Kardiorenální syndrom – biomarkery a mediátory

Souhrn

Kardiorenální syndrom představuje v symptomatické fázi stav se závažnou prognózou, který je velmi obtížně léčebně ovlivnitelný. Na vzniku, vývoji a progresi kardiorenálního syndromu se podílí řada zánětlivých a hormonálních faktorů, které jsou v klinické praxi využívány jako biomarkery. Avšak v jeho patofyziologii se uplatňují jako mediátory vzájemných vztahů mezi srdcem a ledvinami, a tak mají zásadní význam při klinické prezentaci. Vzájemné vztahy mezi srdcem a ledvinami se ale vytvářejí již dříve u asymptomatických jedinců. Zásadní se proto jeví časná detekce změn a hledání efektivního léčebného ovlivnění právě v této fázi. Sledování hormonálních změn a jejich ovlivnění představuje jednu z nadějných cest.

Klíčová slova:
kardiorenální syndrom – biomarker – mediátor – zánětlivé faktory – cirkulující hormony

Kardiorenální syndrom – úvod

Srdeční a ledvinné dysfunkce se navzájem ovlivňují a často jsou přítomny u jednoho nemocného současně. Tato skutečnost dala vznik tzv. kardiorenálnímu syndromu. Renální dysfunkce je častá u nemocných se srdečním selháním. Epidemiologická data svědčí pro přítomnost závažné renální dysfunkce vyjádřené významnou poruchou glomerulární filtrace (< 30 ml/min) u jedné třetiny těchto nemocných [1]. Zhoršené renální funkce představují závažný negativní prognostický ukazatel podobně jako ejekční frakce levé srdeční komory a NYHA funkční klasifikace [2]. Zvýšená hladina kreatininu u nemocných při přijetí nemocného se srdečním selháním predikuje délku hospitalizace, míru potřeby intenzivní péče a zejména jejich mortalitu [3].

Na druhou stranu nemocní s primárním renálním selháním mají zvýšené kardiovaskulární riziko. Udává se, že téměř polovina úmrtí u nemocných s terminálním chro­nickým selháním ledvin nastává na podkladě kardiovaskulární komplikace. Úmrtí z kardiovaskulární příčiny je u nemocných s chronickým renálním selháním 10–20krát častější ve srovnání s ostatní populací [4]. V této souvislosti je důležité zjištění, že účinná léčba renálního selhání vede k významnému zlepšení srdečních funkcí. Bylo zaznamenáno významné zlepšení ejekční frakce levé komory srdeční u nemocných s renálním selháním po úspěšné transplantaci ledviny [5].

Vzhledem k uvedeným skutečnostem byla v roce 2008 provedena klasifikace kardiorenálního syndromu do 5 skupin. V rozdělení je respektováno, který orgán je primárně postižen a zda k selhání došlo akutně nebo chronicky [6].

Vzhledem k vysoké mortalitě nemocných se symptomatickým kardiorenálním syndromem ve srovnání s populací, u které selhává pouze jeden z těchto orgánů, je důležité zhodnocení faktorů, které k vývoji kardiorenálního syndromu vedou.

Zánětlivé parametry jejich význam u kardiorenálního syndromu

Vznik kardiorenálního syndromu je spojen s významným zvýšením aktivity zánětlivých parametrů, které působí negativně zároveň na funkci i strukturu ledvin i srdce. TNFα (tumor necrosis faktor) je zvýšený u nemocných s chronickým srdečním selháním, u kterých je jeho výše asociována s NYHA klasifikací a nezávisle u nich predikuje srdeční a celkovou mortalitu [7]. Také interleukin 6 (IL6) a interleukin 1 (IL1) jsou zvýšené v závislosti na pokročilosti chronického srdečního selhání podle NYHA klasifikace a jsou považovány rovněž za biomarkery, které spolehlivě u nich určují riziko úmrtí [8].

Na druhé straně také u nemocných s chronickým renálním selháním je zjišťována elevace uvedených zánětlivých parametrů, zejména IL6 je považován za významný nezávislý biomarker prognózy [9]. Elevace TNFα, IL1 a IL6 u nemocných se srdečním a renálním selháním podporuje jejich význam při vývoji, modulaci a progresi kardiorenálního syndromu.

