Je glukóza pouze základní energetický substrát?

Souhrn

V současné době je glukóza pokládána především za základní energetický substrát. Proto se doporučená dávka glukózy řídí především rychlostí její oxidace. Během kritických stavů, v nichž dochází k tzv. inzulinové rezistenci, je pak doporučeno její dávku snižovat a zajistit normální hladinu glykemie. Glukóza však nemusí být pouze základním energetickým substrátem, ale substrátem potřebným pro mnoho metabolických reakcí nutných pro normální reaktivitu a přežití organizmu.

Klíčová slova:
glukóza – energie – obrat glukózy – potřeba glukózy

Úvod

Poté, co jsem v roce 1974 jako medik 4. ročníku vyslechl na tehdejších studentských kolejích naprosto úžasnou a strhující přednášku prof. Charváta na téma „Člověk a jeho svět“, dovolil jsem si v diskusi s panem profesorem nesouhlasit s jeho větou volně citovanou v mottu této úvahy. Problémem nebyl hormonální efekt glukózy, ale moje pochybnost o tom, zda je glukóza skutečně základním energetickým substrátem. Pokládal jsem glukózu za něco víc než za pouhý, byť základní energetický substrát. Bohužel, i po 40 letech přetrvává v myšlení většiny lékařů i teoretiků názor, že glukóza základním energetickým substrátem je; moje pochyby o úloze glukózy se za 40 let pouze prohloubily.

Moje nejistota se nezměnila ani v posledních 15 letech, kdy je v intenzivní péči všeobecně doporučováno snižovat příjem glukózy jako energetického substrátu na úkor zvýšeného příjmu tuků a bílkovin. Povšechně jsou dokonce přijímána doporučení, která tvrdí, že současná dávka cukrů a především glukózy, která je používaná v intenzivní péči (200–250 g denně), je vysoká a měla by být náležitě redukována.

Rád tedy využívám příležitosti napsat úvahu do čísla Vnitřního lékařství, které je věnováno mému příteli Michalu Andělovi k tomu, abych se mohl svými pochybnostmi se čtenáři podělit.

Jaká je tedy úloha glukózy v metabolizmu?

Glukóza je metabolizována ve všech buňkách lidského organizmu (schéma).

V procesu glykolýzy z glukózy vznikají 2 molekuly laktátu a 2 molekuly ATP. Pokud je však glukóza zcela oxidována na kysličník uhličitý a vodu, pak z jedné molekuly vzniká 36 molekul ATP. K takové úplné oxidaci glukózy dochází v mitochondriích, což jsou mimochodem organely, které vznikly na podkladě symbiózy buněk prokaryotních (nejspíše bakteriálních) a eukaryotních (jaderných). Podání většího množství glukózy, které není organizmus schopen zcela zoxidovat, je všeobecně pokládáno za metabolickou zátěž a za horní hranici dávky glukózy je považováno oxidační maximum, které je závislé na energetickém výdeji měřeném nepřímou kalorimetrií [1]. Podání vyšší dávky je všeobecně spojováno s rizikem nadprodukce kysličníku uhličitého a respiračním selháním, s metabolickým stresem a za velmi negativní faktor je považována i samotná hyperglykemie. Studie publikované počátkem tohoto století ukazovaly na negativní vliv hyperglykemie na přežití nemocných na jednotkách intenzivní péče a na pozitivní vliv normalizace glykemie u kriticky nemocných jedinců [2,3].

Následné studie, které měly pozitivní vliv normalizace glykemie doložit, však již tak jednoznačně pozitivní nebyly a některé z nich dokonce pozitivní vliv inzulinem navozené normoglykemie na přežití nemocných na jednotkách intenzivní péče vyloučily [4,5].

