa, u třetiny osa tyreotropní, ale kortikotropní osa zůstává většinou postižena trvale. Substituce růstového hormonu je samozřejmě u nemocných s malignitou kontraindikována. Nemocní s melanomem, u nichž vznikla hypofyzitida, mají statisticky delší dobu do progrese onemocnění.

Autoimunitní tyreopatie jsou druhým nejčastějším endokrinním nežádoucím účinkem po ipilimumabu. Vyskytují se v 1–6 % případů. Nejčastější je přechodná nebo trvalá hypotyreóza, méně často jde o hypertyreózu. Byla popsána i destrukční tyreoiditida a tyreoidální orbitopatie [34]. Vyšší výskyt tyreoiditidy byl pozorován při kombinaci vysoké dávky ipilimumabu s bevacizumabem (protilátkou proti VEGF) [35].

Primární nedostatečnost nadledvin vzniká méně často, v 1,5–2 % případů [36].

Druhou generací inhibitorů imunitních kontrolních bodů jsou protilátky proti programmed death receptoru 1 (PD1) a jeho ligandu (PDL1). Jde o další negativní regulaci funkce T-lymfocytů a B-lymfocytů a přirozených zabíječů (nature killer – NK buněk), jehož úlohou je snížení jejich odezvy, a tak ochrana zdravé tkáně [37]. I nádorové buňky exprimují PDL1. Chrání se tak před destrukcí aktivovanými lymfocyty a NK buňkami. Protilátka proti receptoru (PD1) nebo jeho ligandu (PDL1) tuto blokádu odstraní a umožní napadení nádoru imunitním mechanizmem (schéma 2). Na rozdíl od protilátek proti CTLA4, které působí v rané spouštěcí fázi autoimunitního procesu, blokáda PD1 a jeho ligandu tlumí pozdější zánětlivou reakci v periferních tkáních a v nádoru [38].

Dvě monoklonální protilátky proti PD1, pembrolizumab [39] a lambrolizumab [40], byly schváleny pro léčbu maligního melanomu a karcinomu plic. Jsou zkoušeny u řady dalších solidních tumorů a hodgkinského lymfomu. Endokrinní nežádoucí účinky se objevují za 10–11 týdnů léčby. Hypofyzitida je málo častá s frekvencí 1,2 % po pembrolizumabu [41] a 0,9 % po nivolumabu [42]. Nejčastějším endokrinním nežádoucím účinkem je postižení štítné žlázy. Vyskytuje se až v 19,2 % po pembrolizumabu a 18,5 % po nivolumabu [43]. Hypotyreóza je nejčastější, ve velké studii 550 nemocných vznikla v 6,9 % případů, méně častá byla hypertyreóza v 1,8 % [44]. Mechanizmus vzniku je zřejmě autoimunitní, nemocní s preexistujícími protilátkami proti štítné žláze mají větší riziko vzniku a u jiných se protilátky během terapie objevily. Protože blokáda PD1 aktivuje nejen B-lymfocyty, ale i T-lymfocyty a NK buňky, je postižení štítné žlázy častější než při blokádě CTLA4.

Primární adrenální insuficience vzniká v 0–4,3 % případů a vznik diabetu 1. typu byl popsán jen ve 4 případech [43].

Při terapii protilátkami proti PDL1 jsou endokrinní nežádoucí účinky pravděpodobně méně časté, nejčastěji jde o hypotyreózu, po atezolizumabu v 9 % [45] a po durvalumabu v 10–12 %. Většinou jde o mírný nežádoucí účinek [46].

Kombinovaná terapie protilátkami proti CTLA4 a PD1 má synergický účinek co do protinádorové účinnosti, ale podle očekávání zvyšuje toxicitu. Kombinace ipilimumabu a nivolumabu vedla k hypotyreóze u 15 % léčených, zatímco samotný ipilimumab v 4,2 % a nivolumab v 8,6 %. Hypofyzitida potom při kombinované terapii v 7,7 %, zatímco na samotném ipilimumabu v 3,9 % [47]. V jiné studii u nemocných s karcinomem plic se vyskytla při kombinované terapii hypotyreóza v 17 % případů, hypertyreóza v 11 % a ve 2 % adrenální insuficience [48].

Před zahájením terapie inhibitory imunitních kontrolních bodů je doporučeno vyšetřit u všech nemocných TSH, fT₄ a kortizol. Před zahájením každého cyklu potom tato vyšetření (a samozřejmě minerály) zopakovat. Tyreoidální testy upozorní nejen na poruchu funkce štítné žlázy, ale i na hypofyzitidu (nízký tyroxin a nepřiměřeně nízký TSH). Oba stavy se ale mohou někdy vyskytnout současně [26]. Při klinických příznacích, které by mohly svědčit pro hypofyzitidu (bolesti hlavy, únava, hyponatremie) nebo hypotyreózu je indikováno vyšetření TSH, fT₄, kortizolu a zvážit MRI hypofýzy [49]. Kompenzovaná autoimunitní hypotyreóza není kontraindikací k terapii [50].

prof. MUDr. Jan Čáp, CSc.

capj@lfhk.cuni.cz

IV. interní hematologická klinika LF UK a FN Hradec Králové

www.fnhk.cz

Doručeno do redakce 22. 8. 2016

Přijato po recenzi 1. 9. 2016