U nemocných se srdečním i renálním selháním se nachází zvýšení sérové hladiny lipopolysacharidu (endotoxinu), který tvoří membránu gramnegativních bakterií. Vede ke stimulaci tvorby TNFα dalších prozánětlivých cytokinů [10]. Elevace lipopolysacharidu u kardiorenálního syndromu je podle jedné z hypotéz způsobena jeho translokací ze střeva při poškození endoteliálních buněk v slizničních klcích v průběhu městnavého stavu, který vzniká jak u srdečního, tak i renálního selhání. V této souvislosti je třeba zdůraznit, že při srdečním selhání dochází k významnému zhoršení renálních funkcí při zvýšení centrálního žilního tlaku spojeném s významnou žilní kongescí. Tyto změny působí v pokročilém stadiu kardiálního selhání na renální funkce výrazněji než porucha perfuze ledvin při sníženém srdečním výdeji [11].

Mezi zánětlivé biomarkery významné v průběhu chronického srdečního selhání patří také selektiny (E-selektin, P-selektin, L-selektin), intercelulární adhezivní molekuly (ICAM1) a vaskulární buněčné adhezivní molekuly (VCAM1). Tyto substance tvořené především v endotelu podporují migraci buněk imunitního systému z oběhu do místa zánětu. Jsou indukovány prozánětlivými cytokiny, zejména TNFα. Při zhoršení chronického srdečního selhání dochází ke zvýšení jejich plazmatické hladiny, naopak po úspěšné léčebné intervenci k jejímu snížení [12]. Plazmatické koncentrace ICAM1, VCAM1, E-selektinu jsou zvýšené také u nemocných s chronickým renálním selháním [13]. Aktivace endotelu se nachází jak u nemocných s kardiálním, tak renálním selháním a pravděpodobně je ještě umocněna v případě kardiorenálního syndromu.

C-reaktivní protein je produkován v průběhu zánětu hepatocyty při stimulaci prozánětlivými cytokiny, zejména IL6. Při chronickém zánětlivém stavu je jeho plazmatická hodnota jen mírně zvýšena, ale koreluje se závažností srdečního onemocnění a představuje prognostický ukazatel aterosklerózy, ischemické choroby srdeční a chronického srdečního selhání. U nemocných s chronickým srdečním selháním koreluje výše CRP v plazmě se závažností funkčního stavu hodnoceného pomocí NYHA klasifikace, s hodnotou enddiastolického tlaku v levé srdeční komoře a její ejekční frakcí. CRP také koreluje s četností dalších hospitalizací pro zhoršení srdečního selhání i celkovou mortalitou [14]. V průběhu chronického renálního selhání je CRP také zvýšené. Zvýšení CRP u hemodialyzovaných nemocných je asociováno s hypertrofií levé komory srdeční, její dysfunkcí a zvýšeným rizikem úmrtí [15].

Řada experimentálních studií dále svědčí pro skutečnost, že zánětlivé parametry, jako je TNFα, některé prozánětlivé interleukiny, ale i CRP jsou nejenom inertními biomarkery kardiálního a renálního postižení, ale že jsou účastny v průběhu patofyziologických změn [16]. Prozánětlivé cytokiny a další prozánětlivé působky indukují navzájem svoji expresi, což ukazuje, že jsou navzájem závislé a působí v součinnosti [16].

Úloha cirkulujících hormonů v patofyziologii kardiorenálního syndromu

V průběhu srdečního i renálního selhání dochází klasicky k aktivaci 3 neurohormonálních systémů: tvorbě natriuretických peptidů, aktivaci sympatického nervového autonomního systému a renin-angiotenzin-aldosteronového systému (RAAS).

Počáteční stadium srdeční insuficience je obvykle asymptomatické. Aktivace sympatického nervového systému vede k vazokonstrikci a aktivace RAAS k retenci natria, což vede k oběhovému zatížení, při kterém dochází ke zvýšené sekreci natriuretických hormonů z kardio­myocytů. Aktivace sympatiku vede ke zvýšení srdeční kontraktility, zatímco RAAS je spojeno expanzí intravaskulárního objemu způsobenou zejména zvýšenou aktivní tubulární resorpcí natria [17, 18]