Vyčerpávající vysvětlení tohoto rozporu není zatím patrné; podstatnou roli by na něm mohla mít i dávka glukózy, která byla nemocným v jednotlivých studiích podávána. Zatímco v prvních studiích, které prokázaly pozitivní vliv normalizace glykemie inzulinem, denní dávka glukózy odpovídala 3–4 g na kg tělesné hmotnosti a den [2], v pozdějších studiích, které popsaly spíše negativní vliv euglykemie v kritickém stavu, mohla být denní dávka cukru znatelně nižší [4]. Provedli jsme tedy srovnání dávky glukózy v jednotlivých studiích a dospěli jsme k jednoznačnému závěru:

• v případech, v nichž byl pozitivní vliv euglykemie pozorován, se dávka podané glukózy blížila teoretickému oxidačnímu maximu (2,5–4 mg/kg/min)
• v případech, v nichž byla normalizace glukózy spíše škodlivá, byla dávka glukózy podávaná nemocným významně nižší (1–1,5 mg/kg/min)

Vzhledem k tomu, že přímá oxidace glukózy je během kritického stavu nižší, je možné, že glukóza podávaná ve vyšší dávce nebyla pouze základním energetickým substrátem, ale měla i jiný důležitý metabolický význam. Jestliže je tato úvaha správná, pak by vyšší dávka inzulinu, která byla použita k normalizaci hladiny glukózy v krvi, umožnila podání vyšší dávky glukózy. To by pak znamenalo, že by podaná glukóza mohla v případě pozitivního vlivu podaného inzulinu mít i jinou roli, než je pouhá role energetická. Touto problematikou se u nás zabýval prof. Zdeněk Rušavý se spolupracovníky [6,7]. Uvedení autoři zjistili, že jak zvýšená rychlost podávání glukózy s následnou hyperglykemií, tak zvýšená rychlost podávání inzulinu při zachování normální hladiny krevního cukru vedou ke stimulaci neoxidativního metabolizmu glukózy u septických nemocných. Bohužel v době, v níž byly tyto studie provedeny, se většina badatelů domnívala, že pozitivní vliv inzulinu souvisel s normalizací glykemie, a to byl zřejmě jeden z důvodů, proč nálezu plzeňských autorů nebyla věnována příliš velká pozornost. Uvedený nález je však velmi důležitý, neboť prokazuje možnost, že během kritického stavu se kromě cyklizace glukózy zvyšuje i její neoxidativní metabolizmus a potřeba glukózy se může pohybovat i nad jejím oxidačním maximem.

Vysoký obrat a neoxidativní metabolizmus glukózy tak může být velmi důležitou součástí intermediárního metabolizmu. O tom svědčí i fakt, že k cyklizaci glukózy dochází i v situacích, v nichž tento substrát není hlavním energetickým zdrojem a jeho oxidace je nízká. K tomu dochází např. během etapy vývoje některých živočichů, která je spojená s hladověním:

Významným příkladem je mohutný ploutvonožec čeledi tuleňovitých – rypouš severní. Mládě rypouše je kojeno velmi tučným mlékem a jeho hmotnost se často zvýší během 3–4 týdnů až na dvojnásobek. Hmotnostní přírůstek je dán zejména zvýšenými zásobami podkožního tuku, poté je mládě odstaveno a po dobu 4–10 týdnů hladoví, energetické nároky jsou zcela jistě pokryty oxidací tuku, který mládě inkorporovalo do své podkožní tukové tkáně během periody kojení. Přesto je obrat glukózy velmi vysoký; endogenní produkce dosahuje v průměru 2,2 mg/kg/min, což odpovídá produkci 400 g glukózy denně. Na této produkci se nemůže podílet glukoneogeneze z aminokyselin (to by vedlo ke ztrátě asi 5–6 kg svalové tkáně denně, a tedy k fatální ztrátě bílkovin během několika dní) [8].

Podobně zajímavá je situace u kuřecího embrya, přestože zásoby sacharidů v oplodněném vejci jsou minimální, je celkový obrat glukózy (vztažený na hmotnost plodu) obdobný.

V obou uvedených případech glukóza jistě není základním zdrojem energie a zvýšená glukoneogeneze a snížená oxidace glukózy je důsledkem inzulinové  rezistence. K obdobné situaci dochází u rychle rostoucích jedinců, v období puberty, během těhotenství a laktace, během hladovění nebo v období před zimním spánkem; jde tedy o stavy, které nejsou patologické [9].

Inzulinovou rezistenci však pozorujeme i během sepse nebo jiných kritických stavů, při kterých je obrat glukózy výrazně vyšší, než je její oxidace [10]. Stav inzulinové rezistence je však v současné době interpretován jako indikace ke snížení příjmu glukózy u nemocného, který je v kritickém stavu [11]. V současné době je maximální doporučená dávka glukózy 150–200 g za 24 hod (1,5–2 mg/kg/min), což je významně méně, než je celkový obrat glukózy u těchto nemocných (obrat glukózy může dosáhnout až 8 mg/kg/min). Je tedy zřejmé, že tak vysoký obrat glukózy musí mít jiný neenergetický význam; mimo jiné může být glukóza využívána metabolickými cestami, které jsou v přírodě téměř univerzální:

• glykolytická cyklizace glukózy:
• Coriho cyklus (glukóza – laktát – glukóza)
• alaninový cyklus (glukóza – alanin – glukóza)
• postupná oxidace glukózy a ztráta CO₂ bez potřeby kyslíku:
• pentózový cyklus (glukóza – pentozofosfáty – fruktózo-6P – glukóza – ztráta CO₂)
• úplná oxidace glukózy:
• Krebsův cyklus (glukóza – CO₂ a H₂O)

Kromě úplné oxidace se Krebsův cyklus účastní kataplerotických metabolických cest, ve kterých jsou jednotlivé metabolity glukózy využity k syntéze dalších metabolitů, zejména aminokyselin.

Všechny cykly, kromě Krebsova cyklu a některých kataplerotických reakcí, mohou vést ke zvýšenému obratu glukózy, tedy k její zvýšené produkci, tedy ke stavu, který pak může být interpretován jako inzulinová rezistence. To se může týkat zejména oxidativní části pentózového cyklu, ve které se NADP (nikotinamidadenindinukleotidfosfát) redukuje na NADPH (redukovaná forma NADP), který je potřebnou součástí redukčních (tedy anabolických) reakcí v organizmu. NADPH je však tedy nezbytný pro regeneraci glutationu, tedy i pro obranu organizmu před oxidačním stresem. Glukóza by mohla být i důležitým metabolitem bránícím oxidačnímu stresu [12].

Zatímco k úplné oxidaci glukózy (Krebsův cyklus) dochází v mitochondriích, ostatní cykly se nacházejí v buněčné cytoplazmě. Pentózový cyklus je navíc velmi podobný Calvinově cyklu v rostlinách, ve kterých probíhá fotosyntéza. Zatímco v Calvinově cyklu je však CO₂ fixován za vzniku molekuly glukózy, v pentózovém cyklu je CO₂ z glukózy uvolňován za vzniku NADPH.

Polymer glukózy (celulóza) je zřejmě nejrozšířenější molekulou v živé přírodě; glukóza pak může být i jakýmsi „univerzálním platidlem“ (molekulou) v organizmu důležitou pro syntézu velké části organických molekul. Cyklizace glukózy pak zajišťuje možnost rychlé reakce, metabolické a hormonální regulace a vzájemné propojení jednotlivých metabolických cest. Zvýšený obrat glukózy a inzulinová rezistence pak nemusí vždy znamenat negativní reakci, ale spíše jen běžnou odpověď na zvýšené metabolické nároky. Glukóza tak může být důležitým univerzálním cyklujícím substrátem a nejen pouhým základním zdrojem energie.

prof. MUDr. Luboš Sobotka, CSc.

pustik@lfhk.cuni.cz

III. interní gerontometaboická klinika LF UK a FN Hradec Králové

www.fnhk.cz

Doručeno do redakce 13. 9. 2016

Přijato po recenzi 10. 10. 2016