Systém natriuretických peptidů sestává ze 3 strukturálně podobných, ale geneticky rozdílných hormonů. Jde o A, B a C natriuretické peptidy. A natriuretický peptid (ANP) a B natriuretický peptid (BNP) jsou primárně tvořeny v srdci, zatímco C natriuretický peptid (CNP) vzniká v endotelu a ledvinách. ANP a BNP působí prostřednictvím receptoru guanylcyklázy A, zatímco účinek CNP je spojen především s receptorem guanylcyklázy B. Po vazbě na ANP nebo BNP na receptory se vytváří cyklický guanosin 3´,5´-monofosfát (CGMP) [19]. CGMP významně ovlivňuje kardiovaskulární systém, vede k inhibici zánětlivých změn, suprimuje celulární proliferaci, redukuje aktivitu krevních destiček a příznivě ovlivňuje srdeční strukturu i funkci [20]. Elevace natriuretických peptidů a následně i CGMP je považovaná za adaptační kompenzační odezvu při oběhových změnách, které vznikají v průběhu srdeční insuficience a selhání. Natriuretické peptidy mají řadu významných účinků, jako je zvýšená natriuréza, inhibice syntézy aldosteronu a systémová vazo­dilatace [21,22]. CGMP není zvyšována výlučně vlivem natriuretických peptidů. Jeho produkci také zvyšuje oxid dusíku, který tímto mechanizmem moduluje zánětlivou aktivitu, srdeční kontraktilitu a endoteliální funkci [23].

Avšak v průběhu srdeční nedostatečnosti se možnost využití oxidu dusíku snižuje, což vede k relativnímu nedostatku CGMP. Natriuretické peptidy a oxid dusíku se přes CGMP snaží kompenzovat hemodynamické změny v iniciálním stadiu srdeční nedostatečnosti. Na druhou stranu, zvýšená aktivita sympatického systému, při níž dochází ke zvýšené sekreci katecholaminů, vede k vazokonstrikci, ke zvýšení hemodynamické zátěže a také k aktivaci RAAS [24]. Vazokonstrikce v renálním řečišti má za následek snížení glomerulární perfuze s následným uvolněním reninu z ledvin, a tak k aktivaci celého RAAS [25].

V průběhu srdeční nedostatečnosti tak dříve nebo později dochází k významným změnám v ledvinách se zvýšením tvorby angiotenzinu II a následně i aldosteronu. Ledviny hrají důležitou roli v průběhu srdečního selhání také aktivací mineralokortikoidních receptorů v distálním tubulu [25].

Navíc angiotenzin II může stimulovat uvolnění noradrenalinu, což má za následek vznik bludného kruhu mezi sympatickým systémem a RAAS [26]. V dalším rozvoji onemocnění zvýšený intravaskulární objem vzniklý na podkladě retence natria a vody v ledvinách a zvýšená aktivita sympatického systému vedou k dalšímu poškození nejen kardiálních a renálních funkcí, ale také jejich struktur. Kardiorenální působení sympatického systému a RAAS tak postupně převýší ochranný efekt natriuretických peptidů, a tím dochází k symptomatickému srdečnímu selhání, které je velmi často doprovázeno poruchou renálních funkcí.

V průběhu renálního selhání se setkáváme v podstatě se stejnými neurohormonálními změnami [18].

Mimo uvedené 3 základní neurohormonální systémy se mohou v kardiorenálních vztazích uplatňovat i jiné hormonální systémy, a to i ještě v době, kdy je pacient asymptomatický. Ve společné práci s profesorem Zamrazilem jsme u asymptomatických diabetiků 2. typu bez anamnézy kardiovaskulární příhody zjistili, že vztah mezi kardiálními a renálními funkcemi může být v této fázi modulován adrenomedulinem [27]. Adrenomedulin představuje vazoaktivní peptid původně izolovaný z feochromocytomu v roce 1993, který je také tvořen v srdečních síních i komorách [28]. Adrenomedulin zvyšuje glomerulární filtraci u nemocných se zhoršením renálních funkcí a příznivě ovlivňuje srdeční selhání svým vazodilatačním efektem [29]. Působí přes aktivaci adenylcyklázy a oxidu dusíku. V nedávných studiích bylo zjištěno, že jeho hladina v plazmě je významně zvýšena po kardiovaskulárních příhodách a negativně koreluje s funkcí levé komory srdeční [29]. Využití adrenomedulinu jako biomarkeru bylo dlouho obtížné pro jeho krátký biologický poločas, který je asi 22 minut.

V posledních letech se ale využívá stanovení tzv. mid-region pro-adrenomedulinu (MR-proADM), který je stabilnější. Některé studie ukázaly, že MR-proADM je lepší prognostický ukazatel než natriuretické peptidy [30]. MR-proADM je dle výsledku studie BACH lepším prediktorem další koronární příhody nebo smrti u nemocných se známkami srdečního selhání nebo po srdečním infarktu než BNP [31]. Jiná studie ukázala, že MR-proADM koreluje s rizikem úmrtí v následujících 12 měsících u nemocných s chronickým srdečním selháním nezávisle na věku, hladině kreatininu, ejekční frakci levé srdeční komory, NT-BNP a NYHA klasifikaci [32]. MR-proADM je také prognostickým ukazatelem u nemocných se srdečním infarktem bez přítomnosti ST elevací. MR-proADM je tak považován za slibný prognostický biomarker, který může pomoci stratifikovat riziko nemocných, a tím přispět k rozhodnutí o indikaci invazivní léčby [18].

Při našem sledování asymptomatických diabetiků 2. typu jsme zjistili u nemocných se zhoršenou relaxací levé srdeční komory negativní korelaci mezi glomerulární filtrací a echokardiografickým parametrem E/E´, který odpovídá invazivně změřenému enddiastolickému tlaku v levé srdeční komoře. Při posouzení vlivu vybraných působků jsme zjistili, že tento vztah je modulován právě adrenomedulinem [27] Adrenomedulin tak může hrát významnou roli již v incipientních stadiích kardiorenálního propojení ještě u asymptomatických jedinců. I naše výsledky svědčí pro skutečnost, že hormonální působky, které jsou využívány jako biomarkery, jsou vlastně mediátory procesů v průběhu kardiorenálního syndromu.

Z dalších hormonálních působků v průběhu kardiálního i renálního selhání se významně uplatňují antidiuretický hormon (arginin-vazopresin), který je tvořen v hypotalamu a glukokortikoidy. Antidiuretický hormon podporuje reabsorpci vody v renálních tubulech a gluko­kortikoidy vedou k sodíkové a vodní retenci [18].

Vztah mezi zánětlivými parametry a hormonálními systémy

Vzájemné ovlivnění zánětlivých a hormonálních parametrů bylo zjištěno v řadě experimentálních studií, ale je také dobře detekovatelné při některých léčebných postupech. Blokáda angiotenzinu I u nemocných s kardiálním i renálním selháním je spojena s významným poklesem prozánětlivých cytokinů v cirkulaci, jako je TNFα [33]. Experimentální práce zase ukázaly, že podání angiotenzinu II vede ke zvýšené produkci TNFα a IL6 jednak v kardiomyocytech, ale také v kortikálních a tubulárních buňkách ledvin. Produkce cytokinů byla inhibována podáním blokátoru angiotenzinu I receptoru [34]. Výsledky těchto prací svědčí pro význam RAAS při vzniku a stupni zjištěných zánětlivých změn při kardiorenálním syndromu. Sympatický nervový systém je aktivován jak u kardiálního, tak renálního selhání. Příznivý účinek betablokátorů u nemocných s chronickým kardiálním selháním může být zčásti vysvětlen i tím, že vede ke snížení exprese některých cytokinů (TNFα, IL1β) v myokardu [35]. Neurohormonální dysbalance při kardiorenálním syndromu se zvýšením aktivity sympatického systému a RAAS představuje tak biologický zdroj pro vznik a vývoj chronických zánětlivých změn. O vlivu natriuretických peptidů na zánětlivé parametry byla zmínka již v předchozí kapitole.

V této souvislosti stojí za zmínku, že řada studií u nemocných s kardiálním nebo renálním selháním, v nichž byla provedena intervence v oblasti neurohormonální regulace, prokázala významný benefit. Naopak studie, v nichž byla intervence primárně cílena na zánětlivé parametry, většinou nevedly k jednoznačným závěrům [36].

Závěr

Kardiorenální syndrom přestavuje závažný a v symptomatické fázi onemocnění obtížně řešitelný stav. Nemocných s tímto stavem přibývá i vzhledem k tomu, že díky novým léčebným postupům nemocní s kardiálním i renálním selháním žijí déle než dřív. Jako zásadní se proto jeví časná detekce změn, které mohou být zjištěny ještě u asymptomatických jedinců, a hledání efektivního léčebného ovlivnění právě v této fázi. Sledování hormonálních změn a jejich ovlivnění představuje jednu z nadějných cest.

prof. MUDr. Charvát Jiří, CSc.

jiri.charvat@lfmotol.cuni.cz

Interní klinika 2. LF UK a FN v Motole, Praha

www.fnmotol.cz

Doručeno do redakce 26. 8. 2016

Přijato po recenzi 9. 9. 2016